CN113214244A - 一种含氮化合物的三水合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式I所示的含氮化合物的三水合物。该三水合物的晶胞参数可为：
α＝79.07(3)°、β＝89.06(3)°、γ＝82.04(3)°，空间群为P‑1。该三水合物可以开发成药物水合物晶型。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮化合物的三水合物。
背景技术
CN107056755B公开了化合物
并表明其对AB型斑马鱼体轴发育、AB型斑马鱼剪尾再生和Wnt信号通路具有抑制活性，能够治疗癌症。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有含氮化合物的溶剂合物种类较少的缺陷，为此，本发明提供了一种含氮化合物的三水合物。该三水合物可以开发成药物水合物晶型。
本发明提供了一种如式I所示的含氮化合物的三水合物；
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的晶胞参数为：
α＝79.07(3)°、β＝89.06(3)°、γ＝82.04(3)°，空间群为P-1。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：7.66±0.20°、8.26±0.20°、9.92±0.20°、12.42±0.20°、13.18±0.20°、15.36±0.20°、16.80±0.20°和23.08±0.20°。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述一个或多个位置有衍射峰：17.34±0.20°、20.58±0.20°、20.96±0.20°、21.66±0.20°、22.32±0.20°、24.42±0.20°、26.30±0.20°和27.42±0.20°。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述位置有衍射峰：17.34±0.20°、20.58±0.20°、20.96±0.20°、21.66±0.20°、22.32±0.20°、24.42±0.20°、26.30±0.20°和27.42±0.20°。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述一个或多个位置有衍射峰：9.04±0.20°和20.00±0.20°。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述位置有衍射峰：9.04±0.20°和20.00±0.20°。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述一个或多个位置有衍射峰：7.30±0.20°、8.70±0.20°、11.48±0.20°、14.44±0.20°、15.78±0.20°、18.14±0.20°、18.72±0.20°、19.40±0.20°、25.10±0.20°、27.92±0.20°、29.24±0.20°、30.18±0.20°、30.78±0.20°、31.64±0.20°、32.14±0.20°、32.72±0.20°、32.98±0.20°、33.32±0.20°、33.88±0.20°、34.48±0.20°、35.16±0.20°、35.42±0.20°、35.82±0.20°、36.20±0.20°、36.70±0.20°、37.24±0.20°、37.88±0.20°、38.36±0.20°、39.07±0.20°、39.90±0.20°、40.90±0.20°、41.49±0.20°、44.12±0.20°、45.56±0.20°、47.20±0.20°和48.96±0.20°。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：7.30±0.20°、8.70±0.20°、11.48±0.20°、14.44±0.20°、15.78±0.20°、18.14±0.20°、18.72±0.20°、19.40±0.20°、25.10±0.20°、27.92±0.20°、29.24±0.20°、30.18±0.20°、30.78±0.20°、31.64±0.20°、32.14±0.20°、32.72±0.20°、32.98±0.20°、33.32±0.20°、33.88±0.20°、34.48±0.20°、35.16±0.20°、35.42±0.20°、35.82±0.20°、36.20±0.20°、36.70±0.20°、37.24±0.20°、37.88±0.20°、38.36±0.20°、39.07±0.20°、39.90±0.20°、40.90±0.20°、41.49±0.20°、44.12±0.20°、45.56±0.20°、47.20±0.20°和48.96±0.20°。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰：
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的差示扫描量热图在114.5℃、186.0℃处有两个吸热峰。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的差示扫描量热图在114.5℃、186.0℃处有两个吸热峰，吸收热分别为214.5J/g、74.85J/g。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的差示扫描量热图基本如图2所示。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的热重分析图在加热至150℃时失重12.7％。
