CN113214101B - 一种l-叔亮氨酸和l-环已基丙氨酸的合成方法 - Google Patents

一种l-叔亮氨酸和l-环已基丙氨酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，属于氨基酸制备技术领域。以五氟苯酚‑(二苄氨)酯1和二苯甲醇2为反应物，在手性PPY氮氧3催化下动态动力学拆分反应得到化合物4，随后Pd/C催化氢化脱苄得到L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸。本发明中利用手性PPY氮氧催化剂中吡啶氮氧中的氧原子作为亲核位点参与动态动力学拆分。该方法具有收率良好，对映选择性高等优势，得到的产品ee可达99.5％以上，为手性氨基酸的合成提供了新路径。

Description

一种L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法，属于氨基酸制备技术领域。
背景技术
L-叔亮氨酸(CAS:20859-02-3)及L-环己基丙氨酸(CAS:27527-05-5)，可用作营养强化剂、动物饲料添加剂及药物的合成。它们均是非蛋白原，非天然的手性氨基酸，其来源主要通过化学合成，是氨基酸衍生物，如L-叔亮氨酸中，由于叔丁基空间位阻较大，其衍生物在不对称合成中作为诱导不对称的模板。
非天然氨基酸在改善其化学性质方面也将发挥关键作用。L-叔亮氨酸及L-环己基丙氨酸是多种抗癌药物及二肽甜味的原料。
然而之前大多合成L-叔亮氨酸及L-环己基丙氨酸的报道是通过Strecker氨基酸合成法，随后酶拆分而制备。
因此，发展有效的动力学手性诱导的合成方法来制备具有重要的研究意义。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明以五氟苯酚-(二苄氨)酯1和二苯甲醇2为反应物，在手性PPY氮氧3催化下动态动力学拆分反应得到化合物4，随后Pd/C催化氢化脱苄得到L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸。本发明中利用手性PPY氮氧催化剂中吡啶氮氧中的氧原子作为亲核位点参与动态动力学拆分。该方法具有收率良好，对映选择性高等优势，得到的产品ee可达99.5％以上，为手性氨基酸的合成提供了新路径。
本发明所述一种L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法，包括如下步骤：
Figure BDA0003061225220000021
第一步：以五氟苯酚-(二苄氨)酯1和二苯甲醇2为原料，在手性催化剂3和无机碱存在下，有机溶剂中低温反应，经后处理得到化合物4；
第二步：将化合物4与有机溶剂混合，钯碳催化氢化得到L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂选自三氟甲苯/二氯乙烷的混合溶剂，其体积比例为1：1。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述低温为-20℃～0℃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述无机碱选自叔丁醇钾或叔戊醇钠，优选自20％叔丁醇钾/四氢呋喃溶液或40％叔戊醇钠/甲苯溶液。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述化合物1、化合物2、手性催化剂与无机碱摩尔比为1：1.3-1.2：0.1-0.05：1.4-1.3。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述有机溶剂选自甲醇或异丙醇，Pd/C选自5％或10％Pd/C。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，Pd/C用量为原料重量的5-20％，加氢压力选自0.1-0.5Mpa。
本发明所述五氟苯酚-(二苄氨)酯1合成方法如下：
Figure BDA0003061225220000031
在低温下，将叔丁基溴化镁或环已基甲基溴化镁滴加到含草酸双(五氟苯基)酯的四氢呋喃溶液中反应，盐酸淬灭，浓缩得到油状物。随后说二苄胺和三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得到五氟苯基2-(二苄氨基)-3,3-二甲基丁酸或五氟苯基3-环己基-2-(二苄氨基)丙酸酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述低温为-40℃～-50℃。
