KR20120060203A

KR20120060203A - 신규한 오피오이드의 카바메이트 아미노산과 펩티드 프로드럭 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20120060203A
Application number: KR1020127003869A
Authority: KR
Inventors: 엘엘씨 샤이어; 리차드 프랭클린; 버나드 티. 골딩; 로버트 지. 타이슨
Original assignee: 엘엘씨 샤이어
Priority date: 2009-07-17
Filing date: 2010-07-16
Publication date: 2012-06-11
Also published as: AU2010272233A1; EP2453900A1; US20120270847A1; BR112012001164A2; CA2767987A1; JP2013527124A; MX2012000752A; US20110015182A1; WO2011007247A1; WO2011007247A8; RU2012105460A

Abstract

멥타지놀 및 기타 오피오이드 진통제의 카바메이트 결합된 프로드럭을 제공한다. 상기 프로드럭 모이어티는 단일 아미노산 또는 짧은 펩티드를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 위장관 부작용이 오피오이드 진통제의 투여와 관련되어 있는 개체에서 위장관 부작용을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 오피오이드 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 개체에 경구로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 오피오이드 프로드럭은 카바메이트 결합을 통해 프로드럭 부분에 공유적으로 결합된 오피오이드 진통제를 포함하며, 경구 투여에 의해, 상기 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 오피오이드 진통제 단독의 경구 투여와 관련된 적어도 하나의 위장관 부작용을 최소화하며, 상기 방법에 사용하기 위한 조성물을 또한 제공한다.

Description

신규한 오피오이드의 카바메이트 아미노산과 펩티드 프로드럭 및 그의 용도{NOVEL CARBAMATE AMINO ACID AND PEPTIDE PRODRUGS OF OPIOIDS AND USES THEREOF}

본 출원은 2009년 7월 17일에 출원된 가출원번호 제 61/271,185 호에 대해 우선권을 주장하며, 그 내용은 전체로서 본 명세서에 참고로서 포함된다.

본 발명은 멥타지놀(meptazinol), 옥시모르폰(oxymorphone), 부프레노르핀(buprenorphine) 및 기타 오피오이드 진통제(opioid analgesics)의 아미노산 및 작은 펩티드 프로드럭을 사용하여 통증을 감소 또는 제거하고, 각각의 오피오이드 진통제의 경구 이용률을 증가시키며, 및/또는 변비 및 구토를 포함하는 오피오이드 진통제의 위장관 (GI) 부작용을 감소시키는 것에 관한 것이다.

통증의 적절한 치료는 환자와 건강관리 전문가 모두에게 계속적으로 주요한 문제이다. 통증에 대한 최적의 약리학적 관리를 위해서는 신속한 효능과 더불어 최소한의 부작용을 갖는 적절한 진통제의 선택을 필요로 한다.

가벼운 통증에 대한 진통제는, 일반의약품(over the counter, OTC) 및 처방약 모두가 쉽게 구입가능하다. 이들 진통제로는 아스피린, 이부프로펜 및 아세트아미노펜 (파라세타몰)이 포함된다. 이들 약품은 가벼운 통증의 치료에 대해 널리 확립되어 있지만, 부작용을 가지고 있다. 예를 들면, 아스피린은 국소 위 자극을 유발할 수 있고 파라세타몰은 과량에서 간 독성 증가 및 이후 간 부전 가능성과 관련되어 있다.

더욱 강력한 비-스테로이드성 항염증제 (예를 들면, 케토프로펜, 디클로페낙 및 나프록센)와 같은 더욱 효과적인 진통제는 중등도 통증에서 효과적으로 통증을 경감시키지만, 위 궤양 및 출혈 가능성과 같은 부작용을 더욱 뚜렷하게 가질 수 있다.

옥시코돈, 옥시모르폰, 하이드로모르폰 및 모르핀과 같은 오피오이드 진통제를 사용한 더욱 심한 통증의 치료는 우수한 진통을 부여하지만, 위장관 (GI) 과민증 및 부작용의 문제로 인해 문제가 있다. 이들 위장관 부작용은 오심(구역질), 소화불량, 구토, 위 궤양, 설사 및 변비, 및, 어떤 경우, 이들 부작용의 조합을 포함한다.

또한, 옥시모르폰과 같은 오피오이드 진통제를 사용한 더욱 심한 통증의 치료는 다른 제약도 가질 수 있다. 바람직하지 못한 효과는 진정, 호흡 감소, 만성 변비 및 남용 가능성을 포함할 수 있다.

대부분의 더욱 강력한 오피오이드 진통제는 페놀 또는 수산 기를 갖는다. 그러한 의약은 부토르파놀, 부프레노르핀, 코데인, 데조신, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 및 펜타조신을 포함한다. 페놀 또는 수산 기의 존재의 결과로서, 대부분의 이들 화합물은 경구 투여 후 간을 통한 초기 통과 도중 광범위한 대사를 받아서, 전신 순환에 도달할 수 있는 변형되지 않은 약물의 양이 제한된다. 이러한 높은 초회 통과 효과는 낮은 경구 생물학적 이용률을 유발한다. 예를 들면, 멥타지놀, 옥시모르폰 및 부프레노르핀은 모두 10 % 미만의 경구 생물학적 이용률을 갖는다. 그러한 낮은 생물학적 이용률의 직접적인 결과는 개체 내 및 개체 간 얻어지는 혈중 농도에서의 상당한 편차이다. 예를 들면, 멥타지놀의 경우, 관찰되는 경구 생물학적 이용률의 범위가 2-20 %에 이른다 (Norbury et al., (1983) Eur.J Clin Pharmacol 25, 77-80). 이는 불가피하게 가변적인 진통제 반응을 유발하여 충분한 통증 경감을 이루기 위해서는 개체를 개별적으로 적정화시킬 것을 요구한다. 투여량 적정화는 지루하고 시간 소모적이며, 개체의 효과적인 치료를 극히 어렵게 만들 수 있다. 어떠한 경우에도, 중등도 내지 심한 통증의 치료는 긴급한 경감을 요하고 개체는 장시간의 투여량 적정을 인내할 상태가 아닐 수 있다. 이는 불가피하게 개체 중에서는 순응도(compliance)의 문제를 유발할 수 있다.

다양한 오피오이드의 펩티드 프로드럭이 이전에 합성되어, 예를 들면, 국제 특허출원 공개 WO 05/032474, WO 07/126832 및 WO 02/034237, WO 03/020200, WO 03/072046, WO 07/030577 및 WO 2007/120648호에 기재되어 있다.

현재의 멥타지놀, 옥시모르폰 경구 제제와 현재 이용가능한 부프레노르핀 제제는 통증 경감을 위해 이상적인 것은 아니다. 따라서, 각각의 진통제의 경구 생물학적 이용률을 증가시키고, 통증 치료와 기타 진통 효과를 위해, 약리학적으로 효과적인 양의 약물을 전달하기 위해 이들 및 기타 수산기 진통제의 경구 제제의 개량에 대한 중요한 필요성이 분명히 존재한다. 또한, 현재 모든 주요 강력한 오피오이드 진통제의 문제점인 위장관 부작용이 없으면서 심한 통증을 경감시킬 수 있는 약제학적 제품에 대한 필요성이 명백히 존재한다. 본 발명은 이러한 및 기타 다른 필요성을 해결한다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 일반식 I의 오피오이드 프로드럭

일반식 I

또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것으로서, 여기서

O₁는 비결합된 오피오이드 분자 내에 존재하는 수산기의 산소(hydroxylic oxygen) (예를 들면, 페놀성 산소)이며,

A는 O 및 S로부터 선택되고,

각각의 R₁는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이며,

R₂는 C₁-C₄ 알킬, 아미노산 (예를 들면, 세린 (-CH₂CH(NH₂)COOH)), 치환된 페닐 그룹 (예를 들면, 2-COOH-페닐과 같은 카복실 그룹으로 치환된) 및 치환된 알킬 그룹으로부터 선택되고,

n은 1 내지 9 의 정수 (예를 들면, n은 1 일 수 있음)이며,

각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생(proteinogenic) 또는 비-단백질 신생(non-proteinogenic) 아미노산 측쇄이고, 및

상기 오피오이드는 부토르파놀, 부프레노르핀, 코데인, 데조신, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 및 펜타조신, 또는 그의 활성 대사체 (예를 들면, 에틸-하이드록실화 멥타지놀 (3-[3-(2-하이드록시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), 에틸-카복실화 멥타지놀 (3-[3-(2-카복시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), 데스-메틸 멥타지놀, 2-옥소멥타지놀 및 7-옥소멥타지놀)로부터 선택된다.

하나의 일반식 I 구체예에서, R₂는 t-부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸,

,

및

로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, R₂는 t-부틸이 아니다. 또 다른 구체예에서, R₂는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.

