CN113195728A - 制药方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本披露涉及药物化合物的大规模制造以及用于在该制造中使用的新型中间体。国际专利申请WO 2011154737披露了用于治疗癌症的吗啉嘧啶，这些吗啉嘧啶的制备方法及其药物组合物。具体地，WO 2011154737，作为第60页的实验实例2.02，披露了化合物4‑{4‑[(3R)‑3‑甲基吗啉‑4‑基]‑6‑[l‑((R)‑S‑甲基磺酰胺基)环丙基]嘧啶‑2‑基}‑1H‑吡咯并[2，3‑b]吡啶(在下文中称为具有式(I)的化合物)。该具有式(I)的化合物的结构是如下所示的。该具有式(I)的化合物的合成途径描述于WO 2011154737的第51至57、66和67页并且总结在以下方案1中。

Description

制药方法和中间体
本披露涉及药物化合物的大规模制造以及用于在该制造中使用的新型中间体。
国际专利申请WO 2011154737披露了用于治疗癌症的吗啉代嘧啶，这些吗啉代嘧啶的制备方法及其药物组合物。具体地，WO 2011154737(作为第60页的实验实例2.02)披露了化合物4-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰胺基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(在下文中称为具有式(I)的化合物)。该具有式(I)的化合物的结构是如下所示的。
Figure BDA0003116940780000011
该具有式(I)的化合物的合成途径描述于WO 2011154737的第51至57、66和67页并且总结在以下方案1中。
Figure BDA0003116940780000021
如方案1中所示的具有式(I)的化合物的途径具有许多潜在的缺点。例如，方案1总共有15个阶段(需要进行5步式合成来获得起始化合物(R)-3-甲基吗啉，尽管该化合物也是可商购的)，并且该方案不是会聚的，其中最长的线性序列由14个阶段组成，这在商业规模上可能是不希望的。此外，环丙烷化步骤非常具有挑战性，需要连续的搅拌槽工艺(后处理具有挑战性)并且产率仅中等且伴随许多杂质形成。在该方案的早期引入反应性亚砜亚胺也引起随后的环丙烷化和铃木偶联的重大问题。该方案还需要早期引入昂贵的手性吗啉。此外，在亚砜亚胺形成阶段使用铑可以是昂贵的。作为整体或孤立地来看，这些潜在缺点可能使方案1中所示的途径对于以合理的成本用在商业规模上没有吸引力。
该具有式(I)的化合物正被开发为用于治疗癌症的活性药物化合物。因此用于安全、有成本效益、有效和环境敏感地制造具有式(I)的化合物的适当方法可以是令人希望的。考虑到以上所强调的潜在缺点，希望开发更短的途径(即具有更少的阶段)，这是更有效且经济的。
申请人现已发现合成具有式(II)的关键环丙基中间体的途径，如以下方案2中描述的，其中LG1是离去基团。
Figure BDA0003116940780000031
因此，在本披露的第一方面，提供了用于制备具有式(II)的化合物的方法，其中LG1是离去基团，该方法包括通过与氧化酶反应进行具有式(III)的化合物的不对称硫氧化(方案2)。
Figure BDA0003116940780000032
如本文使用的，基团LG1选自氯、溴和三氟甲磺酸盐(triflate)(也称为三氟甲磺酸盐(trifluoromethanesulfonate))。在一个实施例中，LG1是氯。在一个实施例中，LG1是溴或三氟甲磺酸盐。
该反应可以使用合适的氧化酶，例如单加氧酶(如贝耶尔-维利格(Baeyer-Villiger)单加氧酶(BVMO)或环己酮单加氧酶(CHMO))进行。CHMO酶在本领域中被认为是BVMO酶的子集。在一个实施例中，该氧化酶是环己酮单加氧酶。该反应在氧的存在下进行。
酶辅因子也可以用于该反应，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)。在一个实施例中，该酶辅因子是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。
辅因子可用于回收辅因子(如酮还原酶)，这是本领域技术人员所熟悉的。
该反应可以在水和水混溶性有机溶剂中进行。合适的水混溶性有机溶剂包括异丙醇或四氢呋喃。在一个实施例中，该溶剂包含异丙醇和水。
该反应可以在例如10℃至50℃的温度范围下进行。在一个实施例中，该反应在25℃至35℃之间进行。该反应可以在如从pH 7至pH 10的pH范围进行。在另一个实施例中，该反应在pH 8下使用磷酸钾缓冲液(例如磷酸氢钾)进行。
在本披露的另一方面，提供了用于制备具有式(III)的化合物的方法，其中LG1和LG2均是离去基团，该方法包括在碱和合适的溶剂的存在下，使具有式(IV)的化合物与(R)-3-甲基吗啉或其盐反应(方案3)。
Figure BDA0003116940780000041
基团LG1和LG2独立地选自氯、溴和三氟甲磺酸盐。在一个实施例中，LG1和LG2均是氯。
(R)-3-甲基吗啉可用作盐或游离碱。在一个实施例中，使用(R)-3-甲基吗啉盐酸盐。
该反应可以在多种有机溶剂，如乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和甲苯中进行。在一个实施例中，该溶剂包含二甲亚砜。
该反应可以使用多种碱，如碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或其组合进行。在一个实施例中，该碱包含碳酸钾和三乙胺的混合物。
该反应可以在例如0℃至100℃的温度范围下进行。在一个实施例中，该反应在15℃至25℃之间进行。
在本披露的另一方面，提供了用于制备具有式(IV)的化合物的方法，该方法包括在碱的存在下，使具有式(V)的化合物与合适的活化试剂反应(方案4)。
Figure BDA0003116940780000051
基团LG1和LG2独立地选自氯、溴和三氟甲磺酸盐。在一个实施例中，LG1和LG2均是氯。
该反应可以使用多种碱，如N，N-二乙苯胺、N，N-二异丙基乙胺和三乙胺进行。在一个实施例中，该碱是N，N-二乙苯胺。
用于取代的活化试剂将取决于针对LG1和LG2而选择的基团。技术人员将能够根据LG1和LG2的身份选择合适的活化试剂。例如，当LG1和LG2均是氯时，该活化试剂将是氯化剂。合适的氯化剂包括磷酰氯、二氯化膦和五氯化磷，将其过量使用。在一个实施例中，如果LG1和LG2均是氯，则氯化剂是磷酰氯。
该反应可以使用多种共溶剂，如甲苯、乙腈和氯苯进行。可替代地，该反应可以在碱的存在下在净氯化试剂中进行。
该反应可以在例如50℃至140℃的温度范围下进行。在一个实施例中，该反应在90℃至110℃之间进行。
在后处理过程中，任何未反应的活化剂(如磷酰氯)可通过添加至水溶液来淬灭。可通过在例如水性乙酸钠中淬灭该反应并同时添加氢氧化钠来控制pH。将pH维持在5至7的范围内具有减少具有式(IV)的产物分解的优点。
在本披露的另一方面，提供了用于从具有式(VI)的化合物制备具有式(V)的化合物的方法(方案5)。
Figure BDA0003116940780000061
该反应可以使用多种试剂进行。用于将硫代嘧啶酮转化为嘧啶酮的合适的试剂对于本领域技术人员将是熟悉的，并且包括例如氯乙酸、亚碘酰苯或过硫酸氢钾。在一个实施例中，该试剂是氯乙酸。
该反应可以在多种溶剂，如甲醇、乙醇、水、1，4-二噁烷和四氢呋喃中进行。在一个实施例中，该溶剂是水。另外的酸如盐酸或乙酸可以用于该转化。
该反应可以在例如20℃至120℃的温度范围下进行。在一个实施例中，该反应在90℃至100℃之间进行。
在本披露的另一方面，提供了用于制备具有式(VI)的化合物的方法，该方法包括使具有式(VII)的化合物与硫脲反应(方案6)。
Figure BDA0003116940780000062
与硫脲的反应可以在碱的存在下进行。该碱可以是无机碱(例如氢氧化钠)或金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、或这些的钾盐)。在一个实施例中，该碱包含乙醇钠。在另一个实施例中，该碱包含叔丁醇钾。在又另一个实施例中，硫脲被脲替换。在至少一个实施例中，使用硫脲。
该反应可以在多种有机溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙腈中进行。在一个实施例中，该溶剂包含乙醇。
该反应可以在例如50℃至120℃的温度范围下进行。在一个实施例中，该反应在70℃至85℃(如75℃至80℃)之间进行。
在本披露的另一方面，提供了用于制备具有式(VII)的化合物的方法，该方法包括将丙二酸盐衍生物与具有式(VIII)的化合物的活化形式进行酰化，随后进行脱羧(方案7)。
Figure BDA0003116940780000071
该反应可以在多种有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙腈)中进行。在一个实施例中，该溶剂包含2-甲基四氢呋喃。
适合于产生活性物质的偶联试剂对于本领域技术人员将是熟悉的，并且包括羰基二咪唑、亚硫酰氯、草酰氯或氯甲酸异丁酯。在一个实施例中，羰基二咪唑用作偶联试剂。
用于制备β-酮酯的合适的试剂对于本领域技术人员将是熟悉的，并且包括丙二酸乙酯钾盐或米氏酸(Meldrum’s acid)。在一个实施例中，该药剂是丙二酸乙酯钾盐。
该反应可以使用多种碱(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾或氢氧化钾)进行。在一个实施例中，该碱是三乙胺。
该反应可以使用盐添加剂进行，以增强脱羧。在一个实施例中，该添加剂是氯化镁。
该反应可以在例如0℃至80℃的温度范围下进行。在一个方面，该反应在10℃至40℃之间进行。
在本披露的另一方面，提供了用于制备具有式(VIII)的化合物的方法，该方法包括将具有式(IX)的化合物进行硫甲基化和碱诱导的环化，随后进行水解(方案8)。
Figure BDA0003116940780000081
该反应可以在多种有机溶剂(如甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈或这些溶剂的混合物)中进行。在一个实施例中，该溶剂包含2-甲基四氢呋喃和甲醇的混合物。
该反应的第一阶段涉及用硫代甲醇盐进行溴的亲核取代。该反应可以使用多种硫代甲醇盐进行。在一个实施例中，该硫代甲醇盐是硫代甲醇钠。
该反应可以使用多种碱(如氢氧化钠)或金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、或这些的钾盐)进行。在一个实施例中，该碱是甲醇钠。
水解阶段可以通过本领域技术人员熟悉的方法进行。可以使用多种水性碱或酸，如氢氧化钠、氢氧化钾或盐酸。在一个实施例中，用于水解的碱是氢氧化钠。
该反应可以在例如0℃至80℃的温度范围下进行。在一个实施例中，该反应在10℃至25℃之间进行。
该产物可以结晶或伸缩为有机溶剂中的溶液直至下一个阶段。在一个实施例中，该产物伸缩为2-甲基四氢呋喃溶液。