在某一方案中，上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的热重分析图基本如图3所示。
本发明还提供了一种上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的制备方法，其包括下述步骤：在乙酸乙酯中，将如式I所示的含氮化合物重结晶，得到如式I所示的含氮化合物的三水合物即可。
在所述的制备方法中，所述的如式I所示的含氮化合物与乙酸乙酯的质量体积比可为5g：1L。
在所述的制备方法中，所述的乙酸乙酯可含有杂质水。
在所述的制备方法中，所述的重结晶可为溶解、挥发。所述的溶解的温度可为60℃。所述的挥发的温度可为4℃或20℃～30℃。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物和药用辅料。
本发明还提供了一种上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物在制备Wnt信号通路抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物在制备药物中的应用。
在某一方案中，所述的药物可为用于治疗与异常的Wnt信号活性相关的细胞增殖性疾病或消化***疾病的药物。所述的与异常的Wnt信号活性相关的细胞增殖性疾病可为癌症。所述的癌症可为非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症或神经母细胞瘤。
在某一方案中，所述的药物可为用于治疗癌症的药物。所述的癌症可为非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症或神经母细胞瘤。
本发明还提供了一种治疗和/或预防与异常的Wnt信号活性相关的细胞增殖性疾病或消化***疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物。
在某一方案中，所述的与异常的Wnt信号活性相关的细胞增殖性疾病可为癌症。所述的癌症可为非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症或神经母细胞瘤。
本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述的如式I所示的含氮化合物的三水合物。
在某一方案中，所述的癌症可为非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症或神经母细胞瘤。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该三水合物可以开发成药物水合物晶型。
附图说明
图1为实施例1制备的三水合物的X射线粉末衍射图。
图2为实施例1制备的三水合物的差示扫描量热图。
图3为实施例1制备的三水合物的热重分析图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
如无特别说明，本发明实施例中所使用的检测仪器如下所述：
X-射线粉末衍射(XRPD)的测定仪器为Rigaku Dmax-2500。实验条件如下：光管的最小操作电压与电流分别为40kV和200mA，射线源为Cu-Kα靶(
)。样品扫描范围的2-Theta值从5度到50度。扫描速度为0.02度/0.3秒。
差示扫描量热(DSC)的测定仪器为NETZSCH DSC 214。实验条件如下：称取大约4.71mg粉末样品放置在坩埚中。氮气保护，从30℃升温到350℃进行差示热量扫描，升温速率为30℃/min。
热重分析(TGA)的测定仪器为Rigaku thermo plus EVO2 TG8121。实验条件如下：称取大约3.981mg样品于坩埚中，从30℃升温至400℃，升温速率为10℃/min。
由于检测仪器的不同和检测条件的偏差，XRPD谱、DSC谱和TGA谱可能存在检测误差。在甄别和确定各种晶体结构时，应当将检测误差考虑在内。
实施例1：如式I所示的含氮化合物的三水合物的制备
取100mg
于40ml透明玻璃瓶中，加入20ml乙酸乙酯(含有少量的杂质水)。60℃加热直至样品全部溶解。将溶液直接过滤到40ml透明玻璃瓶中，铝箔封口，用针头留5个小孔4℃下缓慢挥发。10天后有大量晶体析出。移除剩余溶剂，得如式I所示的含氮化合物的三水合物，呈无色透明柱状。
衍射实验用晶体大小为0.20mm×0.18mm×0.12mm。用Rigaku Saturn衍射仪收集衍射强度数据，Mo Kα辐射，石墨单色器。单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝45mm，管压50kV，管流16mA，扫描方式：ω扫描。
采用直接法解析晶体结构，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类。最终可靠因子R1＝0.0546，wR2＝0.1238，F2＝0.960。最终确定1个不对称单位内化学计量式为C22H24FN5O4S，计算分子量为473.52，含有3个结晶水。
经检测，该晶体属三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数：a＝4.4028(9)，b＝12.401(3)，
α＝79.07(3)°,β＝89.06(3)°，γ＝82.04(3)°，晶胞体积
晶胞内不对称单位数Z＝2，密度Dc＝1.375Mg/m3,F(000)＝496,μ(Mo Kα)＝0.189mm–1,和T＝113(2)K。具体如表1所示：
表1
上述的三水合物的其X射线粉末衍射图如图1所示，其具有如表2所示的衍射峰：
表2
上述的三水合物的差示扫描量热图如图2所示，其在114.5℃、186.0℃处有两个吸热峰，吸收热分别为214.5J/g、74.85J/g。