역시 또 다른 구체예에서, 본 발명은 일반식 II의 오피오이드 프로드럭:

일반식 II

O₁는 비결합된 오피오이드 분자 내에 존재하는 수산기의 산소이고,

A는 O 및 S로부터 선택되며,

R₁는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고,

R₂는 H, 시클로알킬, 아릴, 치환된 시클로알킬, 알킬, 치환된 알킬 그룹 및 오피오이드로부터 선택되며,

만약 R₂가 오피오이드이면, -O-는 비결합된 오피오이드 내에 존재하는 수산기의 산소이고,

n은 1 내지 9 의 정수 (예를 들면, n은 1 일 수 있음)이며,

R_AA는 단백질 신생 또는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이고, 각각의 R_AA는 같거나 또는 다를 수 있고,

각각의 R₃는 독립적으로 부재이거나 또는 아미노산 (예를 들면, 시스테인), 각각의 아미노산 R₃는 그 아미노산의 측쇄, N-말단 또는 C-말단을 통해 R_AA에 결합되며, 및

하나의 일반식 II 구체예에서, 상기 오피오이드는 멥타지놀, R₂는 멥타지놀, R₃는 부재이고, 및 n은 1 이다. 또 다른 구체예에서, R_AA는 발린 측쇄이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 일반식 III의 화합물:

일반식 III

또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것으로서, 여기서,

A 및 Y는 독립적으로 O 및 S로부터 선택되고,

X는 부재이거나 또는 O 및 S로부터 선택되며,

R₁는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이며,

R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소, 아릴, 비치환된 알킬 및 치환된 알킬 그룹으로부터 선택되고,

n은 1 내지 4 의 정수 (예를 들면, n은 1 일 수 있음)이며, 및

상기 오피오이드는 부토르파놀, 부프레노르핀, 코데인, 데조신, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 및 펜타조신, 또는 그의 활성 대사체 (예를 들면, 에틸-하이드록실화 멥타지놀 (3-[3-(2-하이드록시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), (3-[3-(2-카복시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), 데스-메틸 멥타지놀, 2-옥소멥타지놀 및 7-옥소멥타지놀)로부터 선택된다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 오피오이드 프로드럭은 일반식 IV의 화합물:

일반식 IV

A는 O 및 S로부터 선택되며,

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, 아릴, 알킬, 및 치환된 알킬기로부터 선택되고, 및

하나의 구체예에서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고, -COOH, 할로겐, 아미노, 모노-(C₁-C₄ 알킬)아미노, 디-(C₁-C₄ 알킬)아미노, -NHC(O)-C₁-C₄ 알킬, 페닐, 또는 C₁-C₄ 알콕시에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 구체예에 따르면, R₁는 수소이고, 및 R₂는 C₁-C₄ 알킬이다. 또 다른 구체예에 따르면, R₁ 및 R₂는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬이다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 오피오이드 프로드럭은 일반식 V의 화합물:

일반식 V

A는 O 및 S로부터 선택되며,

AA¹는 단백질 신생 아미노산, β-아미노산 (예를 들면, β-알라닌) 및 파이로글루탐산으로부터 선택되며,

AA²는 α- 또는 β-아미노산 (예를 들면, 발린)이고,

n은 0 내지 9 의 정수이며;

N₁는 제 1 AA 내에 존재하는 질소 원자이고, 및

하나의 일반식 V 구체예에서, N₁는 β-알라닌의 질소 원자이다.

하나의 일반식 V 구체예에서, N₁는 파이로글루타메이트의 질소 원자이고, n은 0 이다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 오피오이드 프로드럭은 일반식 V(A)의 화합물:

일반식 V(A)

A는 O 및 S로부터 선택되며,

R₁, R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소, 아릴, 알킬, 치환된 알킬 그룹 및 카복실로부터 선택되고, 적어도 하나의 R₁, R₂ 및 R₃는 카복실이며,

m는 1 내지 3 의 정수이고; 및

하나의 일반식 V(A) 구체예에서, R₁, R₂ 또는 R₃의 적어도 하나의 카복실 모이어티는 아미노산 또는 펩티드에 결합되어 있다.

역시 또 다른 구체예에서, 본 발명은 일반식 VI의 오피오이드 프로드럭:

일반식 VI

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬 그룹으로부터 선택되며,

n은 1 내지 9 의 정수이고,

각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 또는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄 (예를 들면, R_AA는 이소프로필일 수 있음)이며, 및

하나의 구체예에서 R₂는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

하나의 구체예에서, R_AA는 이소프로필이고, R_AA에 결합된 탄소 원자는 S 배열구조이다.

역시 또 다른 구체예에서, 본 발명은 일반식 VII의 오피오이드 프로드럭:

일반식 VII

A는 O 및 S로부터 선택되며,

각각의 R₁는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,

m는 1 내지 4 의 정수이며, n은 0 내지 9 의 정수이고,

R₂는 수소, C₁-C₄ 알킬, 아미노산 (예를 들면, 세린 (-CH₂CH(NH₂)COOH)), 또는 치환된 페닐 그룹 (예를 들면, 2-COOH-페닐와 같은 카복실 그룹으로 치환된) 및 오피오이드로부터 선택되며,

만약 R₂가 오피오이드이면, -O- 비결합된 오피오이드 내에 존재하는 수산기의 산소이고,

각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 또는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이고, 및

하나의 일반식 VII 구체예에서, R₂는 수소가 아니다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, R₁는 수소이며, m는 2, n은 1 이고, R₂는 수소이다. 이 구체예에서, 상기 프로드럭 모이어티는 프롤린 카바메이트이다.

역시 또 다른 구체예에서, 본 발명은 일반식 VIII의 오피오이드 프로드럭:

일반식 VIII

또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것으로서,

R₁는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬 그룹으로부터 선택되며,

각각의 R₂는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 및 치환된 시클로알킬 그룹으로부터 선택되고,

R₃는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 그룹 및 오피오이드로부터 선택되며,

만약 R₃가 오피오이드이면, -O- 비결합된 오피오이드 내에 존재하는 수산기의 산소이고,

NR₁ 및 일반식 VIII 내 아릴 그룹과 바로 인접하는 카복실 그룹은 아릴 그룹의 일부일 수 있으며,

n은 1 내지 9 의 정수이고,

각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 또는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄 (예를 들면, R_AA는 이소프로필일 수 있음)이고, 및

또 다른 일반식 VIII 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택된다.

역시 또 다른 구체예에서 오피오이드 프로드럭은 하기한 것들 및 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로부터 선택된다. 이들 화합물은 멥타지놀을 예시적 목적으로 사용하고, 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자는 멥타지놀 대신 수산기를 갖는 기타 오피오이드로 용이하게 치환할 수 있음을 이해해야만 한다. 또한, 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자는 그 아미노산 모이어티, 예를 들면, 발린을 기타 단백질 신생 또는 비-단백질 신생 아미노산 또는 펩티드로 변경할 수 있다.

역시 또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 본 발명의 오피오이드 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 구체예는 효과적인 양의 본 발명의 오피오이드 프로드럭, 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 통증을 감소 또는 제거시키는 방법이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 오피오이드 프로드럭으로 치료될 수 있는 통증의 유형은 신경장해성 통증(neuropathic pain) 및 침해수용성 통증(nociceptive pain)을 포함한다. 기타 특정의 본 발명의 오피오이드 프로드럭으로 치료될 수 있는 통증 유형은 급성 통증, 만성 통증, 수술 후 통증, 신경통으로 인한 통증 (예를 들면, 헤르페스 후 신경통 또는 삼차 신경통), 당뇨병성 신경장해로 인한 통증, 치과 통증, 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 및 암 또는 그의 치료 관련 통증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

또 다른 구체예는 상기 오피오이드와 관련된 위장관 부작용을 유도하지 않고 오피오이드를 사용하여 치료를 필요로 하는 개체에서 질환을 치료하는 방법이다. 이 방법은 효과적인 양의 본 발명의 오피오이드 프로드럭을 개체에게 경구로 투여하는 것을 포함한다. 상기 질환은 오피오이드로 치료가능한 것일 수 있다. 예를 들면, 이 질환은 신경장해성 통증 또는 침해수용성 통증과 같은 통증 일 수 있다. 기타 특정의 본 발명의 오피오이드 프로드럭으로 치료될 수 있는 통증 유형은 급성 통증, 만성 통증, 수술 후 통증, 신경통으로 인한 통증 (예를 들면, 헤르페스 후 신경통 또는 삼차 신경통), 당뇨병성 신경장해로 인한 통증, 치과 통증, 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 및 암 또는 그의 치료 관련 통증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

또 다른 구체예에서, 오피오이드 진통제의 투여와 관련된 위장관 부작용은 구역질, 소화불량, 수술 후 장폐색, 구토, 변비, 또는 이들 부작용의 조합으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는다.

[발명의 상세한 설명]

정의

본 명세서에서 사용됨에 있어서:

용어 "펩티드(peptide)"는 달리 기재되어 있지 않는 한 2 내지 9 개의 아미노산으로 구성된 아미노산 사슬을 말한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 사용된 펩티드는 길이로 2 또는 3 개의 아미노산이다.

용어 "아미노산(amino acid)"은 단백질 신생 및 비-단백질 신생 아미노산, 및 그의 카바메이트 유도체 모두를 말한다.

"단백질 신생 아미노산(proteinogenic amino acid)"은 단백질 생합성에 사용되는 22 개의 아미노산 중의 하나 및 번역 도중 단백질 내로 포함될 수 있는 기타의 아미노산이다. 단백질 신생 아미노산은 일반적으로 일반식

을 갖는다. R_AA는 그 아미노산 측쇄, 또는 단백질 신생 아미노산의 경우, 단백질 신생 아미노산 측쇄를 말한다. 단백질 신생 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 아스파라긴산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 라이신, 프롤린, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판, 시스테인, 메티오닌, 히스티딘, 셀레노시스테인 및 피롤리신을 포함한다.

단백질 신생 아미노산 측쇄의 예시는 수소 (글리신), 메틸 (알라닌), 이소프로필 (발린), sec-부틸 (이소류신), -CH₂CH(CH₃)₂ (류신), 벤질 (페닐알라닌), p-하이드록시벤질 (타이로신), -CH₂OH (세린), -CH(OH)CH₃ (트레오닌), -CH₂-3-인도일 (트립토판), -CH₂COOH (아스파라긴산), -CH₂CH₂COOH (글루탐산), -CH₂C(O)NH₂ (아스파라긴), -CH₂CH₂C(O)NH₂ (글루타민), -CH₂SH (시스테인), -CH₂CH₂SCH₃ (메티오닌), -(CH₂)₄NH₂ (리신), -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂ (아르기닌) 및 -CH₂-3-이미다조일 (히스티딘)을 포함한다.