除上述合成途径之外，申请人已发现用于从具有式(VIII)的化合物合成具有式(IV)的化合物的可替代的途径，该途径将上述四阶段方法(方案4至7)缩短为两个阶段，这两个阶段在以下方案9和10中表示。在制造具有式(I)的化合物中引入该可替代的途径意指总长度为8个阶段，其中最长的线性序列仅为7个阶段。这种缩短的制造途径进一步提高了该具有式(I)的化合物的制造效率和成本效益，并且由于减少了资源和浪费的量，因此在环境上更具可持续性。
因此，在本披露的可替代的方面，提供了用于制备具有式(IV)的化合物的方法，该方法包括在光和光催化剂的存在下，使具有式(XIII)的化合物与2，4-双官能化的嘧啶反应(方案9)。
Figure BDA0003116940780000091
基团LG1和LG2各自独立地选自氯、溴和三氟甲磺酸盐。在一个实施例中，LG1和LG2均是氯。
基团R1是适合于在光氧化还原条件下片段化和脱羧的基团。合适的基团是技术人员已知的，并且包括邻苯二甲酰亚胺和四氯邻苯二甲酰亚胺。在一个实施例中，R1是邻苯二甲酰亚胺，并且因此该具有式(XIII)的化合物可表示为具有式(XIIIa)的化合物：
Figure BDA0003116940780000092
在一个实施例中，该官能化的嘧啶选自2，4-二氯嘧啶、2，4-二溴嘧啶、和2，4-嘧啶二基双(三氟甲磺酸酯)。在一个实施例中，该2，4-双官能化的嘧啶是2，4-二氯嘧啶。
该反应可以使用多种光催化剂，如4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶)双[(2-吡啶基)苯基]六氟磷酸铱(III)、双[2-(2，4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2′-联吡啶]六氟磷酸铱、2，4，5，6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二腈、2，4，6-三(二-4-联苯基氨基)-3，5-二氟苄腈、2，3，4，5，6-五(3，6-二苯基咔唑-9-基)苄腈、和2，4，6-三(二苯基氨基)-3，5-二氟苄腈4进行。在一个实施例中，该光催化剂选自(4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶)双[(2-吡啶基)苯基]六氟磷酸铱(III)、双[2-(2，4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2′-联吡啶]六氟磷酸铱、和2，4，5，6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二腈。在一个实施例中，该催化剂是2，4，5，6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二腈(4CzIPN)。
在一个实施例中，该催化剂是苄腈或间苯二腈有机光催化剂，如2，4，5，6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二腈、2，4，6-三(二-4-联苯基氨基)-3，5-二氟苄腈、2，3，4，5，6-五(3，6-二苯基咔唑-9-基)苄腈、或2，4，6-三(二苯基氨基)-3，5-二氟苄腈。
在一个实施例中，该催化剂是苄腈光催化剂，该苄腈光催化剂选自2，4，6-三(二-4-联苯基氨基)-3，5-二氟苄腈、2，3，4，5，6-五(3，6-二苯基咔唑-9-基)苄腈、和2，4，6-三(二苯基氨基)-3，5-二氟苄腈。这些苄腈催化剂相对于其他光催化剂具有某些优点，例如，通过允许更快的反应速率，其可以提高本文所述的连续流方法的产量，并提高总产率。此外，本文所述的苄腈催化剂不需要使用N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)作为添加剂来提高反应速率。在光氧化还原反应中不使用DIPEA的优点是技术人员已知的，并且包括显著减少了变暗以及允许更有效地放大光氧化还原反应。
在一个实施例中，该催化剂是2，4，6-三(二-4-联苯基氨基)-3，5-二氟苄腈。在另一个实施例中，该催化剂是2，3，4，5，6-五(3，6-二苯基咔唑-9-基)苄腈。在另一个实施例中，该催化剂是2，4，6-三(二苯基氨基)-3，5-二氟苄腈。
申请人已鉴定出可用作光催化剂的新型化合物。因此，在本发明的一个方面，提供了化合物2，4，6-三(二-4-联苯基氨基)-3，5-二氟苄腈：
Figure BDA0003116940780000101
申请人已进一步鉴定出，先前仅被认为是描述用于LED屏幕应用的化合物2，3，4，5，6-五(3，6-二苯基咔唑-9-基)苄腈(例如，WO 2016202251)可用作光催化剂。因此，在本发明的另外的方面，提供了化合物2，3，4，5，6-五(3，6-二苯基咔唑-9-基)苄腈在光氧化还原反应中作为催化剂的用途。
此外，已发现2，4，6-三(二苯基氨基)-3，5-二氟苄腈(其是已知的光催化剂，但据信先前其并未被披露为可催化米尼希反应(Minisci reaction))可用于方案9所示的反应。
该反应(方案9中所示的反应)需要提供合适波长的光用于光催化剂的光源，例如蓝光发光二极管(LED)。
该反应可以在多种溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或甲苯)中进行。在一个实施例中，该溶剂是二甲亚砜。
该反应可以使用多种添加剂，如酸、路易斯酸、胺碱或其他基团供体进行。添加剂的实例包括三氟乙酸、丙二酸、三氟甲磺酸铟或N，N-二异丙基乙胺。在一个实施例中，该添加剂是N，N-二异丙基乙胺。
该反应可以在例如0℃至100℃的温度范围下进行。在一个实施例中，该反应在25℃至50℃之间进行。
该反应可以在光的存在下以分批方法或连续流方法进行。在一个实施例中，该反应在带有蓝色LED光源的连续流反应器中进行。
在本披露的另一方面，提供了用于在活化试剂和碱的存在下，从具有式(VIII)的化合物制备具有式(XIII)的化合物的方法(方案10)。
Figure BDA0003116940780000111
R1是适合于在光氧化还原条件下片段化和脱羧的基团。合适的基团是技术人员已知的，并且包括邻苯二甲酰亚胺和四氯邻苯二甲酰亚胺。在一个实施例中，R1-OH是N-羟基邻苯二甲酰亚胺或N-羟基四氯邻苯二甲酰亚胺。在一个实施例中，R1是邻苯二甲酰亚胺或四氯邻苯二甲酰亚胺基团。当R1-OH是N-羟基邻苯二甲酰亚胺时，R1是邻苯二甲酰亚胺基团，并且因此该具有式(XIII)的化合物表示为具有式(XIIIa)的化合物。
该反应可以在一系列有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃)中进行。在一个实施例中，该反应在二氯甲烷中进行。
该反应可以使用一系列活化试剂进行，以形成酸性氯化物如亚硫酰氯或草酰氯。在一个实施例中，在催化的N，N-二甲基甲酰胺的存在下使用草酰氯。可替代地，活化试剂可用于形成活性酯，如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或羰基二咪唑。
该反应可以使用多种碱(如三乙胺、吡啶或碳酸钾)进行。在一个实施例中，该碱是三乙胺。
该反应可以在例如0℃至80℃的温度范围下进行。在一个实施例中，该反应在5℃至25℃之间进行。
通过本文所述的方法合成的具有式(II)的环丙基中间体或其盐是在合成具有式(I)的化合物中的关键中间体。
Figure BDA0003116940780000121
其中LG1是离去基团，该离去基团选自氯、溴和三氟甲磺酸盐。在一个实施例中，LG1是离去基团，该离去基团选自溴和三氟甲磺酸盐。
在具体的方面，提供了化合物(3R)-4-(2-氯-6-{1-[(R)-甲基亚磺酰基]环丙基}-4-嘧啶基)-3-甲基吗啉或其盐。在另外的方面，提供了呈游离碱形式的化合物(3R)-4-(2-氯-6-{1-[(R)-甲基亚磺酰基]环丙基}-4-嘧啶基)-3-甲基吗啉。
在本披露的另外的方面，提供了具有式(III)的化合物或其盐。
Figure BDA0003116940780000131
其中LG1是离去基团，该离去基团选自氯、溴和三氟甲磺酸盐。
在另外的方面，提供了化合物(3R)-4-{2-氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基吗啉或其盐。在另外的方面，提供了呈游离碱形式的化合物(3R)-4-{2-氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基吗啉。
在本披露的另外的方面，提供了具有式(IV)的化合物。
Figure BDA0003116940780000132
其中LG1和LG2各自独立地选自氯、溴和三氟甲磺酸盐。
在另外的方面，提供了化合物2，4-二氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]嘧啶。
在本披露的另外的方面，提供了具有式(V)的化合物或其盐。
Figure BDA0003116940780000133
在另外的方面，提供了化合物6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮或其盐。在另外的方面，提供了呈游离碱形式的化合物6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。
在本披露的另外的方面，提供了具有式(VI)的化合物或其盐。
Figure BDA0003116940780000134
在另外的方面，提供了化合物6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2-亚硫烷基-2，3-二氢-4(1H)-嘧啶酮或其盐。在另外的方面，提供了呈游离碱形式的化合物6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2-亚硫烷基-2，3-二氢-4(1H)-嘧啶酮。
在本披露的另外的方面，提供了具有式(VII)的化合物或其盐。
Figure BDA0003116940780000141
在另外的方面，提供了化合物3-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-3-氧代丙酸乙酯或其盐。在另外的方面，提供了呈游离碱形式的化合物3-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-3-氧代丙酸盐。
在本说明书中所述的化合物可以形成酸加成盐或碱加成盐。一般地，可以使用不同的无机酸或有机酸制备酸加成盐。典型地可以通过例如使用本领域已知的不同方法，将该化合物与酸(例如化学计算量的酸)混合，形成此类盐。这一混合可以发生在水中，有机溶剂(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈)中，或水性的/有机的混合物中。酸加成盐例如可以使用选自由盐酸组成的组的无机酸来形成。