上述的三水合物的热重分析图如图3所示，其在加热至150℃时失重12.7％。在83℃时失水，在189℃时融化。
实施例2：如式I所示的含氮化合物的三水合物的制备
取100mg
于40ml透明玻璃瓶中，加入20ml乙酸乙酯。60℃加热直至样品全部溶解。将溶液直接过滤到40ml透明玻璃瓶中，铝箔封口，用针头留5个小孔室温下缓慢挥发。7天后有大量晶体析出。移除剩余溶剂，得到样品，X射线粉末衍射结果和实施例1一致。
Claims (10)
1.一种如式I所示的含氮化合物的三水合物；
2.如权利要求1所述的含氮化合物的三水合物，其特征在于，所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的晶胞参数为：
α＝79.07(3)°、β＝89.06(3)°、γ＝82.04(3)°，空间群为P-1；
和/或，所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：7.66±0.20°、8.26±0.20°、9.92±0.20°、12.42±0.20°、13.18±0.20°、15.36±0.20°、16.80±0.20°和23.08±0.20°；
和/或，所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的差示扫描量热图在114.5℃、186.0℃处有两个吸热峰；
和/或，所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的热重分析图在加热至150℃时失重12.7％。
3.如权利要求2所述的含氮化合物的三水合物，其特征在于，所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在下述一个或多个位置有衍射峰：17.34±0.20°、20.58±0.20°、20.96±0.20°、21.66±0.20°、22.32±0.20°、24.42±0.20°、26.30±0.20°和27.42±0.20°；
和/或，所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述的一个或多个位置有衍射峰：9.04±0.20°和20.00±0.20°；
和/或，所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述的一个或多个位置有衍射峰：7.30±0.20°、8.70±0.20°、11.48±0.20°、14.44±0.20°、15.78±0.20°、18.14±0.20°、18.72±0.20°、19.40±0.20°、25.10±0.20°、27.92±0.20°、29.24±0.20°、30.18±0.20°、30.78±0.20°、31.64±0.20°、32.14±0.20°、32.72±0.20°、32.98±0.20°、33.32±0.20°、33.88±0.20°、34.48±0.20°、35.16±0.20°、35.42±0.20°、35.82±0.20°、36.20±0.20°、36.70±0.20°、37.24±0.20°、37.88±0.20°、38.36±0.20°、39.07±0.20°、39.90±0.20°、40.90±0.20°、41.49±0.20°、44.12±0.20°、45.56±0.20°、47.20±0.20°和48.96±0.20°；
和/或，所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的差示扫描量热图在114.5℃、186.0℃处有两个吸热峰，吸收热分别为214.5J/g、74.85J/g；
和/或，所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的热重分析图基本如图3所示。
4.如权利要求3所述的含氮化合物的三水合物，其特征在于，所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰：
和/或，所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物的差示扫描量热图基本如图2所示。
5.如权利要求4所述的含氮化合物的三水合物，其特征在于，所述的如式I所示的含氮化合物的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
6.一种如权利要求1～5中任一项所述的含氮化合物的三水合物的制备方法，其包括下述步骤：在乙酸乙酯中，将如式I所示的含氮化合物重结晶，得到如式I所示的含氮化合物的三水合物即可。
7.一种药物组合物，其包含如权利要求1～5中任一项所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物和药用辅料。
8.一种如权利要求1～5中任一项所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物在制备Wnt信号通路抑制剂中的应用。
9.一种如权利要求1～5中任一项所述的如式I所示的含氮化合物的三水合物在制备药物中的应用，所述的药物为用于治疗与异常的Wnt信号活性相关的细胞增殖性疾病或消化***疾病的药物，或者，所述的药物为用于治疗癌症的药物。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的癌症为非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症或神经母细胞瘤。
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Application publication date: 20210806 |