"비-단백질 신생 아미노산(non-proteinogenic amino acid)"은 표준 유전자 코드에 의해 엔코딩되지 않거나, 또는 번역 도중 단백질 내로 도입되지 않는 유기 화합물이다. 비-단백질 신생 아미노산은, 따라서, 20 개 단백질 신생 아미노산 이외의 기타 아미노산 또는 아미노산의 유사체를 포함하고, 모든 가능한 입체이성질체, 및 그의 혼합물 (예를 들면, 라세미 혼합물)을 포함한다. 비-단백질 신생 아미노산은 또한 단백질 신생 아미노산의 d-이성질체를 포함한다. 또한, β 아미노산은 "비-단백질 신생 아미노산"에 대해 정의된 것을 포함한다.

비-단백질 신생 아미노산의 예시는: 시트룰린, 호모시트룰린, 하이드록시프롤린, 호모아르기닌, 호모프롤린, 오르니틴, 4-아미노-페닐알라닌, 노르류신, 시클로헥실알라닌, α-아미노이소부티르산, 아세트산, O-메틸 세린 (즉, 일반식

을 갖는 아미노산 측쇄), N-메틸-알라닌, N-메틸-글리신, N-메틸-글루탐산, tert-부틸글리신, α-아미노부티르산, tert-부틸알라닌, α-아미노이소부티르산, 2-아미노이소부티르산, 2-아미노인단-2-카복실산, 셀레노메티오닌, 아세틸아미노 알라닌 (즉, 일반식

을 갖는 아미노산 측쇄), β-알라닌, β-(아세틸아미노)알라닌, β-아미노알라닌, β-클로로알라닌, 페닐글리신, 란티오닌, 데하이드로알라닌, γ-아미노 부티르산, 및 아민 질소가 모노- 또는 디-알킬화된 그의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 "아미노(amino)"는 -NH₂ 그룹을 말하고;

용어 "알킬(alkyl)"은 그룹(group)으로서, 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 말한다. 용어 "알킬"이 탄소 원자 수에 대한 언급 없이 사용될 때는, C₁-C₁₀ 알킬을 말하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들면, C_1-10알킬은 적어도 1, 및 최대 10 개의, 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. "알킬"의 예시는 본 명세서에서 사용됨에 있어서 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "치환된 알킬(substituted alkyl)"은 적어도 하나의 수소가 하이드록시, 카복실, 알콕시, 아릴 (예를 들면, 페닐), 헤테로싸이클, 할로겐, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아미노, 아미드 (예를 들면, -C(O)NH-R, 식 중 R는 메틸과 같은 알킬), 아미딘, 아미도 (예를 들면, -NHC(O)-R, 식 중 R는 메틸과 같은 알킬), 카복사미드, 카바메이트, 카보네이트, 에스테르, 알콕시에스테르 (예를 들면, -C(O)O-R, 식 중 R는 메틸과 같은 알킬) 및 아실옥시에스테르 (예를 들면, -OC(O)-R, 식 중 R는 메틸과 같은 알킬)와 같지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되어 있는 알킬 라디칼을 말한다. 이러한 정의는 상기 용어가 치환기 그 자체에 적용되든지 또는 치환기의 치환기에 대해 적용되든지 적용된다.

용어 "헤테로싸이클(heterocycle)"은 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 3- 내지 15-원 환 라디칼을 말한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)" 그룹은 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 3 내지 8 의 탄소 원자의 비-방향족 모노시클릭 탄화수소 환을 말한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "치환된 시클로알킬(substituted cycloalkyl)"은 하이드록시, 카복실, 알콕시, 아릴 (예를 들면, 페닐), 헤테로싸이클, 할로겐, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아미노, 아미드 (예를 들면, -C(O)NH-R, 식 중 R는 메틸과 같은 알킬), 아미딘, 아미도 (예를 들면, -NHC(O)-R, 식 중 R는 메틸과 같은 알킬), 카복사미드, 카바메이트, 카보네이트, 에스테르, 알콕시에스테르 (예를 들면, -C(O)O-R, 식 중 R는 메틸과 같은 알킬) 및 아실옥시에스테르 (예를 들면, -OC(O)-R, 식 중 R는 메틸과 같은 알킬)와 같지만, 이에 제한되지 않는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환기를 추가로 갖는 시클로알킬 기를 말한다. 이러한 정의는 상기 용어가 치환기 그 자체에 적용되든지 또는 치환기의 치환기에 대해 적용되든지 적용된다.

용어 "케토(keto)" 및 "옥소(oxo)"는 같은 뜻이고, 그룹 =O를 말하고;

용어 "티오케토(thioketo)" 및 "티옥소(thioxo)"는 같은 뜻이고, 그룹 =S를 말하며;

용어 "카르보닐(carbonyl)"은 그룹 -C(=O)을 말하고;

용어 "카복실(carboxyl)"은 그룹 -CO₂H을 말하고, 카르보닐 및 수산 기 (더욱 특히, C(=O)OH) 로 구성되며;

용어 "카바메이트 그룹" 및 "카바메이트"는 그룹

를 말하고, 여기서 -O₁-는 비결합된 형태의 상기 오피오이드 진통제 내에 존재한다. 본 명세서에서 기재된 프로드럭 모이어티는 아미노산 또는 펩티드 및 카바메이트 결합에 기초하여 언급될 수 있다. 그러한 언급에서 아미노산 또는 펩티드는, 달리 기재되어 있지 않는 한, 그 아미노산 또는 펩티드 상의 아미노 말단을 통해 카르보닐 링커 및 상기 오피오이드 진통제에 결합되는 것으로 추정해야만 한다.

예를 들면, 발(val) 카바메이트 (발린 카바메이트)는 일반식

을 갖는다. 타이로신-발린 카바메이트와 같은 펩티드에 대해, 달리 기재되어 있지 않는 한, 펩티드에 있는 가장 왼쪽의 아미노산은 펩티드의 아미노 말단이고, 카르보닐 링커를 통해 상기 오피오이드 진통제에 결합되어 카바메이트 프로드럭을 형성하는 것으로 추정해야만 한다.

용어 "티오카바메이트 그룹(thiocarbamate group)" 및 "티오카바메이트"는 그룹

를 말한다. 예를 들면, 발(val) 티오카바메이트 (발린 티오카바메이트)는 일반식

을 갖는다.

약어 "MVC"는 프로드럭 멥타지놀 발린 카바메이트(metaptazinol valine carbamate)를 말한다.

용어 "담체(carrier)"는 활성 화합물과 함께 투여되는 희석제, 부형제, 및/또는 비히클을 말한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 또는 하나 이상의 담체의 조합을 포함할 수 있다. 그러한 약제학적 담체는 물, 식염수 용액, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글리세롤 용액, 및 땅콩 오일, 콩 오일, 미네랄 오일 및 참기름과 같은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일과 같은 살균 액체일 수 있다. 물 또는 수성 용액 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는 특히 주사가능 용액에 대해 담체로서 사용된다. 적절한 약제학적 담체는 "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18^th Edition에 기술되어있다.

구절 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)" 일반적으로 안전하다고 생각되는 분자물 및 조성물을 말한다. 특히, 본 발명의 실시에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 생리학적으로 허용가능하고 개체에 투여될 때 전형적으로 앨러지 또는 유사한 뜻밖의 반응 (예를 들면, 배탈, 현기증)을 유발하지 않는다. 바람직하게는, 본 명세서에서 사용됨에 있어서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 적절한 정부 기관의 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 미국 약전 또는 기타 일반적으로 동물, 특히 인간에서의 사용에 관해 인정되는 약전에 기재된 것을 의미한다.

"약제학적으로 허용가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이고 생물학적으로 또는 기타 바람직하지 않은 것이 아닌 약제학적 조성물의 제조에 유용한 부형제를 말하고, 인체용 약제학적 용도뿐만 아니라 동물용 용도에도 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 출원에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 및 하나 이상의 그러한 부형제 모두를 포함한다.

용어 "치료(treating)"는 다음을 포함한다: (1) 상태, 질환 또는 병태에 걸리거나 또는 걸리기 쉽지만 상태, 질환 또는 병태의 임상적 또는 잠재적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않을 수 있는 동물에서 발병하는 상태, 질환 또는 병태의 임상적 출현의 방지 또는 지연; (2) 상태, 질환 또는 병태의 저해 (즉, 질환의 발병, 또는 유지 치료의 경우 적어도 하나의 임상적 또는 잠재적 증상 재발의 정지, 감소 또는 지연; 및/또는 (3) 병태의 완화 (즉, 상태, 질환 또는 병태 또는 적어도 하나의 그의 임상적 또는 잠재적 증상의 퇴행 유발). 치료될 개체에 대한 이익은 통계적으로 유의성이 있거나 또는 적어도 개체 또는 의사가 인지가능하다.

"유효량(effective amount)"은 소정의 치료 반응을 유발하는데 충분한, 본 발명에서 사용된 오피오이드 프로드럭의 양을 의미한다. 치료 반응은 치료에 대해 사용자 또는 의사가 효과적인 반응이라고 인식할 수 있는 어떠한 반응일 수 있다. 치료 반응은 일반적으로 통증을 경감할 수 있는 진통 반응이다. 치료 반응의 평가에 기초하여, 적절한 치료기간, 적절한 투여량 및 어떠한 잠재적 병용 치료를 결정하는 것은 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자의 기술 범위 이내이다.