对于可形成碱加成盐的化合物，可以通过在水性介质中，用碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如，乙醇盐或甲醇盐)或合适的碱性有机胺(例如，胆碱或葡甲胺)处理化合物来制备例如碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐。
制备这些盐的一般原理和技术可以在Berge等人，J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]66，1-19(1977)中找到。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其盐，该化合物或其盐是对映异构体过量(％ee)≥95％、≥98％或≥99％的单一光学异构体。在一个实施例中，单一光学异构体以对映异构体过量(％ee)≥99％存在。
在一个实施例中，提供了具有式(II)的化合物或其盐，该化合物或其盐是对映异构体过量(％ee)≥95％、≥98％或≥99％的单一光学异构体。在一个实施例中，单一光学异构体以对映异构体过量(％ee)≥99％存在。
在一个实施例中，提供了具有式(III)的化合物或其盐，该化合物或其盐是对映异构体过量(％ee)≥95％、≥98％或≥99％的单一光学异构体。在一个实施例中，单一光学异构体以对映异构体过量(％ee)≥99％存在。
在一个实施例中，提供了具有式(X)的化合物或其盐，该化合物或其盐是对映异构体过量(％ee)≥95％、≥98％或≥99％的单一光学异构体。在一个实施例中，单一光学异构体以对映异构体过量(％ee)≥99％存在。
在仍另外的方面，提供了具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IV)或(XIII)的化合物中的任一种或者适用时其盐在制造具有式(I)的化合物中作为中间体的用途。
Figure BDA0003116940780000151
本文描述的方法提供了具有式(I)的化合物的可替代的途径，该可替代的途径可以克服先前披露的途径的多个问题。例如，减少阶段的总数，通过在该方案的后期部分引入亚砜亚胺来改善环丙烷化，并去除在亚砜亚胺形成阶段对铑的需求。
在以下方案11中提出了起始于具有式(II)的化合物的该具有式(I)的化合物的一般合成途径，其中LG1是离去基团，该离去基团选自氯、溴和三氟甲磺酸盐。在一个实施例中，LG1是离去基团，该离去基团选自溴和三氟甲磺酸盐。
Figure BDA0003116940780000161
因此，在本披露的另外的方面，提供了用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(a)使具有式(II)的化合物与氮源和碘苯二乙酸反应，以形成具有式(X)的化合物；
(b)在钯催化剂的存在下或在锂-卤素交换之后，使具有式(XI)的化合物与硼试剂反应，并且任选地添加二乙醇胺，以形成具有式(XII)的化合物；以及
(c)使具有式(X)的化合物与具有式(XII)的化合物交叉偶联，以形成具有式(I)的化合物；
其中在具有式(II)和式(X)的化合物中LG1是离去基团，该离去基团选自氯、溴和三氟甲磺酸盐；并且BG是硼酸酯，如BPin、基团B(OR)2(其中R是氢或C1-4烷基)、或二乙醇胺硼酸酯(B(DEA))。
在另外的方面，在具有式(II)和式(X)的化合物中LG1表示氯。在一个实施例中，在具有式(II)和式(X)的化合物中LG1表示溴或三氟甲磺酸盐。在另外的方面，在具有式(XII)的化合物中BG是BPin。在另外的方面，在具有式(XII)的化合物中BG是B(DEA)。
在以下方案12中提出了起始于具有式(III)的化合物的该具有式(I)的化合物的一般合成途径，其中LG1是离去基团，该离去基团选自氯、溴和三氟甲磺酸盐。
Figure BDA0003116940780000171
在本披露的另外的方面，提供了用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(a)使具有式(II)的化合物与氮源和碘苯二乙酸反应，以形成具有式(X)的化合物；
(b)在钯催化剂的存在下或在锂-卤素交换之后，使具有式(XI)的化合物与硼试剂反应，并且任选地添加二乙醇胺，以形成具有式(XII)的化合物；以及
(c)使具有式(X)的化合物与具有式(XII)的化合物交叉偶联，以形成具有式(I)的化合物；
其中步骤(a)之前是使具有式(III)的化合物与氧化酶反应以形成具有式(II)的化合物的步骤；
其中在具有式(III)、(II)和(X)的化合物中LG1是离去基团，该离去基团选自氯、溴和三氟甲磺酸盐；并且BG是硼酸酯，如BPin、基团B(OR)2(其中R是氢或C1-4烷基)、或二乙醇胺硼酸酯(B(DEA))。
在另外的方面，LG1表示氯。在另外的方面，在具有式(XII)的化合物中BG是BPin。在另外的方面，在具有式(XII)的化合物中BG是B(DEA)。
如本文使用的，术语“C1-4烷基”是直链或支链。C1-4烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
关于涉及以上方案11和12的方面描述了以下实施例。
在一个实施例中，步骤(a)可以使用多种氮源(如氨、氨基甲酸铵和乙酸铵)进行。在一个实施例中，步骤(a)的氮源是氨基甲酸铵。在另一个实施例中，步骤(a)的反应可以在有机溶剂(如甲醇、乙醇、乙腈或甲苯或其组合)中进行。在一个实施例中，该有机溶剂包含甲醇和甲苯。在又另外的方面，步骤(a)的反应在0℃至50℃，例如0℃至10℃之间进行。在仍另外的方面，将具有式(X)的化合物分离为游离碱或盐酸盐。步骤(a)的可替代的步骤(这是本领域技术人员已知的)是通过使用过渡金属催化来转移三氟乙酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯或酰胺，随后进行水解来进行该反应。步骤(a)的具体优点是它避免了对昂贵的铑金属的需要。
在另一个实施例中，步骤(b)可以使用多种钯催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮基)双-钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、或乙酸钯与三苯基膦进行。在一个实施例中，该钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮基)双-钯。其他合适的催化剂是本领域技术人员已知的。在一个实施例中，该钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。在另一个实施例中，该钯催化剂是双(三苯基膦)二氯化钯(II)。在一个实施例中，该硼试剂选自双硼酸酯，如双(频哪醇合)二硼(B2Pin2)，或基团B2(OR)4(其中R是氢或C1-4烷基)。在一个实施例中，该硼试剂是B2Pin2。在另一个实施例中，该反应在有机溶剂(如1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或乙酸异丙酯)中进行。在一个实施例中，该反应在有机溶剂(如1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷)中进行。在一个实施例中，该有机溶剂是1，4-二噁烷。在另一个实施例中，该有机溶剂是乙酸异丙酯。在又另外的实施例中，步骤(b)的反应可以在碱(例如，碳酸钾或乙酸钾)的存在下进行。在一个实施例中，该碱是乙酸钾。在仍另外的实施例中，步骤(b)的反应在90℃至100℃之间进行。
如上所述，在任选的另外的实施例中，步骤(b)进一步包括在钯催化剂的存在下与硼试剂反应之后，添加二乙醇胺。二乙醇胺的添加导致具有式(XII)的酯的取代或酯交换，并且能以两种不同的方式进行。首先，在一个实施例中，将二乙醇胺添加至具有式(XII)的化合物中，其中BG是BPin。在一个实施例中，涉及添加二乙醇胺的反应步骤在有机溶剂(如异丙醇或THF或其组合)的存在下进行。在一个实施例中，该反应在室温下进行。其次，在可替代的实施例中，步骤(b)以起始于具有式(XI)的化合物的伸缩合成(telescopicsynthesis)方式进行。在该第二个实施例中，在添加硼试剂和钯催化剂之后，将二乙醇胺添加至该反应中。在一个实施例中，在20℃至80℃之间的温度(例如75℃)下进行二乙醇胺的添加。在一个实施例中，当将二乙醇胺作为伸缩合成的一部分添加时，该钯催化剂是乙酸钯。
当步骤(b)包括二乙醇胺添加的另外的步骤时，具有式(XII)的化合物是二乙醇胺硼酸酯，即BG是B(DEA)。在一个实施例中，该具有式(XII)的化合物是具有式(XIIb)的化合物：
Figure BDA0003116940780000191
在另外的方面，步骤(c)可以使用多种钯催化剂(如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))进行。在一个实施例中，该钯催化剂是[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。在另一个实施例中，该反应在有机溶剂(如乙醇、1-丁醇和2-甲基四氢呋喃)中进行。在一个实施例中，该溶剂是乙醇。在又另外的实施例中，步骤(c)的反应可以在碱(例如，碳酸钾、三乙胺或磷酸钾)的存在下进行。在一个实施例中，该碱是碳酸钾。在另一个实施例中，步骤(c)的反应在50℃至100℃之间进行。
如关于方案12所述，在一个方面，步骤(a)之前是使具有式(III)的化合物与氧化酶反应以形成具有式(II)的化合物的步骤。
该反应可以使用合适的氧化酶，例如单加氧酶(如贝耶尔-维利格(Baeyer-Villiger)单加氧酶(BVMO)或环己酮单加氧酶(CHMO))进行。在一个实施例中，该氧化酶是环己酮单加氧酶。该反应在氧的存在下进行。
酶辅因子也可以用于该反应，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)。在一个实施例中，该酶辅因子是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。
辅因子可用于回收辅因子(如酮还原酶)，这是本领域技术人员所熟悉的。
该反应可以在水和水混溶性有机溶剂中进行。合适的水混溶性有机溶剂包括异丙醇或四氢呋喃。在一个实施例中，该溶剂包含异丙醇和水。
该反应可以在例如10℃至50℃的温度范围下进行。在一个实施例中，该反应在25℃至35℃之间进行。该反应可以在如从pH 7至pH 10的pH范围进行。在另一个实施例中，该反应在pH 8下使用磷酸钾缓冲液(例如磷酸氢钾)进行。
在本披露的另外的方面，提供了用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：在钯催化剂的存在下，使具有式(XI)的化合物与硼试剂反应，随后添加二乙醇胺，以形成具有式(XIIb)的化合物。
因此，在本披露的另外的方面，提供了用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(a)使具有式(IX)的化合物环丙烷化，随后进行水解，以形成具有式(VIII)的化合物；