本发明所述PPY类氮氧手性催化剂，为文献中已知催化剂，其合成基本按照文献方法进行。
发明有益效果
1)以五氟苯酚-(二苄氨)酯和二苯甲醇为反应物，通过动态动力学拆分反应，一步即可得到手性二苄氨基酸酯产物，接着进行催化氢化，合成相应L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸；反应收率和对映选择性高，分别可达78-80％和99.5％ee以上。
2)本发明中利用PPY氮氧类手性催化剂中，吡啶氮氧中的氧原子作为亲核位点参与动态动力学拆分反应，成功运用在氨基酸类产品动态动力学拆分上。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
L-叔亮氨酸的合成
实施例1
Figure BDA0003061225220000041
向500mL四口圆底烧瓶中，依次加入手性催化剂(4.42g,0.01mol,0.1eq)、二苯甲醇(23.95g,0.13mol,1.3eq)和五氟苯基2-(二苄氨基)-3,3-二甲基丁酸(47.75g,0.1mol,1.0eq)，然后加三氟甲苯/二氯乙烷340mL(体积比1/1)，降温至-5℃，缓慢滴加20％叔丁醇钾/四氢呋喃溶液(81.8g,0.135mol,1.35eq)。滴加完毕，0℃反应16-24小时，取样1mL(旋干溶液，直接快速柱层析后，HPLC94.8％ee)，检测反应完毕。减压蒸馏至剩余3.5体积，加入350mL正庚烷，室温下打浆6小时，过滤，滤饼烘干得到(S)-2-(二苄氨基)-3,3-二甲基丁酸二苯甲基酯40.41g，HPLC99.1％，收率84.6％，99.4％ee.1H NMR(CDCl3,400MHz):7.40-7.37(m,4H),7.29-7.18(m,17H),3.74(s,4H),3.24(s,1H),0.94(s,9H).同样条件下，采用三乙胺、二异丙基乙基胺和DBU(1.35-6.0eq，反应时间24-80h)时，产物转化率33-71％。
实施例2
Figure BDA0003061225220000051
向500mL单口瓶中，加入(S)-2-(二苄氨基)-3,3-二甲基丁酸二苯甲基酯(23.9g,0.05mol)、5％Pd/C 2.4g和200mL甲醇。氮气置换及氢气置换后，加氢0.1Mpa，控制温度20-35℃反应8小时，HPLC检测原料剩余0.1％，过滤，滤液浓缩至不流液，加入MTBE和正庚烷打浆，过滤，滤饼烘干得到L-叔亮氨酸6g，HPLC 99.7％，收率91.8％，99.5％ee.1HNMR(400MHz,D2O):3.40(s,1H),0.87(s,9H).
L-环已基丙氨酸的合成
实施例3
Figure BDA0003061225220000052
向500mL四口圆底烧瓶中，依次加入手性催化剂(4.42g,0.01mol,0.1eq)、苯甲醇(23.95g,0.13mol,1.3eq)和五氟苯基3-环己基-2-(二苄氨基)丙酸酯(51.75g,0.1mol,1.0eq)，然后加三氟甲苯/二氯乙烷340mL(体积比1/1)，降温至-5℃，缓慢滴加40％叔戊醇钠/甲苯溶液(35.8g,0.13mol,1.3eq)。滴加完毕，0℃反应12-18小时，取样1mL(旋干溶液，直接快速柱层析后，HPLC95.9％ee)，反应完毕。减压蒸馏至剩余3.5体积，加入350mL正庚烷，室温下打浆6小时，过滤，滤饼烘干得到(S)-2-(二苄氨基)-3-环已基丙氨酸二苯甲基酯45.4g，HPLC99.6％，收率87.7％，光学纯度99.7％.1H NMR(CDCl3,400MHz):7.39-7.37(m,4H),7.27-7.14(m,17H),3.65(s,4H),3.31-3.28(m,1H),1.73-1.70(m,2H),1.63-1.46(m,11H).同样条件下，采用三乙胺、二异丙基乙基胺和DBU(1.30-6.0eq，反应时间18-80h)时，产物转化率47-74％。
实施例4
Figure BDA0003061225220000061
向500mL的单口瓶中加入(S)-2-(二苄氨基)-3-环已基丙氨酸二苯甲基酯(25.9g,0.05mol)、5％Pd/C 5.18g和200mL异丙醇。氮气置换及氢气置换后，加氢0.1Mpa，控制温度20-35℃反应14小时，HPLC检测原料剩余0.1％，过滤，滤液浓缩至不流液，加入MTBE和正庚烷打浆，过滤，滤饼烘干得到L-环已基丙氨酸7.8g，HPLC99.7％，收率90.9％，99.6％ee。