용어 "개체(subject)"는 인간 및 가축 (예를 들면, 개 및 고양이)과 같은 다른 동물을 포함한다.

용어 "염(salts)"은 산 부가 염 또는 유리 염기의 부가 염을 포함할 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 아미노산 또는 펩티드의 카복실 말단의)은 소듐, 포타슘 및 세슘 염과 같은 금속 염; 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리토 금속 염; 트리에틸아민, 구아니딘 및 N-치환된 구아니딘 염과 같은 유기 아민 염, 아세트아미딘 및 N-치환된 아세트아미딘, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염 (염기성 질소 중심의)은 염산염, 브롬산염, 설페이트, 포스페이트와 같은 무기 산 염; 트리플루오로아세테이트 및 말레산 염과 같은 유기 산 염; 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캠퍼 설포네이트 및 나프탈렌설포네이트와 같은 설포네이트; 및 아르기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트, 알라니네이트, 아스파르기네이트 및 글루타메이트와 같은 아미노산 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다 (예를 들면, Berge, et al . "Pharmaceutical Salts," J. Pharma . Sci. 1977;66:1 참조).

용어 "활성 성분(active ingredient)" 특별히 표시되어 있지 않는 한, 본 명세서에서 기재된 프로드럭의 상기 오피오이드 부분을 칭하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명에 따르면, 신규한 오피오이드의 카바메이트 아미노산과 펩티드 프로드럭, 특히 펩타지놀 및 기타 오피오이드 진통제의 카바메이트 결합된 신규의 프로드럭을 제공할 수 있었고, 위장관의 부작용을 최소화할 수 있는 특장점이 있다.

본 발명의 화합물

어떠한 이론에 구속되는 것을 바라지 않으면서, 오피오이드(opioids)는 장관 벽 내에서 수용체와 상호작용하여 위장관 부작용을 유발할 수 있다 (Holzer (2007). Expert Opin. Investig. Drugs 16, 181-194; Udeh and Goldman, US National Formulary 2005).

또한, 국소적으로 작용하는 (장관 내강 내) 마약성 길항제 알비모판(alvimopan)과 다양한 오피오이드의 병용 경구 투여는 변비, 구역질 및 구토의 관점에서 오피오이드의 위장관 부작용을 현저하게 감소시키는 것으로 나타났다 (Linn and Steinbrook (2007). Tech. in Regional Anaes. and Pain Mangmt 11. 27-32). 또한, 최근에 소개된 옥시코돈(oxycodone) 및 주로 위장관 한정 mu (μ) 수용체 길항제인 날록손(naloxone)을 2:1 비로 포함하는 병용 제품 (Targin®)은 변비 감소 효과와 관련되는 것으로 나타났다. 옥시코돈 단독 사용과 비교하여 장 기능에 대한 부작용의 ~50 % 감소가 보고되었다 (Meissner et al. (2009). Eur. J Pain 13, 56-64).

따라서, 특정의 이론에 구속되지 않으면서, 본 발명의 프로드럭은 장관 내강 내 오피오이드 또는 기타 관련 수용체와의 상호작용을 회피하거나 최소화함으로써 오피오이드 유도된 위장관 부작용을 감소시킨다. 흡수에 이어, 활성 진통제가 재생 (즉, 프로드럭이 분해되어 비결합된 오피오이드 진통제를 형성함)되어 소정의 진통 반응을 나타낸다. 본 발명의 프로드럭의 장점은 진토제, 또는 알비모판 또는 날록손과 같은 마약성 길항제와 같은, 오피오이드의 위장관 부작용을 감소시키기 위한 약제의 공동-투여의 필요성을 없애는 것이다.

일반식 I

O₁는 비결합된 오피오이드 분자 내에 존재하는 수산기의 산소이며,

A는 O 및 S로부터 선택되고,

각각의 R₁는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이며,

R₂는 C₁-C₄ 알킬, 아미노산 (예를 들면, 세린 (-CH₂CH(NH₂)COOH)), 치환된 페닐 그룹 (예를 들면, 2-COOH-페닐과 같은 카복실 그룹으로 치환된), 또는 치환된 알킬 그룹이고,

n은 1 내지 9 의 정수 (예를 들면, n은 1일 수 있음)이며,

,

및

로부터 선택된다. 또 다른 일반식 I 구체예에서, n은 1 이다. 또 다른 일반식 I 구체예에서, R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

또 다른 일반식 I 구체예에서 R₂는

이다. 또 다른 구체예에서, n은 1 또는 2 이다. 역시 또 다른 일반식 I 구체예에서, R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄에 한정된다.

하나의 일반식 I 구체예에서, 본 발명의 카바메이트 또는 티오카바메이트 프로드럭은 일반식 I의 락톤이다.

어떤 일반식 I 구체예에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5 이다.

바람직한 일반식 I 구체예에서, 일반식 I 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산 (즉, n= 1, 2 또는 3)을 가지고, R₂는 H 이다.

또 다른 일반식 I 구체예에서, n은 2 이다.

역시 또 다른 일반식 I 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

역시 또 다른 일반식 I 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 적어도 하나의 R_AA는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 I의 오피오이드 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

하나의 일반식 I 구체예에서, 본 발명의

모이어티는 발린 카바메이트, L-메티오닌 카바메이트, 2-아미노-부티르산 카바메이트, 알라닌 카바메이트, 페닐알라닌 카바메이트, 이소류신 카바메이트, 2-아미노 아세트산 카바메이트, 류신 카바메이트, 알리닌-알라닌 카바메이트, 발린-발린 카바메이트, 타이로신-글리신 카바메이트, 발린-타이로신 카바메이트, 타이로신-발린 카바메이트 및 발린-글리신 카바메이트로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 일반식 II의 오피오이드 프로드럭:

일반식 II

A는 O 및 S로부터 선택되며,

R₁는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고,

n은 1 내지 9 의 정수 (예를 들면, n은 1일 수 있음)이며,

각각의 R₃는 독립적으로 부재이거나 또는 아미노산 (예를 들면, 시스테인), 각각의 아미노산 R₃는 그 아미노산의 측쇄, N- 또는 C-말단을 통해 R_AA에 결합되며,

하나의 일반식 II 구체예에서, 상기 오피오이드는 멥타지놀이고, R₂는 오피오이드이며, R₃는 부재이고, 및 n은 1 이다. 또 다른 구체예에서, R_AA는 발린 측쇄이고, R₂는 멥타지놀이다.

하나의 일반식 II 구체예에서, R₂는 t-부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸,

,

및

로부터 선택된다. 또 다른 일반식 II 구체예에서, n은 1 이다. 또다른 일반식 II 구체예에서, R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

또 다른 일반식 II 구체예에서, R₂는

또는

이다.

하나의 일반식 II 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 모르핀, 날부핀 및 옥시코돈으로부터 선택된다. 또 다른 일반식 II 구체예에서, n은 1, 2 또는 3 이고, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 카바메이트 또는 티오카바메이트 프로드럭은 일반식 II의 락톤이다.

하나의 일반식 II 구체예에서, n은 1, R₃는 시스테인이고, R_AA는 시스테인 측쇄이다. 또 다른 일반식 II 구체예에서, R₂는 H, 메틸, 이소프로필,

또는

이다.

어떤 일반식 II 구체예에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5 이다.

바람직한 일반식 II 구체예에서, 일반식 II 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산 (즉, n= 1, 2 또는 3)을 가지고, R₂는 H 이다.

또 다른 일반식 II 구체예에서, n은 2 이다. 또 다른 일반식 II 구체예에서 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

역시 또 다른 일반식 II 구체예에서, R_AA는

이고, n은 1 이다. 또 다른 일반식 II 구체예에서, R₂는 H 이고, R₃는 부재이다. 역시 또 다른 일반식 II 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택되고,

역시 또 다른 일반식 II 구체예에서, R_AA는

또는

이고, n은 1 이다. 또 다른 일반식 II 구체예에서, R₂는 H 이고, R₃는 부재이다.

역시 또 다른 일반식 II 구체예에서, R_AA는

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 II의 오피오이드 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 일반식 III의 화합물,

일반식 III

A 및 Y는 독립적으로 O 및 S로부터 선택되고,

X는 부재이거나 또는 O 및 S로부터 선택되며,

R₁는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이며,

R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 아릴, 알킬 및 치환된 알킬 그룹으로부터 선택되고,

n은 1 내지 4 의 정수 (예를 들면, n은 1 일 수 있음)이며, 및

또 다른 일반식 III 구체예에서, 상기 오피오이드는 에틸-하이드록실화 멥타지놀 (3-[3-(2-하이드록시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), 에틸-카복실화 멥타지놀 (3-[3-(2-카복시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), 데스-메틸 멥타지놀, 2-옥소멥타지놀 및 7-옥소멥타지놀로부터 선택되는 멥타지놀의 활성 대사체이다.

하나의 일반식 III 구체예에서, n은 1, X는 S 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 III 구체예에서, Y는 O 이다. 또 다른 구체예에서 적어도 하나의 R₂ 및 R₃는 메틸이다.

하나의 일반식 III 구체예에서, n은 1, X는 O 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 III 구체예에서, Y는 O 이다. 또 다른 구체예에서 적어도 하나의 R₂ 및 R₃는 메틸이다.

하나의 일반식 III 구체예에서, n은 2, X는 S 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 III 구체예에서, Y는 O 이다. 또 다른 구체예에서 적어도 하나의 R₂ 및 R₃는 메틸이다.