(b)使具有式(VIII)的化合物的活化形式与丙二酸盐衍生物反应，然后脱羧以形成具有式(VII)的化合物；
(c)使具有式(VII)的化合物与脲或硫脲反应，以形成具有式(VI)的化合物；
(d)使具有式(VI)的化合物与合适的试剂反应，以形成具有式(V)的化合物；
(e)使具有式(V)的化合物与氯化试剂或其他活化试剂反应，以形成具有式(IV)的化合物；
(f)使具有式(IV)的化合物与(R)-3-甲基吗啉或其盐偶联，以形成具有式(III)的化合物；
(g)使具有式(III)的化合物与氧化酶反应，以形成具有式(II)的化合物；
(h)使具有式(II)的化合物与氮源、随后与碘苯二乙酸反应，以形成具有式(X)的化合物或其盐；
(i)使具有式(XI)的化合物与硼试剂反应(在钯催化剂的存在下，或锂-卤素交换、随后是硼试剂)，以形成具有式(XII)的化合物；
(j)使具有式(X)的化合物或其盐与具有式(XII)的化合物反应，以形成具有式(I)的化合物；
其中LG1和LG2各自独立地表示氯、溴或三氟甲磺酸盐。
在一个实施例中，LG1和LG2均表示氯。
在一个实施例中，LG1和LG2各自独立地表示溴或三氟甲磺酸盐。
在本披露的可替代的方面，提供了用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(a)使具有式(IX)的化合物环丙烷化，随后进行水解，以形成具有式(VIII)的化合物；
(b)使具有式(VIII)的化合物与R1-OH反应(其中R1是邻苯二甲酰亚胺或四氯邻苯二甲酰亚胺基团)，以形成具有式(XIII)的化合物；
(c)在光和光催化剂的存在下，使具有式(XIII)的化合物与2，4-双官能化的嘧啶反应，以形成具有式(IV)的化合物；
(d)使具有式(IV)的化合物与(R)-3-甲基吗啉或其盐偶联，以形成具有式(III)的化合物；
(e)使具有式(III)的化合物与氧化酶反应，以形成具有式(II)的化合物；
(f)使具有式(II)的化合物与氮源、随后与碘苯二乙酸反应，以形成具有式(X)的化合物或其盐；
(g)使具有式(XI)的化合物与硼试剂反应(在钯催化剂的存在下，或金属-卤素交换、随后是硼试剂)，以形成具有式(XII)的化合物；
(h)使具有式(X)的化合物或其盐与具有式(XII)的化合物反应，以形成具有式(I)的化合物；
其中LG1和LG2表示氯、溴或三氟甲磺酸盐。
在一个实施例中，LG1和LG2均表示氯。
在一个实施例中，LG1和LG2表示溴或三氟甲磺酸盐。
在一个方面，提供了根据方案13用于制备具有式(I)的化合物的方法：
Figure BDA0003116940780000231
在另一方面，提供了根据方案14用于制备具有式(I)的化合物的可替代的方法：
Figure BDA0003116940780000241
在可替代的方面，在方案13和14中形成具有式(XIIa)的化合物的步骤中，该步骤进一步包括添加二乙醇胺，并且因此该具有式(XIIa)的化合物代替具有式(XIIb)的化合物。
在可替代的方面，提供了根据方案15用于制备具有式(I)的化合物的方法：
Figure BDA0003116940780000251
在另一方面，提供了根据方案16用于制备具有式(I)的化合物的可替代的方法：
Figure BDA0003116940780000261
在可替代的方面，在方案15或方案16中形成具有式(XIIa)的化合物的步骤中，该步骤进一步包括添加二乙醇胺，并且因此该具有式(XIIa)的化合物代替具有式(XIIb)的化合物。
缩写
BPin 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
CDI 羰基二咪唑
CHMO 环己酮单加氧酶
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
Et2N 三乙胺
Et2NPh N，N-二乙苯胺
EtOH 乙醇
IPA 异丙醇
IPrOAc 乙酸异丙酯
KBP 磷酸二氢钾
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
KRED 酮还原酶
LiBH4 硼氢化锂
mCPBA 间-氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MgCl2 氯化镁
MgO 氧化镁
MsCl 甲磺酰氯
NADP 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NaOEt 乙醇钠
NaOH 氢氧化钠
NaSMe 硫代甲醇钠
NaOMe 甲醇钠
Pd(dppf)Cl2 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd(OAc)2 乙酸钯
PhI(OAc)2 碘代二乙酸苯酯
POCl3 磷酰氯
PPh3 三苯基膦
Rh(OAc)2 乙酸铑(II)二聚体
tert-BuOK 叔丁醇钾
THF 四氢呋喃
一般方法
除非另外说明，否则起始材料可商购获得。所有溶剂和商业试剂均是实验室级别，并且按收到的原样使用。除非另外说明，否则在环境温度(即在17℃至28℃的范围内)和在适当时在惰性气体(如氮气)的气氛下进行所有操作。
大规模反应是在装配有传热套并用适当的辅助设备维护的不锈钢或玻璃衬里的钢反应器中进行。
光流反应在使用蓝色LED的商用Vapourtec
Figure BDA0003116940780000281
流动反应器中进行。
当给出时，在Bruker DRX 500(500MHz)、Bruker 400(400MHz)上记录1H NMR光谱。将氯仿-d(CDCl3：δH 7.27ppm)、或二甲亚砜-d6(d6-DMSO；δH 2.50ppm)、或四甲基硅烷的内标的中心峰(TMS；δH 0.00ppm)用作参考。样品溶液还可以含有用于测定确定的内标(例如，马来酸或2，3，5，6-四氯硝基苯)和/或添加的三氟乙酸，以将可交换的质子信号(例如来自马来酸)移动远离分析物共振。光谱数据被报道为一列化学位移(δ，以ppm计)，其中对每个信号说明，使用标准缩写(s＝单峰，d＝双峰，m＝多重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰等)。本领域中熟知，由于样品制备差异的结果，例如分析物浓度和是否包括添加剂(例如NMR测定标准或三氟乙酸)，化学位移和J-偶联常数可以轻微变化。
一般地，使用Biovia Draw 2016的“结构到名称”部分对这些化合物进行命名。
实例1：1-(甲基硫烷基)环丙烷甲酸的制备
Figure BDA0003116940780000291
在10℃-15℃下，将2，4-二溴丁酸甲酯(221kg，851mol，1.0当量)和2-甲基四氢呋喃(758kg)填充至容器中。在10℃-20℃下，将硫代甲醇钠(59.7kg，851mol，1.0当量)在甲醇(184kg)中的溶液填充至容器中。在15℃-25℃下，将该容器的内容物搅拌4小时。在15℃-25℃下，将甲醇钠(53.1kg，1.15当量)在甲醇(160kg)中的溶液填充至容器中。在15℃-25℃下，将该容器的内容物搅拌2小时。在15℃-25℃下，将氢氧化钠(2M，510.6L，1.2当量)的水溶液填充至容器中。在大约20℃下，将该容器的内容物搅拌10小时。通过减压蒸馏将该容器的内容物浓缩至大约5个相对体积的体积。将2-甲基四氢呋喃(1512kg)填充至容器中。将该混合物用4摩尔盐酸水溶液酸化至pH 1-2。将该双相混合物搅拌1小时，然后允许该批沉降。将该水层去除。将该有机溶液用氯化钠水溶液(445kg)洗涤，并且将该水层去除。将该有机溶液用氯化钠水溶液(439kg)洗涤，并且将该水层去除。在减压蒸馏下将该有机溶液浓缩至大约2个相对体积。将2-甲基四氢呋喃(562kg)填充至容器中。在减压蒸馏下将该有机溶液浓缩至大约2个相对体积。将2-甲基四氢呋喃(560kg)填充至容器中。在减压蒸馏下将该有机溶液浓缩至大约2个相对体积。将2-甲基四氢呋喃(570kg)填充至容器中。在减压蒸馏下将该有机溶液浓缩至大约2个相对体积，以产出呈干燥2-甲基四氢呋喃溶液的1-(甲基硫烷基)环丙烷甲酸(883kg，10.73％w/w，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.12(2H，q)，1.43(2H，q)，2.15(3H，s)。
实例2：3-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-3-氧代丙酸乙酯的制备
Figure BDA0003116940780000301
在容器1中，将1-(甲基硫烷基)环丙烷甲酸(94.4kg，714.2mol)在2-甲基四氢呋喃(788kg)中的溶液填充至羰基二咪唑(124.4kg，752.3mol)在2-甲基四氢呋喃(488kg)中的溶液中。在大约20℃下，将容器1的内容物搅拌4.5小时。将2-甲基四氢呋喃(1206kg)填充至容器2中，然后开始搅拌。在15℃-25℃下，将丙二酸乙酯钾盐(184.1kg，1074.4mol)和氯化镁(103kg，1074.7mol)填充至容器2中。在15℃-25℃下，将三乙胺(124.2kg，1218mol)填充至容器2中。在大约20℃下，将容器2的内容物搅拌1小时。在15℃-25℃下，将容器1的内容物转移至容器2中。在大约40℃-45℃下，将容器2的内容物搅拌15小时。将该混合物冷却至大约20℃。将盐酸水溶液(4M，1210kg)填充至容器2中。将容器2的内容物搅拌1小时，然后停止搅拌，并且将该水层去除。将水(474L)填充至容器2中。将容器2的内容物搅拌10分钟，然后停止搅拌，并且将该水层去除。将碳酸氢钠水溶液(8％wt/wt，542kg)填充至容器2中。将容器2的内容物搅拌1小时，然后停止搅动，并且将该水层去除。将碳酸氢钠水溶液(8％wt/wt，510kg)填充至容器2中。将容器2的内容物搅拌1小时，然后停止搅动，并且将该水层去除。将氯化钠(118kg)在水(477kg)中的溶液填充至容器2中。将容器2的内容物搅拌1小时，然后停止搅拌，并且将该水层去除。通过减压蒸馏将该有机溶液浓缩至2-3个相对体积。将乙醇(155kg)填充至容器2中。通过减压蒸馏将该有机溶液浓缩至2-3个相对体积。将乙醇(153kg)填充至容器2中。通过减压蒸馏将该有机溶液浓缩至3-4个相对体积，以产出呈乙醇溶液的3-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-3-氧代丙酸乙酯(473.8kg，23.8％w/w，558mol，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO)1.19(3H，t)，1.23-1.32(2H，m)，1.45-1.60(2H，m)，2.14(3H，s)，3.90(2H，s)，4.10(2H，q)。
实例3：6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2-亚硫烷基-2，3-二氢-4(1H)-嘧啶酮的制备
Figure BDA0003116940780000311