实施例5
Figure BDA0003061225220000062
氮气保护下，向500mL四口圆底烧瓶中，加入草酸双(五氟苯基)酯42.2g和200mL四氢呋喃，降温至-40～-50℃。滴加2.0mol/L叔丁基氯化镁/四氢呋喃溶液53mL，在-40～-50℃反应1小时，随后自然升温至10℃，滴加1.0mol/L盐酸淬灭，分层，水层用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩至原体积40％左右，得到淡黄色溶液。随后将其重新投入500mL四口反应瓶内中，加入二苄胺20g，控制温度20-30℃分批加入三乙酰氧基硼氢化钠29.7g，控制温度25～28℃，反应4小时，体系降温至5～10℃，加入少量甲醇和盐酸淬灭，过滤，滤液水洗，有机相浓缩至不流液，加入正庚烷析出固体，过滤得到白色固体五氟苯基2-(二苄氨基)-3,3-二甲基丁酸37.2g，收率77.8％，HPLC98.5％。
实施例6
Figure BDA0003061225220000071
氮气保护下，向500mL的四口圆底烧瓶中，加入草酸双(五氟苯基)酯42.2g和200mL四氢呋喃，降温至-40～-50℃。滴加1.0mol/L环已基甲基溴化镁四氢呋喃溶液106mL，在-40～-50℃反应1小时，随后自然升温至10℃，滴加1.0mol/L盐酸淬灭，分层，水层用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩至约溶液40％体积，得到淡黄色溶液。随后将其重新投入500mL四口反应瓶内中，加入二苄胺20g，控制温度20-30℃分批加入三乙酰氧基硼氢化钠30.0g，控制温度25～28℃，反应4小时，体系降温至5～10℃，加入少量甲醇和盐酸淬灭，过滤，滤液水洗，有机相浓缩至不流液，加入正庚烷析出固体，过滤得到白色固体五氟苯基3-环己基-2-(二苄氨基)丙酸酯38.4g，收率74.1％，HPLC 99.3％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0003616866170000011
第一步：以五氟苯酚-(二苄氨)酯1和二苯甲醇2为原料，在手性催化剂3和叔丁基醇钾或叔戊醇钠存在下，有机溶剂中-20℃～0℃反应，经后处理得到化合物4；
第二步：将化合物4与有机溶剂混合，钯碳催化氢化得到L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸。
2.根据权利要求1所述L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选自三氟甲苯/二氯甲烷混合溶剂。
3.根据权利要求2所述L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：第一步中，三氟甲苯/二氯甲烷体积比例为1：1。
4.根据权利要求1所述L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：第一步中，所述化合物1、化合物2、手性催化剂与叔丁基醇钾或叔戊醇钠摩尔比为1：1.3-1.2：0.1-0.05：1.4-1.3。
5.根据权利要求1所述L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂选自甲醇或异丙醇；氢气压力为0.1-0.5Mpa。
6.根据权利要求1所述L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于：Pd/C选自5％或10％Pd/C，用量为原料重量5-20％。
7.根据权利要求1所述L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法，其特征在于，五氟苯酚-(二苄氨)酯1合成操作为：
Figure FDA0003616866170000021
在-40℃～-50℃下，将叔丁基溴化镁或环已基甲基溴化镁滴加到含草酸双(五氟苯基)酯的四氢呋喃溶液中反应，盐酸淬灭，浓缩得到油状物；随后与二苄胺和三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得到五氟苯基-2-(二苄氨基)-3,3-二甲基丁酸或五氟苯基-3-环己基-2-(二苄氨基)丙酸酯。
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