하나의 일반식 III 구체예에서, n은 2, X는 O 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 III 구체예에서, Y는 O 이다. 또 다른 구체예에서 적어도 하나의 R₂ 및 R₃는 메틸이다.

하나의 일반식 III 구체예에서, X 및 Y 원자 사이의 R₂ 및 R₃는 모두 메틸이다. 또 다른 일반식 III 구체예에서, n은 1 이다. 역시 또 다른 일반식 III 구체예에서, X는 O 이고, 부가적인 R₂ 그룹은 메틸이고, R₃는 H 이다.

하나의 일반식 III 구체예에서, X 및 Y 원자 사이의 R₂ 및 R₃는 모두 메틸이다. 또 다른 일반식 III 구체예에서, n은 1 이다. 역시 또 다른 일반식 III 구체예에서, X는 S 이고, 부가적인 R₂ 그룹은 메틸이고, R₃는 H 이다.

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 III의 오피오이드 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일반식 IV

A는 O 및 S로부터 선택되며,

R₁ 및 R₂는 독립적으로 H, 아릴, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되고, 및

또 다른 일반식 IV 구체예에서, 상기 오피오이드는 에틸-하이드록실화 멥타지놀 (3-[3-(2-하이드록시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), 에틸-카복실화 멥타지놀 (3-[3-(2-카복시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), 데스-메틸 멥타지놀, 2-옥소멥타지놀 및 7-옥소멥타지놀로부터 선택되는 멥타지놀의 활성 대사체이다.

하나의 일반식 IV 구체예에서, R₁ 및 R₂는 프로필 및 부틸로부터 선택된다. 또 다른 일반식 IV 구체예에서, R₁ 및 R₂는 모두 프로필이다.

하나의 일반식 IV 구체예에서, R₁ 및 R₂는 수소, 메틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다. 또 다른 일반식 IV 구체예에서, R₁는 수소이고, R₂는 프로필이다.

하나의 일반식 IV 구체예에서, R₁ 및 R₂는 수소, 메틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다. 또 다른 일반식 IV 구체예에서, R₁는 수소이고, R₂는 부틸이다.

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 IV의 오피오이드 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 오피오이드 프로드럭은 또한 일반식 V의 화합물:

일반식 V

A는 O 및 S로부터 선택되고,

AA²는 α- 또는 β-아미노산 (예를 들면, 발린)이고,

n은 0 내지 9 의 정수이며;

N₁는 제 1 AA 내에 존재하는 질소 원자이고, 및

또 다른 일반식 V 구체예에서, 상기 오피오이드는 에틸-하이드록실화 멥타지놀 (3-[3-(2-하이드록시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), 에틸-카복실화 멥타지놀 (3-[3-(2-카복시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), 데스-메틸 멥타지놀, 2-옥소멥타지놀 및 7-옥소멥타지놀로부터 선택되는 멥타지놀의 활성 대사체이다.

하나의 일반식 V 구체예에서, N₁는 β-알라닌의 질소 원자이다. 또 다른 일반식 V 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

하나의 일반식 V 구체예에서, N₁는 라이신 측쇄에서의 질소 원자이다. 또 다른 일반식 V 구체예에서, n은 1 이고, 라이신의 N-말단은 발린에 결합되어 있다. 역시 또 다른 일반식 V 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

하나의 일반식 V 구체예에서, N₁는 파이로글루타메이트의 질소 원자이고, n은 0 이다. 또 다른 일반식 V 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

일반식 V(A)

A는 O 및 S로부터 선택되며,

m는 1 내지 3 의 정수이고; 및

하나의 일반식 V(A) 구체예에서, m는 1 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, A는 O 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, R₁는 카복실이고, R₂ 및 R₃는 모두 수소이다. 역시 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

하나의 일반식 V(A) 구체예에서, m는 1 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, A는 S 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, R₁는 카복실이고, R₂ 및 R₃는 모두 수소이다. 역시 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

하나의 일반식 V(A) 구체예에서, m는 2 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, A는 O 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, R₁는 카복실이고, R₂ 및 R₃는 모두 수소이다. 역시 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

하나의 일반식 V(A) 구체예에서, m는 2 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, A는 S 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, R₁는 카복실이고, R₂ 및 R₃는 모두 수소이다. 역시 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

하나의 일반식 V(A) 구체예에서, m는 3 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, A는 O 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, R₁는 카복실이고, R₂ 및 R₃는 모두 수소이다. 역시 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

하나의 일반식 V(A) 구체예에서, m는 3 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, A는 S 이다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, R₁는 카복실이고, R₂ 및 R₃는 모두 수소이다. 역시 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

하나의 일반식 V(A) 구체예에서, R₁, R₂ 또는 R₃의 적어도 하나의 카복실 모이어티는 아미노산 또는 펩티드에 결합되어 있다. 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, 적어도 하나의 카복실 모이어티에 결합되어 있는 아미노산은 발린이다. 역시 또 다른 일반식 V(A) 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 V(A)의 상기 오피오이드 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일반식 VI

R₁는 수소, 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 및 치환된 시클로알킬 그룹으로부터 선택되고,

R₂는 수소, 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 그룹, 및 오피오이드로부터 선택되고, R₂가 오피오이드이면, -O-는 상기 오피오이드 내의 수산기의 산소이며,

n은 1 내지 9 의 정수이고,

상기 오피오이드는 부토르파놀, 부프레노르핀, 코데인, 데조신, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 및 펜타조신, 또는 그의 활성 대사체 (예를 들면, 에틸-하이드록실화 멥타지놀 (3-[3-(2-하이드록시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), 에틸-카복실화 멥타지놀 (3-[3-(2-카복시-에틸)-1-메틸-퍼하이드로-아제핀-3-일]-페놀), 데스-메틸 멥타지놀, 2-옥소멥타지놀 및 7-옥소멥타지놀)으로부터 선택된다.

하나의 일반식 VI 구체예에서 R₂는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

하나의 일반식 VI 구체예에서, R_AA는 이소프로필이고, R_AA에 결합된 탄소 원자는 S 배열구조이다.

하나의 일반식 VI 구체예에서, 상기 오피오이드는 멥타지놀이며, R₂는 오피오이드이고, n은 1 이다. 또 다른 구체예에서, R_AA는 발린 측쇄이고, R₂는 멥타지놀이다.

하나의 일반식 VI 구체예에서, R₂는 t-부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸,

,

및

로부터 선택된다. 또 다른 일반식 VI 구체예에서, n은 1 이다. 또 다른 일반식 VI 구체예에서, R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

또 다른 일반식 VI 구체예에서, R₂는

또는

이다.

하나의 일반식 VI 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 모르핀, 날부핀 및 옥시코돈으로부터 선택된다. 또 다른 일반식 VI 구체예에서, n은 1, 2 또는 3 이고, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

하나의 구체예에서, 상기 티오카바메이트 프로드럭은 일반식 VI의 락톤이다.

하나의 일반식 VI 구체예에서 n은 1 이다. 또 다른 일반식 VI 구체예에서, R₂는 H, 메틸, 이소프로필,

또는

이다.

어떤 일반식 VI 구체예에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5 이다.

바람직한 일반식 VI 구체예에서, 일반식 VI의 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산 (즉, n= 1, 2 또는 3)을 가지고, R₂는 H 이다.

또 다른 일반식 VI 구체예에서, n은 2 이다. 또 다른 일반식 VI 구체예에서 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

역시 또 다른 일반식 VI 구체예에서, R_AA는

이고, n은 1 이다. 또 다른 일반식 VI 구체예에서, R₁ 및 R₂는 모두 H 이다. 역시 또 다른 일반식 VI 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

역시 또 다른 일반식 VI 구체예에서, R_AA는

또는

이고, n은 1 이다. 또 다른 일반식 II 구체예에서, R₁ 및 R₂는 모두 H 이다.

역시 또 다른 일반식 VI 구체예에서, R_AA는

이고, n은 1이다. 또 다른 일반식 II 구체예에서, R₁ 및 R₂는 모두 H 이다.

바람직한 일반식 I 구체예에서, 일반식 VI의 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산 (즉, n= 1, 2 또는 3)을 가지고, R₂는 H 이다.

또 다른 일반식 VI 구체예에서, n은 2 이다.

역시 또 다른 일반식 VI 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

역시 또 다른 일반식 VI 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 적어도 하나의 R_AA는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

일반식 VII

A는 O 및 S로부터 선택되며,

각각의 R₁는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,

m는 1 내지 4 의 정수이며, n은 0 내지 9 의 정수이고,

R₂는 수소, C₁-C₄ 알킬, 아미노산 (예를 들면, 세린 (-CH₂CH(NH₂)COOH)), 또는 치환된 페닐 그룹 (예를 들면, 2-COOH-페닐과 같은 카복실 그룹으로 치환된) 및 오피오이드로부터 선택되며,

각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 또는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이며, 및

하나의 일반식 VII 구체예에서, R₂는 수소가 아니다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, A는 O, m는 2, n은 0 이고, R₂는 수소이다. 이 구체예에서, 상기 프로드럭 모이어티는 프롤린 카바메이트이다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, m는 1 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 역시 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, m는 1 이고, A는 S 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 역시 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, m는 2 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 역시 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, m는 2 이고, A는 S 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 역시 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, m는 3 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 역시 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, m는 3 이고, A는 S 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 역시 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, m는 4 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 역시 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, m는 4 이고, A는 S 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 역시 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, 상기 오피오이드는 멥타지놀이며, R₂는 오피오이드이고, n은 1 이다. 또 다른 구체예에서, R_AA는 발린 측쇄이고, R₂는 멥타지놀이다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, R₂는 t-부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸,

,

및

로부터 선택된다. 또 다른 일반식 II 구체예에서, n은 1 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

또 다른 일반식 VII 구체예에서, R₂는

또는

이다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 모르핀, 날부핀 및 옥시코돈으로부터 선택된다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 1, 2 또는 3 이고, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 역시 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.