将乙醇钠在乙醇(20％w/t，454.5kg，1394mol)中的溶液填充至硫脲(60.2kg，781mol)在乙醇(90kg)中的搅拌的溶液中。将该容器的内容物加热至大约78℃。将3-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-3-氧代丙酸乙酯(112.7kg，557.7mol)在乙醇(361kg)中的溶液填充至容器中。在大约78℃下，将该容器的内容物搅拌15小时。在减压下将该容器的内容物蒸馏至大约5个相对体积的体积。在15℃-25℃下，缓慢添加盐酸水溶液(2M，1090kg)。将该容器的内容物搅拌1小时。将所得的固体通过过滤收集。将该滤饼用乙醇(178kg)和2-甲基四氢呋喃(48kg)的混合物洗涤，然后干燥，以产出呈固体的6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2-亚硫烷基-2，3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(77.6kg，96.4％w/w，349.1mol，63％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)0.97-1.14(2H，m)，1.22-1.31(2H，m)，2.06(3H，s)，5.72(1H，s)，12.34(1H，s)，12.52(1H，s)。MS：(M+H)+215。
也可以如下制备6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2-亚硫烷基-2，3-二氢-4(1H)-嘧啶 酮：
Figure BDA0003116940780000312
在搅拌下将叔丁醇钾(108.6kg)填充至四氢呋喃(451.2kg)中。添加乙醇(788.2kg)，并且通过减压蒸馏将所得的溶液浓缩至大约6个相对体积。将乙醇(394.1kg)填充至该溶液中，然后通过减压蒸馏将所得的溶液浓缩至大约6个相对体积。将乙醇(394.1kg)填充至该溶液中，然后通过减压蒸馏将所得的溶液浓缩至大约6个相对体积。将硫脲(74.9kg，984.0mol)填充至该搅拌的溶液中，并且将所得的混合物加热至大约78℃。将3-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-3-氧代丙酸乙酯(166.5kg，824.0mol)在乙醇(169kg)中的溶液填充至容器中。在大约78℃下，将该容器的内容物搅拌10小时。将该混合物冷却至大约20℃，然后填充水(666kg)。在15℃-25℃下，缓慢添加浓缩的盐酸溶液(143.2kg)。将该容器的内容物搅拌2小时。将所得的固体通过过滤收集。将该滤饼用乙醇(262.7kg)和水(166.5kg)的混合物洗涤，然后干燥，以产出呈固体的6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2-亚硫烷基-2，3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(138.4kg，95.0％w/w，614.3mol，75％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)0.97-1.14(2H，m)，1.22-1.31(2H，m)，2.06(3H，s)，5.72(1H，s)，12.34(1H，s)，12.52(1H，s)。MS：(M+H)+215。
实例4：6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮的制备
Figure BDA0003116940780000321
将6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2-亚硫烷基-2，3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(76.8kg，345mol)和水(607kg)填充至容器中。开始搅动。将氯乙酸(162.5kg，1719mol)填充至容器中。在大约95℃下，将该容器的内容物搅拌9小时，然后将其冷却至大约5℃。将所得的固体通过过滤收集。将该滤饼用盐酸水溶液(4摩尔，238kg)洗涤。将所得的固体在大约40℃下干燥，以产出呈固体的6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(52.7k，97.4％w/w，259mol，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO，27℃)0.95-1.13(2H，m)，1.19-1.32(2H，m)，2.08(3H，s)，5.41(1H，t)，10.94(2H，s)。MS：(M+H)+199。
实例5：2，4-二氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]嘧啶的制备
Figure BDA0003116940780000331
将磷酰氯(335kg)填充至容器1中。开始搅拌。将6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-2-亚硫烷基-2，3-二氢-4(1H)-嘧啶酮(52.2kg，254mol)填充至容器1中。在15℃-25℃下，将N，N-二乙苯胺(96kg，636mol，2.5)填充至容器1中。将水(1.85kg)缓慢填充至容器1中，维持温度低于50℃。在90℃-100℃下，将容器1的内容物加热7小时。将容器1的内容物冷却至15℃-25℃。将乙酸钠(10.1kg)在水(306kg)中的溶液填充至容器2中。将容器1的内容物和氢氧化钠水溶液(25％w/w，1157kg)同时添加至容器2中，保持内部温度在15℃-30℃的范围内，且pH在5-8的范围内。在0℃-10℃下，将所得的混合物再搅拌2小时。添加盐酸(4M)溶液以调节pH至pH 4。将该固体通过过滤收集。将该滤饼用水(407kg)洗涤，然后在30℃-40℃下干燥，以产出呈固体的2，4-二氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]嘧啶(51.4kg，92％w/w，201mol，79％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.42-1.55(2H，m)，1.61-1.77(2H，m)，2.14(3H，s)，8.03(1H，s)。MS：(M+H)+235。
实例6：(3R)-4-{2-氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基吗啉的制 备
Figure BDA0003116940780000341
将二甲亚砜(261kg)填充至容器1中。开始搅拌。将2，4-二氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]嘧啶(51.0kg，200mol)填充至容器1中。将碳酸钾(72.5kg)填充至容器1中。将(R)-3-甲基吗啉盐酸盐(33.9kg，230mol)填充至容器1中。将三乙胺(52.5kg)填充至容器1中。在大约20℃下，将容器1的内容物搅拌15小时。将庚烷(324kg)和水(335kg)填充至容器1中。将容器1的内容物搅拌30分钟，然后将少量的固体物质通过过滤去除，并且分离各层。将该有机层填充至容器2中，并且用水(189kg)洗涤。将该水层去除。将盐酸水溶液(4M，940kg)填充至容器2中。将容器2的内容物搅动30分钟，然后允许各层沉降。将该水层去除并且转移至容器3中。将盐酸水溶液(4M，141L)填充至容器2中。将容器2的内容物搅动30分钟，然后允许各层沉降。将该水层去除并且转移至容器3中。将叔丁基甲基醚(350kg)填充至容器3的搅拌的内容物中。将NaOH水溶液(50％w/w，353kg)缓慢填充至容器3中，直到将内容物的pH调整至14。停止搅拌并且允许各层沉降。将各层进行分离，然后将该水层重新填充至容器3中。将叔丁基甲基醚(104kg)填充至容器3中。将该混合物搅拌20分钟，然后停止搅动并且允许各层沉降。将该水层去除，然后将两种叔丁基甲基醚溶液合并在容器3中。通过减压蒸馏将容器3的内容物浓缩至大约3个相对体积的体积。将异丙醇(150kg)填充至容器3中，然后通过蒸馏将容器3的内容物浓缩至大约3个相对体积的体积。将异丙醇(150kg)填充至容器3中，然后通过蒸馏将容器3的内容物浓缩至大约3个相对体积的体积。将该固体通过过滤收集，以产出呈固体的(3R)-4-{2-氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基吗啉(27.6kg，96.7％w/w，89.1mol，44％产率)和呈异丙醇溶液的(3R)-4-{2-氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基吗啉(106kg，11.13％w/w，39.6mol，20％产率)。合并的产率64％。1HNMR(500MHz，DMSO，27℃)1.21(3H，d)，1.28(2H，d)，1.44-1.64(2H，m)，2.12(3H，s)，3.20(1H，td)，3.45(1H，td)，3.59(1H，dd)，3.72(1H，d)，3.86-4.12(2H，m)，4.36(1H，s)，7.10(1H，s)。MS(M+H)+300。
实例7：(3R)-4-(2-氯-6-{1-[(R)-甲基亚磺酰基]环丙基}-4-嘧啶基)-3-甲基吗 啉的制备
Figure BDA0003116940780000351
将磷酸氢二钾三水合物(39.1kg)和水(1712kg)填充至容器中。开始搅拌，然后添加浓缩的盐酸(2.1kg)。将(3R)-4-{2-氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基吗啉(35.36kg，117.9mol)在异丙醇(109kg)中的溶液填充至容器中。将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(0.68kg)填充至容器中。将环己酮单加氧酶深红红球菌(Rhodococcus Ruber)(登录号AAL14233.1，粗细胞溶解产物，277.3kg，8％w/w)填充至容器中。将酮还原酶(凯莱英公司(Asymchem)6511，69.5kg)填充至容器中。使用喷雾器将空气和氮气的混合物(1∶2)吹入该反应混合物中，并且在大约30℃下将该容器的内容物搅拌10小时。使用10％盐酸水溶液(40.6kg)将该容器的内容物调节至pH 3。将氯化钠(520kg)填充至容器中。将所得的混合物搅拌2小时。将该固体通过离心去除，并且将该滤饼用乙酸乙酯(3x310kg)洗涤。将合并的滤液填充至干净容器中，然后添加水(505kg)。将该混合物搅拌1小时，然后将该水层去除。通过减压蒸馏将该有机层浓缩至总体积为1000L。将该混合物过滤。在15℃-30℃下，添加氢氧化钠(68.7kg)在水(276.3kg)中的溶液。将所得的混合物用乙酸乙酯(3x636kg)萃取。将合并的有机相用水(689kg)洗涤。通过减压蒸馏将所得的有机溶液浓缩至总体积为大约150L。将庚烷(235kg)填充至容器中，然后通过减压蒸馏将该容器的内容物浓缩至总体积为大约150L。将庚烷(235kg)填充至容器中，然后通过减压蒸馏将该容器的内容物浓缩至总体积为大约150L。在大约80℃下，将该容器的内容物搅拌2小时，然后将其冷却至大约10℃，并且再搅拌4小时。将该固体通过过滤收集。将该滤饼用庚烷(185kg)洗涤并干燥，以产出呈固体的(3R)-4-(2-氯-6-{1-[(R)-甲基亚磺酰基]环丙基}-4-嘧啶基)-3-甲基吗啉(28.5kg，95.2％w/w，86.07mol，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO，27℃)1.20(3H，d)，1.26-1.34(2H，m)，1.40-1.52(2H，m)，2.52(3H，s)，3.17(1H，td)，3.42(1H，td)，3.57(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.92(1H，dd)，4.01(1H，d)，4.36-4.40(1H，m)，6.66(1H，s)。MS：(M+H)+316。