하나의 일반식 VII 구체예에서, 상기 프로드럭은 일반식 VII의 락톤이다.

하나의 일반식 VII 구체예에서 n은 1 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, R₂는 H, 메틸, 이소프로필,

또는

이다.

바람직한 일반식 VII 구체예에서, 일반식 VII의 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산을 가지고, R₂는 H 이다.

또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 2 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

역시 또 다른 일반식 VII 구체예에서, R_AA는

, m는 1 또는 2 이고, n은 1 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, R₁ 및 R₂는 모두 H 이다. 역시 또 다른 일반식 VII 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다,

역시 또 다른 일반식 VII 구체예에서, R_AA는

또는

, m는 1 또는 2 이고, n은 1 이다. 또 다른 일반식 VII 구체예에서, R₁ 및 R₂는 모두 H 이다.

역시 또 다른 일반식 VII 구체예에서, R_AA는

바람직한 일반식 VII 구체예에서, 일반식 VII의 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산 (즉, n= 1, 2 또는 3)을 가지고, R₂는 H 이다.

또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 2 이다.

역시 또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

역시 또 다른 일반식 VII 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 적어도 하나의 R_AA는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

일반식 VIII

각각의 R₂는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬 그룹으로부터 선택되고,

만약 R₃가 오피오이드이면, -O-는 비결합된 오피오이드 내에 존재하는 수산기의 산소이고,

NR₁ 및 일반식 VIII 내 아릴 그룹과 바로 인접하는 카복실 그룹은 아릴 그룹의 일부일 수 있며,

n은 1 내지 9 의 정수이고,

바람직한 일반식 VIII 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택된다.

하나의 일반식 VIII 구체예에서, 상기 오피오이드는 멥타지놀이며, R₃는 오피오이드이고, n은 1 이다. 또 다른 구체예에서, R_AA는 발린 측쇄이고, R₃는 멥타지놀이며,

모이어티는

및

로부터 선택된다.

하나의 일반식 VIII 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, R₃는 t-부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸,

,

및

로부터 선택된다. 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, n은 1 이다. 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

또 다른 일반식 VIII 구체예에서, R₃는

또는

이다.

하나의 일반식 VIII 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 모르핀, 날부핀 및 옥시코돈으로부터 선택된다. 또 다른 일반식 VIII 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, n은 1, 2 또는 3 이며, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

하나의 구체예에서, 상기 프로드럭은 일반식 VIII의 락톤이다.

하나의 일반식 VIII 구체예에서 n은 1 이다. 또 다른 일반식 VIII 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, R₂는 H, 메틸, 이소프로필,

또는

이다.

바람직한 일반식 VIII 구체예에서, 일반식 VIII의 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산을 가지고, R₂ 및 R₃는 모두 H 이다.

또 다른 일반식 VIII 구체예에서, n은 2 이고,

모이어티는

및

로부터 선택된다. 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 역시 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄로 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.

역시 또 다른 일반식 VIII 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, R_AA는

이며, n은 1 이다. 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, R₁ 및 R₂는 모두 H 이다. 역시 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로부터 선택된다.

역시 또 다른 일반식 VIII 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, R_AA는

또는

이며, n은 1 이다. 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, R₁ 및 R₂는 모두 H 이다. 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, 단백질 신생 아미노산은 발린, 이소류신, 알라닌 및 류신으로부터 선택된다.

역시 또 다른 일반식 VIII 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, R_AA는

역시 또 다른 일반식 VIII 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, R_AA는

바람직한 일반식 VIII 구체예에서, 일반식 VIII의 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산 (즉, n= 1, 2 또는 3)을 가지고, R₂는 H 이다. 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, 단백질 신생 아미노산은 발린, 이소류신, 알라닌 및 류신으로부터 선택된다.

또 다른 일반식 VIII 구체예에서, n은 2 이다. 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, 단백질 신생 아미노산은 발린, 이소류신, 알라닌 및 류신으로부터 선택된다.

역시 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, 단백질 신생 아미노산은 발린, 이소류신, 알라닌 및 류신으로부터 선택된다.

역시 또 다른 일반식 VIII 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 적어도 하나의 R_AA는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

본 발명의 바람직한 프로드럭 모이어티 (예를 들면,

모이어티)는 단일 아미노산 프로드럭 모이어티로서 발린 카바메이트, 류신 카바메이트 및 이소류신 카바메이트를 포함한다. 바람직한 디펩티드 모이어티는 발린-발린 카바메이트, 알라닌- 알라닌 카바메이트 및 발린-글리신 카바메이트를 포함한다.

그렇지만, 어떠한 단백질 신생 아미노산과 비-단백질 신생 아미노산을 포함하는 펩티드가 본 발명에서 사용될 수 있다. 비-단백질 신생 아미노산의 예시는 상기한 바와 같다.

22개 단백질 신생 아미노산은 아래의 표 1에 주어진다.

표 1. 단백질 신생 아미노산 및 그의 약어
아미노산	3 문자 코드	1-문자 코드
알라닌	ALA	A
시스테인	CYS	C
아스파라긴산	ASP	D
글루탐산	GLU	E
페닐알라닌	PHE	F
글리신	GLY	G
히스티딘	HIS	H
이소류신	ILE	I
리신	LYS	K
류신	LEU	L
메티오닌	MET	M
아스파라긴	ASN	N
프롤린	PRO	P
글루타민	GLN	Q
아르기닌	ARG	R
세린	SER	S
트레오닌	THR	T
발린	VAL	V
트립토판	TRP	W
타이로신	TYR	Y
셀레노시스테인	SEC	U
피롤리신	PYL	O

본 발명에서의 사용을 위한 상기 오피오이드 프로드럭 내에 사용되는 아미노산은 바람직하게는 L 배열구조이다. 본 발명은 또한 D 배열구조 아미노산을 포함하는 본 발명의 프로드럭, 또는 D 및 L 배열구조의 아미노산 혼합물을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 프로드럭 펩티드 모이어티는 단일 아미노산을 포함하고, 상기 오피오이드 진통제에 결합되어 있을 때, 알라닌 카바메이트, 2-아미노-부티르산 카바메이트, L-메티오닌 카바메이트, 발린 카바메이트, 또는 2-아미노 아세트산 카바메이트일 수 있다.

기타 구체예에서, 본 발명의 프로드럭은 디펩티드 모이어티를 포함하고, 타이로신-발린 카바메이트, 타이로신-글리신-카바메이트 또는 발린- 타이로신 카바메이트일 수 있다.

본 발명의 오피오이드 진통제는 카바메이트 결합을 통해 펩티드 또는 아미노산의 N-말단에 대해 펩티드 (단일 아미노산일 수 있다)와 결합된다. 이 펩티드 또는 아미노산은 상기 오피오이드 진통제 상의 어떠한 유리 산소에 결합될 수 있다.

하나의 구체예에서, 펩티드/아미노산 (또는 복수의 펩티드 또는 아미노산)은 상기 오피오이드 분자 내의 하나 또는 두 개 (또는 모두)의 가능한 위치에 결합될 수 있다. 예를 들면, 모르핀 및 디하이드로모르핀은 3번 탄소 및 6번 탄소에서 수산 그룹(hydroxyl group)을 갖는다. 펩티드 또는 아미노산은 이들 위치 중 하나 또는 모두에서 결합될 수 있다. 카바메이트 결합은 둘 중의 하나의 위치에서 형성되어, 펩티드 분해에 의해, 상기 오피오이드는 원래의 형태로 다시 돌아간다. 이러한 일반적 공정은, 세 개의 유형의 모르핀 프로드럭 (즉, 세번째 또는 여섯번째 탄소 및 두 탄소 모두에 결합된 펩티드 또는 아미노산)에 대해, 아래의 반응식 1에 나타난다. 반응식 1에 대해, R₁, R₂ 및 R_AA는 일반식 I에 대해 상기에서 정의한 바와 같다.

반응식 1 - 효소적 분해 이전과 이후의 세 개의 일반적 모르핀 프로드럭

케톤이 상기 오피오이드 골격 내에 존재할 때 (예를 들면 하이드로모르폰, 및 옥시코돈의 6번 위치에서의 케톤), 이 케톤은 해당하는 에놀레이트로 전환되어 수식된 펩티드 반응물 (수식된 아미노산 일 수 있다, 실시예 참조)과 반응하여 프로드럭을 형성할 수 있다. 이러한 결합은 하이드로모르폰을 예로 들어 아래의 반응식 2 에 도시된다. 펩티드 분해에 의해, 프로드럭은 케토 그룹이 존재하는 원래의 하이드로모르폰 분자로 되돌아간다. 옥시코돈은 또한 수산 그룹이 존재하는 14번 위치에 결합되어 있는 펩티드 또는 아미노산을 가질 수 있다. 위치 14번에 카바메이트 결합을 갖는 옥시코돈 프로드럭을 아래의 반응식 3 에 나타낸다. 또한, 옥시코돈 내 케톤은 해당하는 에놀레이트로 전환되어 수식된 펩티드 반응물 (수식된 아미노산 일 수 있다, 실시예 참조)과 반응하여 프로드럭을 형성할 수 있다 (미도시됨). 반응식 1-3 에 대해, R₁, R₂, R_AA 및 n은 일반식 I 에 대해 정의된 바와 같다.