实例8：(3R)-4-{2-氯-6-[1-(S-甲基磺酰胺基)环丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基吗啉 盐酸盐的制备
Figure BDA0003116940780000361
将甲苯(258kg)和甲醇(47.4kg)填充至容器中。开始搅拌，并且将内容物冷却至0℃-10℃。在0℃-10℃下，将(3R)-4-(2-氯-6-{1-[(R)-甲基亚磺酰基]环丙基}-4-嘧啶基)-3-甲基吗啉(31.7kg，94.26mol)和(二乙酰氧基碘)苯(65.0kg，197.9mol)填充至容器中。在0℃-10℃下，将氨基甲酸铵(30kg，377.0mol)填充至容器中，然后在0℃-10℃下，将该容器的内容物搅拌20小时。将柠檬酸水溶液(30％w/w)填充至容器中，直到将pH调节至pH 2-3。将该混合物搅拌30分钟。停止搅拌，并且将该水层去除。重新开始搅拌，然后将柠檬酸水溶液(30％w/w)填充至容器中，直到将pH调节至pH2。停止搅拌，并且将各层分层。将水相合并，并且开始搅拌。填充氢氧化钠水溶液(30％w/w)直到将pH调节至pH 8-9。填充氯化钠(96kg)。填充乙酸乙酯(101kg)和四氢呋喃(33kg)，并且将所得的混合物搅拌30分钟。停止搅拌，并且将各层分层。将该水层重新填充至容器中，并且开始搅拌。填充乙酸乙酯(89.1L)和四氢呋喃(29.7L)，并且将所得的混合物搅拌30分钟。停止搅拌，并且将各层分层。将该水层重新填充至容器中，并且开始搅拌。填充乙酸乙酯(101kg)和四氢呋喃(33kg L)，并且将所得的混合物搅拌30分钟。停止搅拌，并且将各层分层。将该水层重新填充至容器中，并且开始搅拌。填充乙酸乙酯(101kg)和四氢呋喃(33kg L)，并且将所得的混合物搅拌30分钟。停止搅拌，并且将各层分层。将有机相在容器中合并，然后通过蒸馏浓缩至大约59L。填充异丙醇(48kg)，然后通过蒸馏将该溶液浓缩至大约59L。填充异丙醇(48kg)，然后通过蒸馏将该溶液浓缩至大约59L。将所得的溶液冷却至0℃-5℃，然后将氯化氢在异丙醇(6M，21.7kg)中的溶液填充至容器中。在0℃-5℃下，将所得的混合物搅拌大约2小时。将甲基叔丁基醚(135kg)填充至容器中，并且将内容物再搅拌2小时。将该固体通过过滤收集并且用甲基叔丁基醚(45kg)洗涤。将该固体重新填充至容器中，然后添加甲醇(54kg)。在35℃-40℃下，将该浆液搅拌1小时，然后冷却至20℃-25℃。将甲基叔丁基醚(103kg)填充至容器中，并且将该混合物搅拌1小时。将该固体通过过滤收集，然后将该滤饼用甲基叔丁基醚(59L)洗涤并干燥，以产出呈固体的(3R)-4-{2-氯-6-[1-(S-甲基磺酰胺基)环丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基吗啉盐酸盐(30.2kg，78.2mol，83％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.23(3H，d)，1.65-1.70(1H，m)，1.85-1.89(3H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.42(1H，td)，3.58(1H，dd)，3.73(3H，s)，3.80-3.87(1H，m)，3.95(1H，dd)，4.05-4.15(1H，m)，4.34-4.46(1H，m)，7.12(1H，s)。MS：(M+H)+331。
实例9：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶的制备
Figure BDA0003116940780000381
将1，4-二噁烷(938kg)填充至容器中。将该容器用氮气惰性化，并且开始搅拌。将4-溴-7-氮杂吲哚(62.6kg，304.5mol)填充至容器中。将乙酸钾(62.3kg，615mol)填充至容器中。将双(频哪醇合)二硼(105.5kg，397.2mol)填充至容器中。将四(三苯基膦)钯(0)(3.67kg，3.05mol)填充至容器中。在90℃-100℃下，将该容器的内容物加热12小时。将该混合物冷却至25℃-35℃，并且将该固体通过过滤去除。将该滤饼用1，4-二噁烷(105kg)洗涤，然后将合并的滤液填充至容器中。通过减压蒸馏将该滤液浓缩至大约125L的体积。将该容器的内容物加热至40℃，然后将水(189kg)填充至容器中。在大约20℃下，将该容器的内容物搅拌12小时，然后将该固体通过过滤收集。将该滤饼用水(2x63kg)洗涤。将该固体和甲基叔丁基醚(237kg)填充至容器中，并且在大约35℃下将该混合物搅拌30分钟。将该混合物冷却至大约15℃，并且再搅拌4小时。将该固体通过过滤收集。将该滤饼用甲基叔丁基醚(46kg)洗涤，然后在大约40℃下干燥，以产出呈固体的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(57.5kg，96％w/w，222.3mol，73％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)1.35(12H，s)，6.67(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.44-7.57(1H，m)，8.23(1H，d)，11.65(1H，s)。
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶也可以如下制备：
Figure BDA0003116940780000391
将乙酸异丙酯(387kg)填充至容器中。将该容器用氮气惰性化，并且开始搅拌。将4-溴-7-氮杂吲哚(41.5kg，211mol)填充至容器中。将乙酸钾(43.1kg，439mol)填充至容器中。将双(频哪醇合)二硼(54.7kg，215.4mol)填充至容器中。将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.9kg，4.13mol)填充至容器中。在85℃-90℃下，将该容器的内容物加热22小时。将该混合物冷却至50℃，然后用水(4x218kg)洗涤。将巯基二氧化硅(27.8kg)添加至该有机相中，并且在50℃下将该混合物加热8小时。将该固体通过过滤去除，并且将该滤饼用乙酸异丙酯(98kg)洗涤。通过减压蒸馏将合并的滤液浓缩至大约240L的体积。将该混合物冷却至大约27℃，然后添加甲基叔丁基醚(200kg)。将该混合物冷却至大约3℃，并且再搅拌7小时。将该固体通过过滤收集。将该滤饼用甲基叔丁基醚(40kg)洗涤，然后在大约40℃下干燥，以产出呈固体的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(39.7kg，98.9％w/w，161.0mol，76％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)1.35(12H，s)，6.67(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.44-7.57(1H，m)，8.23(1H，d)，11.65(1H，s)。
实例9a：从4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3- b]吡啶制备4-(13，6，2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
Figure BDA0003116940780000392
在搅拌下将二乙醇胺(1.420g，13.51mmol)在异丙醇(1.4mL)和四氢呋喃(1.4mL)中的溶液添加至4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.354g，13.47mmol)在四氢呋喃(13.5mL)中的溶液中。20分钟后，将该固体通过过滤收集。将该固体用异丙醇(0.7mL)和四氢呋喃(6.8mL)的混合物洗涤两次，然后在真空烘箱中于40℃下干燥21小时，以产出呈固体的4-(1，3，6，2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.494g，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO，27℃)2.89(2H，ddt)，3.15(2H，ddt)，3.83-3.99(4H，m)，6.56(1H，dd)，6.97-7.04(1H，m)，7.08(1H，d)，7.22-7.26(1H，m)，8.02(1H，d)，11.11(1H，s)。MS：(M+H)+232。
实例9b：从4-溴-7-氮杂吲哚制备4-(1，3，6，2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶
Figure BDA0003116940780000401
在90℃下，将4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8.00g，40.0mmol)、乙酸钾(7.91g，80.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(13.25g，52.18mmol)、乙酸钯(182mg，0.811mmol)和三苯基膦(421mg，1.61mmo))在乙酸异丙酯(80mL)中的混合物搅拌21小时。将该混合物用水性盐水溶液(80mL)洗涤。将该有机层用乙酸异丙酯(80mL)稀释，并且用水性盐水溶液(80mL)洗涤。通过蒸馏将该有机层浓缩至大约40mL的体积。将乙酸异丙酯(60mL)添加至该残余溶液中，然后通过蒸馏将该有机层浓缩至大约40mL的体积。将乙酸异丙酯(60mL)添加至该残余溶液中，然后通过蒸馏将该有机层浓缩至大约40mL的体积。将该搅拌的溶液用例如从上述实例9a获得的4-(1，3，6，2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.08g)接种。在75℃下，逐滴添加二乙醇胺(8.48g，80.7mmol)在异丙醇(30mL，186mmol)中的溶液。在75℃下，将该混合物再搅拌13小时。将该固体通过过滤收集。将该固体浆液用异丙醇(2mL)和2-甲基四氢呋喃(20mL)的混合物洗涤两次，然后在真空烘箱中于40℃下干燥21小时，以产出呈固体的4-(1，3，6，2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6.653g，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO，27℃)2.89(2H，ddt)，3.15(2H，ddt)，3.83-3.99(4H，m)，6.56(1H，dd)，6.97-7.04(1H，m)，7.08(1H，d)，7.22-7.26(1H，m)，8.02(1H，d)，11.11(1H，s)。MS：(M+H)+232。
实例10：4-{4-[(3R)-3-甲基-4-吗啉基]-6-[1-(S-甲基磺酰胺基)环丙基]-2-嘧 啶基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
Figure BDA0003116940780000411
将无水乙醇(376kg)填充至容器中。将(3R)-4-{2-氯-6-[1-(S-甲基磺酰胺基)环丙基]-4-嘧啶基}-3-甲基吗啉盐酸盐(28.5kg，77.68mol)填充至容器中。开始搅拌。将无水碳酸钾(35.1kg，256mol)在水(136kg)中的溶液填充至容器中。将该容器用氮气惰性化。将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(25.4kg，101.0mol)填充至容器中。将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.250kg，1.709mol)填充至容器中。将该容器的内容物加热至大约80℃，持续4小时。将该容器的内容物冷却至大约25℃，然后将活性炭(1.8kg)和水(24.8kg)的混合物填充至容器中。将该容器的内容物搅拌4小时，然后将该固体通过过滤去除，并且将该滤饼用乙醇(39kg)洗涤。将该滤液转移至干净容器中。通过减压蒸馏将该容器的内容物浓缩至总体积为大约100L。将乙酸乙酯(86kg)填充至容器中，并且在大约25℃下将内容物搅拌1小时，然后停止搅拌，并且将各层分层。将该水层重新填充至容器中。将乙酸乙酯(86kg)填充至容器中，并且在大约25℃下将内容物搅拌30分钟，然后停止搅拌，并且将各层分层。将有机层在容器中合并。将水(32kg)填充至容器中，并且在大约25℃下将内容物搅拌30分钟，然后停止搅拌，并且将该水层去除。将二氧化硅硫醇(24.2kg)填充至容器中。在大约25℃下，将该容器的内容物搅拌8小时。将该固体通过过滤去除，并且将该滤饼用乙酸乙酯(25kg)洗涤。将该滤液转移至干净容器中。通过减压蒸馏将该容器的内容物浓缩至总体积为大约65L。将1-丁醇(40kg)填充至容器中，然后通过减压蒸馏将该容器的内容物浓缩至总体积为大约65L。将丁醇(40L)填充至容器中，然后通过减压蒸馏将该容器的内容物浓缩至总体积为大约65L。将该容器的搅拌的内容物加热至大约75℃，然后将晶种(17g)填充至容器中。将该混合物搅拌3个大约2小时，然后将该混合物冷却至大约20℃。将正庚烷(76kg)填充至容器中，并且在大约20℃下将该混合物再搅拌2小时。将该固体通过过滤收集。将该滤饼用1-丁醇(5kg)和正庚烷(23kg)的混合物洗涤，以产出呈固体的4-{4-[(3R)-3-甲基-4-吗啉基]-6-[1-(S-甲基磺酰胺基)环丙基]-2-嘧啶基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(25.5kg，97％w/w，60.0mol，77％产率)。1HNMR(500MHz，DMSO，27℃)1.29(3H，d)，1.42-1.49(1H，m)，1.55(2H，ddt)，1.78(1H，dq)，3.14(3H，s)，3.29(1H，td)，3.53(1H，td)，3.68(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.88(1H，s)，4.02(1H，dd)，4.20(1H，d)，4.60(1H，s)，7.02(1H，s)，7.26(1H，dd)，7.59-7.65(1H，m)，7.98(1H，d)，8.36(1H，d)，11.83(1H，s)。MS：(M+H)+413。
实例11和12描述了通过光氧化还原反应用于从1-(甲基硫烷基)环丙烷甲酸合成2，4-二氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]嘧啶的可替代的方法。
实例11：(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)1-甲基硫烷基环丙烷甲酸酯的制备
Figure BDA0003116940780000431
在大约20℃下，将草酰氯(7.56g，59.0mmol)添加至1-(甲基硫烷基)环丙烷甲酸(7.08g，53.6mmol)在二氯甲烷(142mL)中的搅拌的溶液中。将二甲基甲酰胺(0.196g，2.68mmol)添加至该溶液中。将所得的溶液温热至25℃，然后再搅拌2小时。将该溶液浓缩，然后重新溶于DCM(142mL)中。将所得的溶液冷却至大约5℃，然后在搅拌下缓慢添加N-羟基邻苯二甲酰亚胺(9.92g，59.0mol)。添加三乙胺(6.03g，59.0mmol)，然后将所得的混合物温热至大约20℃并搅拌22小时。将水(142mL)填充至该混合物中，然后将各层分层。将该有机层浓缩，然后将该残余物溶于乙酸乙酯(53mL)中。在搅拌下将该溶液温热至大约45℃。将庚烷(71mL)添加至该搅拌的溶液中，然后将该混合物缓慢冷却至20℃。将所得的固体通过过滤分离，并且将该滤饼用庚烷(21mL)洗涤，以产出(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)1-甲基硫烷基环丙烷甲酸酯(8.15g，99％w/w，29.2mmol，55％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.46-1.65(2H，m)，1.67-1.86(2H，m)，2.32(3H，s)，7.87-8.06(4H，m)。MS：(M+H)+278。
实例12：通过光氧化还原制备2，4-二氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]嘧啶
Figure BDA0003116940780000432
将(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)1-甲基硫烷基环丙烷甲酸酯(3.00g，10.4mmol)、2，4-二氯嘧啶(4.76g，31.3mmol)和2，4，5，6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二腈(250mg，0.314mmol)溶于二甲亚砜(120mL)中。将该溶液用氮气鼓泡脱气10分钟，然后将N，N-二异丙基乙胺(0.370mL，2.12mmol)添加至该溶液中。将所得的溶液泵送通过流通池(加热至50℃)，将该流通池用蓝色可见光照射。当反应设置已达到稳态时，收集粗反应混合物的样品(68.5g)。将所得的溶液逐滴添加至水(50mL)和庚烷(50mL)的混合物中，然后添加另一部分的庚烷(50mL)，并且在大约20℃下将该混合物搅拌30min。将所得的沉淀通过过滤去除。将该双相滤液转移至分液漏斗，并且将该有机层分离且在减压下浓缩。使用极性递增的乙酸乙酯在庚烷中的混合物作为洗脱液，将该残余物通过硅胶快速色谱纯化。然后将含有所希望的产物的级分在减压下浓缩，以产出呈白色固体的2，4-二氯-6-(1-甲基硫烷基环丙基)嘧啶(470mg，97％w/w，1.98mmol，39％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.42-1.55(2H，m)，1.61-1.77(2H，m)，2.14(3H，s)，8.03(1H，s)。MS：(M+H)+235。
以下描述了使用光催化剂2，4，6-三(二苯基氨基)-3，5-二氟苄腈(3DPA2FBN)的可替代的合成途径。
Figure BDA0003116940780000441
将(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)1-甲基硫烷基环丙烷甲酸酯(250g，1.0当量)、2，4-二氯嘧啶(336.12g，2.50当量)和2，4，6-三(二苯基氨基)-3，5-二氟苄腈(3DPA2FBN)(5.77g，0.01当量)溶于DMSO(6.25L)中。将该溶液用氮气鼓泡脱气10分钟。将所得的溶液泵送通过活塞流通池(FEP管，内径8mm，加热至50℃)，将该活塞流通池用蓝光(450nm)照射。将输出溶液逐滴添加至水(3.12L)和庚烷(6.25L)的搅拌的混合物中。将各层分层，然后将该有机层用水(3.75L)和DMSO(5.625L)的混合物洗涤3次。将该有机层浓缩，以产出2，4-二氯-6-[1-(甲基硫烷基)环丙基]嘧啶(118g，44％产率)。测定79％w/w。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)1.42-1.55(2H，m)，1.61-1.77(2H，m)，2.14(3H，s)，8.03(1H，s)。MS：(M+H)+235。
可以使用可替代的苄腈光催化剂、间苯二腈光催化剂或其他光催化剂代替上述3DPA2FBN催化剂，并且本领域技术人员可以相应地调整光氧化还原反应。可以将上述光氧化还原反应中的3DPA2FBN光催化剂用2，3，4，5，6-五(3，6-二苯基咔唑-9-基)苄腈光催化剂或2，4，6-三(二-4-联苯基氨基)-3，5-二氟苄腈光催化剂取代。这些光催化剂的合成描述如下。
实例13a：光催化剂2，4，6-三(二苯基氨基)-3，5-二氟苄腈(3DPA2FBN)的制备
Figure BDA0003116940780000451
在大约20℃下，将氢化钠(60％于矿物油中的分散体，2.46g)分批添加至二苯胺(6.57g，38.5mmol)在四氢呋喃(80mL)中的搅拌的溶液中。将所得的混合物加热至50℃，持续1小时。添加五氟苄腈(2.00g，10.3mmol)，并且在大约55℃下将所得的混合物加热20小时。将该混合物冷却至大约25℃，然后逐滴添加水(2mL)。添加二氯甲烷(200mL)和水(150mL)，然后将各层分层。将该有机层用水(150mL)洗涤，然后浓缩。将该残余物通过快速色谱(洗脱液：异己烷/DCM)纯化。将该产物在甲醇中浆化，然后通过过滤收集并干燥，以产出呈黄色固体的2，4，6-三(二苯基氨基)-3，5-二氟苄腈(3.89g，6.01mmol，59％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)6.88-7.17(18H，m)，7.20-7.37(12H，m)。MS：(M+H)+641。