반응식 2 - 효소적 분해 이전과 이후의 세 개의 하이드로모르폰 프로드럭

반응식 3 - 효소적 분해 이전과 이후의 C14 옥시코돈 프로드럭

다음의 기술 내용은 멥타지놀 프로드럭에 관한 것이다. 그렇지만, 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 멥타지놀을 수산 기를 갖는 기타 오피오이드로 용이하게 치환할 수 있다.

본 발명의 멥타지놀 화합물

신규한 본 발명의 멥타지놀 화합물은 일반식 IX의 프로드럭:

일반식 IX,

또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 것으로서, 여기서,

R₁는 H, 알킬 그룹, 치환된 알킬 그룹, 멥타지놀, 아미노산 (예를 들면, 세린 (-CH₂CH(NH₂)COOH)), 및 치환된 페닐 그룹 (예를 들면, 2-COOH-페닐과 같은 카복실 그룹으로 치환된)로부터 선택되고,

만약 R₁이 멥타지놀이면, -O-는 멥타지놀의 수산기의 산소이며,

n은 1 내지 9 의 정수이고;

R_AA는 단백질 신생 또는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이고, 각각의 R_AA는 같거나 또는 다를 수 있다.

하나의 일반식 IX 구체예에서, n은 1, 2 또는 3 이다.

또 다른 일반식 IX 구체예에서, R_AA는 발린 측쇄이고, R₁는 멥타지놀이다.

하나의 일반식 IX 구체예에서, R₂는 t-부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸,

,

및

로부터 선택된다.

또 다른 일반식 IX 구체예에서, R₂는 이소프로필이다.

또 다른 일반식 IX 구체예에서, R₂는

이다. 또 다른 일반식 IX 구체예에서, n은 1 이고, R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 역시 또 다른 구체예에서, 단백질 신생 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.

바람직한 일반식 IX 구체예에서, n은 1, 2 또는 3 이고, R₁는 H 이다.

또 다른 일반식 IX 구체예에서, n은 1 이다.

역시 또 다른 일반식 IX 구체예에서, n은 2 이다.

역시 또 다른 일반식 IX 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

하나의 일반식 IX 구체예에서 적어도 하나의 R_AA는 발린이고, R₂는 이소프로필이다. 어떤 일반식 IX 구체예에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5 이다.

바람직한 일반식 IX 구체예에서, 일반식 I 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산 (즉, n= 1, 2 또는 3)을 가지고, R₂는 H 이다.

또 다른 일반식 IX 구체예에서, n은 2 이다.

역시 또 다른 일반식 IX 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 적어도 하나의 R_AA는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 IX의 오피오이드 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일반식 IX의 멥타지놀 프로드럭의 바람직한 구체예는 그 아미노산 측쇄가 비-극성 또는 지방족 아미노산을 포함하는 프로드럭으로서, 단일 아미노산 프로드럭 멥타지놀 발린 카바메이트를 포함하고, 아래에 나타낸 바와 같다.

멥타지놀 발린 카바메이트

본 발명의 단일 아미노산 멥타지놀 카바메이트 프로드럭은 멥타지놀-(S)-이소류신 카바메이트, 멥타지놀-(S)-류신 카바메이트, 멥타지놀-(S)-아스파라긴산 카바메이트, 멥타지놀-(S)-메티오닌 카바메이트, 멥타지놀-(S)-히스티딘 카바메이트, 멥타지놀-(S)-페닐알라닌 카바메이트 및 멥타지놀-(S)-세린 카바메이트를 포함한다.

바람직한 멥타지놀 디펩티드 구체예 (즉, n은 2)에서, 상기 화합물은 멥타지놀-(S)-발린-발린 카바메이트, 멥타지놀-(S)-이소류신-이소류신 및 멥타지놀-(S)-류신-류신로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 멥타지놀 화합물은 일반식 X의 프로드럭:

일반식 X,

A는 O 및 S로부터 선택되고,

M 및 W는 독립적으로 O 또는 부재이고, M 및 W 중 하나만이 어떠한 하나의 분자 상에 존재할 수 있으며,

Z는 메틸, CH₂OH 또는 COOH이고,

R₁는 H 또는 메틸이며,

만약 Z가 CH₂OH 또는 COOH이면, M 및 W는 모두 부재이고, R₁는 메틸이며,

만약 M 또는 W가 존재하면, Z 및 R₁는 모두 메틸이고,

만약 R₁이 H 이면, M 및 W는 모두 부재이고, Z는 메틸이며,

R₂는 H, 시클로알킬, 아릴, 치환된 시클로알킬, 알킬, 치환된 알킬 그룹 및 오피오이드로부터 선택되고,

만약 R₂는 오피오이드이면, -O-는 비결합된 오피오이드 내에 존재하는 수산기의 산소이며,

각각의 R₃는 독립적으로 부재이거나 또는 아미노산 (예를 들면, 시스테인), 각각의 아미노산 R₃는 그 아미노산 R₃의 측쇄, N-말단 또는 C-말단 통해 R_AA에 결합되고,

n은 1 내지 9 의 정수이며, 및

R_AA는 단백질 신생 또는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이고, 각각의 R_AA는 같거나 또는 다를 수 있으며;

하나의 구체예에서, 본 발명의 카바메이트 또는 티오카바메이트 프로드럭은 일반식 X의 락톤이다.

하나의 일반식 X 구체예에서, R₂는 멥타지놀이다.

하나의 일반식 X 구체예에서, M는 O 이다.

하나의 일반식 X 구체예에서, W는 O 이다.

하나의 일반식 X 구체예에서, R₂는 t-부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸,

,

및

로부터 선택된다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R₁ 및 Z는 모두 메틸이고, M 및 W는 모두 부재이다.

하나의 일반식 X 구체예에서, 상기 오피오이드는 멥타지놀이고, R₂는 오피오이드이며, R₃는 부재이고, n은 1 이다. 또 다른 구체예에서, R_AA는 발린 측쇄이고, R₂는 멥타지놀이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R₁ 및 Z는 모두 메틸이고, M 및 W는 모두 부재이다.

,

및

로부터 선택된다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, n은 1 이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R₁ 및 Z는 모두 메틸이고, M 및 W는 모두 부재이다.

또 다른 일반식 X 구체예에서 R₂는

또는

이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R₁ 및 Z는 모두 메틸이고, M 및 W는 모두 부재이다.

하나의 일반식 X 구체예에서, n은 1, 2 또는 3 이고, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R₁ 및 Z는 모두 메틸이고, M 및 W는 모두 부재이다.

하나의 일반식 X 구체예에서, 본 발명의 카바메이트 또는 티오카바메이트 프로드럭은 일반식 X의 락톤이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R₁ 및 Z는 모두 메틸이고, M 및 W는 모두 부재이다.

하나의 일반식 X 구체예에서 n은 1, R₃는 시스테인이고, R_AA는 시스테인 측쇄이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R₂는 H, 메틸, 이소프로필,

또는

어떤 일반식 X 구체예에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5 이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R₁ 및 Z는 모두 메틸이고, M 및 W는 모두 부재이다.

바람직한 일반식 X 구체예에서, 일반식 X의 상기 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산 (즉, n= 1, 2 또는 3)을 가지고, R₂ 및 R₁는 모두 H 이다.

또 다른 일반식 X 구체예에서, n은 2 이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R₁ 및 Z는 모두 메틸이고, M 및 W는 모두 부재이다.

역시 또 다른 일반식 X 구체예에서, R_AA는

이고, n은 1 이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R₂는 H 이고, R₃는 부재이다. 또 다른 일반식 X 구체예에서, R₁ 및 Z는 모두 메틸이고, M 및 W는 모두 부재이다.

역시 또 다른 일반식 X 구체예에서, R_AA는

또는

역시 또 다른 일반식 X 구체예에서, R_AA는

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 X의 멥타지놀 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 멥타지놀 프로드럭은 일반식 XI의 화합물:

일반식 XI

A는 O 및 S로부터 선택되고,

Z는 메틸, CH₂OH 또는 COOH이고,

R₁는 H 또는 메틸이며,

만약 M 또는 W가 존재하면, Z 및 R₁는 모두 메틸이고,

만약 R₁는 H 이면, M 및 W는 모두 부재이고, Z는 메틸이며,

R₂는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고,

R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 아릴, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되며,

n은 1 내지 4 의 정수이다.

하나의 일반식 XI 구체예에서, M는 O 이다. 하나의 일반식 XI 구체예에서, W는 O 이다.

하나의 일반식 XI 구체예에서, R₁는 H 이다.

하나의 일반식 XI 구체예에서, n은 1, X는 S 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 XI 구체예에서 Y는 O 이다. 또 다른 구체예에서 적어도 하나의 R₃ 및 R₄는 메틸이다.

하나의 일반식 XI 구체예에서, n은 1, X는 O 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 XI 구체예에서 Y는 O 이다. 또 다른 구체예에서 적어도 하나의 R₃ 및 R₄는 메틸이다.

하나의 일반식 XI 구체예에서, n은 2, X는 S 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 XI 구체예에서 Y는 O 이다. 또 다른 구체예에서 적어도 하나의 R₃ 및 R₄는 메틸이다.

하나의 일반식 XI 구체예에서, n은 2, X는 O 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 XI 구체예에서 Y는 O 이다. 또 다른 구체예에서 적어도 하나의 R₃ 및 R₄는 메틸이다.