实例13b：光催化剂2，3，4，5，6-五(3，6-二苯基咔唑-9-基)苄腈的制备
Figure BDA0003116940780000461
在大约20℃下，将氢化钠(60％于矿物油中的分散体，0.400g)分批添加至3，6-二苯基-9H-咔唑(2.15g，6.73mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌的溶液中。在20℃下，将所得的混合物搅拌1小时。添加五氟苄腈(0.200g，1.05mmol)，并且在大约55℃下将所得的混合物搅拌3天。添加水(20mL)和二氯甲烷(100mL)，然后将各层分层。将该有机层用盐水(20mL)洗涤，然后浓缩。使用庚烷/DCM作为洗脱液，将该残余物通过快速色谱进行纯化，以产出呈固体的e2，3，4，5，6-五(3，6-二苯基咔唑-9-基)苄腈(350mg，0.2071mmol，20％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)7.04-7.11(6H，m)，7.22-7.44(42H，m)，7.54-7.57(4H，m)，7.64-7.68(8H，m)，7.82-7.52(6H，m)，7.90-7.94(4H，m)，7.96-7.99(2H，m)，8.07-8.11(4H，m)，8.34(4H，m)。
实例13c：光催化剂2，4，6-三(二-4-联苯基氨基)-3，5-二氟苄腈的制备
Figure BDA0003116940780000462
在20℃下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M溶液在THF中，6.15mL)添加至双(4-联苯基)胺(1.77g，5.38mmol)在四氢呋喃(9.00mL)中的溶液中。在20℃下搅拌10分钟后，添加五氟苄腈(0.300g，1.54mmol)。在60℃下，将所得的混合物搅拌20小时。将该混合物冷却至20℃，然后添加水(1.5mL)，然后将该混合物浓缩。使用二氯甲烷/庚烷作为洗脱液，将该残余物进行色谱分析。将所得的产物用乙酸乙酯/庚烷浆化，并且通过过滤分离然后干燥，以产出呈固体的2，4，6-三(二-4-联苯基氨基)-3，5-二氟苄腈(0.303g，0.276mmol，18％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)7.24-7.46(30H，m)，7.55-7.72(24H，m)。MS：(M+H)+1098。

Claims (29)

1.一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
Figure FDA0003116940770000011
该方法包括使具有式(III)的化合物与氧化酶反应：
Figure FDA0003116940770000012
并且此后任选地形成其盐，其中LG1选自氯、溴或三氟甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该具有式(III)的化合物是通过使具有式(IV)的化合物与(R)-3-甲基吗啉或其盐反应而制备的：
Figure FDA0003116940770000013
其中LG1和LG2独立地选自氯、溴或三氟甲磺酸盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中该具有式(IV)的化合物是通过使具有式(V)的化合物与活化试剂反应而制备的：
Figure FDA0003116940770000014
并且此后任选地形成其盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中该具有式(V)的化合物是从具有式(VI)的化合物制备的：
Figure FDA0003116940770000021
并且此后任选地形成其盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中该具有式(VI)的化合物是通过使具有式(VII)的化合物与硫脲反应而制备的：
Figure FDA0003116940770000022
6.根据权利要求5所述的方法，其中该具有式(VII)的化合物是通过将丙二酸盐衍生物与具有式(VIII)的化合物的活化形式进行酰化，随后进行脱羧而制备的：
Figure FDA0003116940770000023
7.根据权利要求6所述的方法，其中该具有式(VIII)的化合物是通过将具有式(IX)的化合物进行硫甲基化和碱诱导的环化，随后进行水解而制备的：
Figure FDA0003116940770000024
8.根据权利要求2所述的方法，其中该具有式(IV)的化合物是通过在光和光催化剂的存在下，使具有式(XIII)的化合物与2，4-双官能化的嘧啶反应而制备的：
Figure FDA0003116940770000025
其中R1是邻苯二甲酰亚胺或四氯邻苯二甲酰亚胺基团。
9.根据权利要求8所述的方法，其中该具有式(XIII)的化合物是通过使具有式(VIII)的化合物与OH-R1反应而制备的，其中R1是邻苯二甲酰亚胺或四氯邻苯二甲酰亚胺基团。
10.一种具有式(II)的化合物或其盐：
Figure FDA0003116940770000031
其中LG1选自溴或三氟甲磺酸盐。
11.一种具有式(III)的化合物或其盐：
Figure FDA0003116940770000032
其中LG1选自氯、溴或三氟甲磺酸盐。
12.一种具有式(IV)的化合物：
Figure FDA0003116940770000033
其中LG1和LG2独立地选自氯、溴或三氟甲磺酸盐。
13.一种具有式(V)的化合物或其盐：
Figure FDA0003116940770000034
14.一种具有式(VI)的化合物或其盐：
Figure FDA0003116940770000035
15.一种具有式(VII)的化合物或其盐：
Figure FDA0003116940770000041
16.一种具有式(XIIb)的化合物：
Figure FDA0003116940770000042
17.根据任一权利要求11或权利要求12所述的化合物，其中LG1是氯，并且LG2，如果存在的话，是氯。
18.根据权利要求10至17中任一项所述的化合物、或其盐作为药物中间体的用途。
19.根据权利要求10至17中任一项所述的化合物、或其盐在制造具有式(I)的化合物中作为中间体的用途：
Figure FDA0003116940770000043
20.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法包括：
Figure FDA0003116940770000044
(g)使如权利要求11中所定义的具有式(III)的化合物与氧化酶反应，以形成具有式(II)的化合物
Figure FDA0003116940770000051
(h)使具有式(II)的化合物与氮源、随后与碘苯二乙酸反应，以形成具有式(X)的化合物或其盐
Figure FDA0003116940770000052
(i)在钯催化剂的存在下，使具有式(XI)的化合物
Figure FDA0003116940770000053
与硼试剂反应，以形成具有式(XII)的化合物
Figure FDA0003116940770000054
其中BG是硼酸酯；
(j)使具有式(X)的化合物或其盐与具有式(XII)的化合物反应，以形成具有式(I)的化合物；
其中式(II)和式(X)中的LG1选自氯、溴和三氟甲磺酸盐。
21.一种用于制备根据权利要求20所述的具有式(I)的化合物的方法，其中步骤(i)进一步包括在钯催化剂的存在下与硼试剂反应之后，添加二乙醇胺。
22.一种用于制备根据权利要求21所述的具有式(I)的化合物的方法，其中该具有式(XII)的化合物是具有式(XIIb)的化合物：
Figure FDA0003116940770000061
23.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
Figure FDA0003116940770000062
(i)在钯催化剂的存在下，使具有式(XI)的化合物与硼试剂反应，随后添加二乙醇胺，以形成具有式(XIIb)的化合物。
24.根据权利要求20至22中任一项所述的用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法进一步包括以下步骤：
(a)使具有式(IX)的化合物环丙烷化，随后进行水解，以形成具有式(VIII)的化合物；
(b)使具有式(VIII)的化合物与酰化剂反应，以形成具有式(VII)的化合物；
(c)使具有式(VII)的化合物与脲或硫脲反应，以形成具有式(VI)的化合物；
(d)使具有式(VI)的化合物与合适的试剂反应，以形成具有式(V)的化合物；
(e)使具有式(V)的化合物与活化试剂反应，以形成具有式(IV)的化合物；
(f)使具有式(IV)的化合物与(R)-3-甲基吗啉或其盐偶联，以形成具有式(III)的化合物；
其中LG1和LG2各自独立地表示氯、溴或三氟甲磺酸盐。
25.根据权利要求20至22中任一项所述的用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法进一步包括以下步骤：
(a)使具有式(IX)的化合物环丙烷化，随后进行水解，以形成具有式(VIII)的化合物；
(b)使具有式(VIII)的化合物与R1-OH反应，以形成具有式(XIII)的化合物，其中R1是邻苯二甲酰亚胺或四氯邻苯二甲酰亚胺基团；
(c)在光和光催化剂的存在下，使具有式(XIII)的化合物与2，4-双官能化的嘧啶反应，以形成具有式(IV)的化合物；
(d)使具有式(IV)的化合物与(R)-3-甲基吗啉或其盐偶联，以形成具有式(III)的化合物；
其中LG1和LG2表示氯、溴或三氟甲磺酸盐。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的用于制备具有式(I)的化合物的方法，其中LG1和LG2均表示氯。
27.一种具有式(I)的化合物，该具有式(I)的化合物是根据如权利要求1至9中任一项或权利要求20至26中任一项所定义的方法制备的
Figure FDA0003116940770000071
28.化合物2，4，6-三(二-4-联苯基氨基)-3，5-二氟苄腈：
Figure FDA0003116940770000072
29.化合物2，3，4，5，6-五(3，6-二苯基咔唑-9-基)苄腈作为光催化剂的用途。
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