하나의 일반식 XI 구체예에서, X 및 Y 원자 사이의 R₃ 및 R₄는 모두 메틸이다. 또 다른 일반식 XI 구체예에서, n은 1 이다. 역시 또 다른 일반식 XI 구체예에서, X는 O 이고, 부가적인 R₂ 그룹은 메틸이며, R₃는 H 이다.

하나의 일반식 XI 구체예에서, X 및 Y 원자 사이의 R₃ 및 R₄는 모두 메틸이다. 또 다른 일반식 XI 구체예에서, n은 1 이다. 역시 또 다른 일반식 XI 구체예에서, X는 S 이고, 부가적인 R₃ 그룹은 메틸이며, R₄는 H 이다.

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 XI의 멥타지놀 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 멥타지놀 프로드럭은 일반식 XII의 화합물:

일반식 XII

A는 O 및 S로부터 선택되고,

Z는 메틸, CH₂OH 또는 COOH이고,

R₁는 H 또는 메틸이며,

만약 M 또는 W가 존재하면 Z 및 R₁는 모두 메틸이고,

만약 R₁는 H 이면, M 및 W는 모두 부재이고, Z는 메틸이며,

R₂ 및 R₃는 독립적으로 H, 아릴, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택된다.

하나의 일반식 XII 구체예에서, R₂ 및 R₃는 프로필 및 부틸로부터 선택된다. 또 다른 일반식 XII 구체예에서, R₂ 및 R₃는 모두 프로필이다.

하나의 일반식 XII 구체예에서, R₂ 및 R₃는 수소, 메틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다. 또 다른 일반식 XII 구체예에서, R₂는 수소이고, R₃는 프로필이다.

하나의 일반식 XII 구체예에서, R₂ 및 R₃는 수소, 메틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다. 또 다른 일반식 XII 구체예에서, R₂는 수소이고, R₃는 부틸이다.

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 XII의 멥타지놀 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 멥타지놀 프로드럭은 일반식 XIII의 화합물:

일반식 XIII

A는 O 및 S로부터 선택되고,

Z는 메틸, CH₂OH 또는 COOH이고,

R₁는 H 또는 메틸이며,

만약 M 또는 W가 존재하면, Z 및 R₁는 모두 메틸이고,

만약 R₁는 H 이면, M 및 W는 모두 부재이고, Z는 메틸이며,

AA¹는 단백질 신생 아미노산, β-아미노산 (예를 들면, β-알라닌) 또는 파이로글루탐산이고,

AA²는 α- 또는 β-아미노산 (예를 들면, 발린)이며,

n은 0 내지 9 의 정수이고;

N₁는 제 1 AA 내에 존재하는 질소 원자이며, 및

하나의 일반식 XIII 구체예에서, N₁는 β-알라닌의 질소 원자이다.

하나의 일반식 XIII 구체예에서, n은 0 이고, AA¹는 파이로글루탐산 (파이로글루타메이트)이다.

하나의 일반식 XIII 구체예에서, N₁는 라이신 측쇄 내 질소 원자이다. 또 다른 일반식 XIII 구체예에서, n은 1 이고, 라이신의 N-말단은 발린에 결합되어 있다 (즉, 본 명세서에서 기재된 화합물 27).

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 XIII의 멥타지놀 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 멥타지놀 프로드럭은 일반식 XIII(A)의 화합물:

일반식 XIII(A)

A는 O 및 S로부터 선택되고,

Z는 메틸, CH₂OH 또는 COOH이고,

R₁는 H 또는 메틸이며,

만약 M 또는 W가 존재하면, Z 및 R₁는 모두 메틸이고,

만약 R₁는 H이면, M 및 W는 모두 부재이고, Z는 메틸이며,

R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소, 아릴, 알킬, 치환된 알킬 그룹 및 카복실로부터 선택되고, 적어도 하나의 R₂, R₃ 및 R₄는 카복실이고, 및

m는 1 내지 3 의 정수이다.

하나의 일반식 XIII(A) 구체예에서, R₂, R₃ 또는 R₄ 의 적어도 하나의 카복실 모이어티는 아미노산 또는 펩티드에 결합되어 있다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, 적어도 하나의 카복실 모이어티에 결합되어 있는 아미노산은 발린이다. 역시 또 다른 구체예에서, R₂, R₃ 및 R₄는 단지 하나의 카복실 그룹을 포함한다.

하나의 일반식 XIII(A) 구체예에서, m는 1 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, A는 O 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, R₂는 카복실이고, R₃ 및 R₄는 모두 수소이다.

하나의 일반식 XIII(A) 구체예에서, m는 1 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, A는 S 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, R₂는 카복실이고, R₃ 및 R₄는 모두 수소이다.

하나의 일반식 XIII(A) 구체예에서, m는 2 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, A는 O 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, R₂는 카복실이고, R₃ 및 R₄는 모두 수소이다.

하나의 일반식 XIII(A) 구체예에서, m는 2 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, A는 S 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, R₂는 카복실이고, R₃ 및 R₄는 모두 수소이다.

하나의 일반식 XIII(A) 구체예에서, m는 3 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, A는 O 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, R₂는 카복실이고, R₃ 및 R₄는 모두 수소이다.

하나의 일반식 XIII(A) 구체예에서, m는 3 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, A는 S 이다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, R₂는 카복실이고, R₃ 및 R₄는 모두 수소이다.

하나의 일반식 XIII(A) 구체예에서, R₂, R₃ 또는 R₄의 적어도 하나의 카복실 모이어티는 아미노산 또는 펩티드에 결합되어 있다. 또 다른 일반식 XIII(A) 구체예에서, 적어도 하나의 카복실 모이어티에 결합되어 있는 아미노산은 발린이다.

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 XIII(A)의 멥타지놀 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 카바메이트 및 티오카바메이트 프로드럭은 일반식 XIV의 화합물:

일반식 XIV

A는 O 및 S로부터 선택되고,

Z는 메틸, CH₂OH 또는 COOH이고,

R₁는 H 또는 메틸이며,

만약 M 또는 W가 존재하면, Z 및 R₁는 모두 메틸이고,

만약 R₁는 H 이면, M 및 W는 모두 부재이고, Z는 메틸이며,

각각의 R₂는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고,

m는 1 내지 4의 정수이며, n은 0 내지 9 의 정수이고,

R₃는 수소, C₁-C₄ 알킬, 아미노산 (예를 들면, 세린 (-CH₂CH(NH₂)COOH)), 또는 치환된 페닐 그룹 (예를 들면, 2-COOH-페닐과 같은 카복실 그룹으로 치환된) 및 오피오이드로부터 선택되며,

각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 또는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

하나의 일반식 XIV 구체예에서, m는 1, n은 0 이고, R₃는 H 이다.

하나의 일반식 XIV 구체예에서, R₂는 수소가 아니다.

또 다른 일반식 XIV 구체예에서, A는 O, m는 2, n은 0 이고, R₂ 및 R₃는 수소이다. 이 구체예에서, 상기 프로드럭 모이어티는 프롤린 카바메이트이다.

또 다른 일반식 XIV 구체예에서, m는 1 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

역시 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, m는 1 이고, A는 S 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

하나의 일반식 XIV 구체예에서, m는 2 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

하나의 일반식 XIV 구체예에서, m는 2 이고, A는 S 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

하나의 일반식 XIV 구체예에서, m는 3 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

또 다른 일반식 XIV 구체예에서, m는 3 이고, A는 S 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

역시 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, m는 4 이고, A는 O 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

또 다른 일반식 XIV 구체예에서, m는 4 이고, A는 S 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 0, 1 또는 2 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

하나의 일반식 XIV 구체예에서, 상기 오피오이드는 멥타지놀이며, R₃는 오피오이드이고, n은 1 이다. 또 다른 구체예에서, R_AA는 발린 측쇄이고, R₃는 멥타지놀이다.

하나의 일반식 XIV 구체예에서, R₃는 t-부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸,

,

및

로부터 선택된다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 1 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

또 다른 일반식 XIV 구체예에서 R₃는

또는

이다.

하나의 구체예에서, 상기 프로드럭은 일반식 XIV 의 락톤이다.

하나의 일반식 XIV 구체예에서, n은 1 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, R₃는 H, 메틸, 이소프로필,

또는

이다.

바람직한 일반식 XIV 구체예에서, 상기 일반식 XIV의 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산을 가지고, R₃는 H 이다.

또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 2 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

역시 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, R_AA는

, m는 1 또는 2 이고, n은 1 이다. 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, R₂ 및 R₃는 모두 H 이다.

역시 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, R_AA는

또는

역시 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, R_AA는

바람직한 일반식 XIV 구체예에서, 상기 일반식 XIV의 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산 (즉, n= 1, 2 또는 3)을 가지고, R₂는 H 이다.

또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 2 이다.

역시 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

역시 또 다른 일반식 XIV 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 적어도 하나의 R_AA는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 XIV의 멥타지놀 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

역시 또 다른 구체예에서, 본 발명의 카바메이트 및 티오카바메이트 프로드럭은 일반식 XV의 화합물:

일반식 XV

A는 O 및 S로부터 선택되고,

Z는 메틸, CH₂OH 또는 COOH이고,

R₁는 H 또는 메틸이며,

만약 M 또는 W가 존재하면, Z 및 R₁는 모두 메틸이고,

만약 R₁는 H이면, M 및 W는 모두 부재이고, Z는 메틸이며,

R₂는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 및 치환된 시클로알킬 그룹으로부터 선택되고,

각각의 R₃는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 오피오이드, 시클로알킬, 및 치환된 시클로알킬 그룹으로부터 선택되며,

R₄는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 그룹 및 오피오이드로부터 선택되고,

만약 R₄가 오피오이드이면, -O-는 비결합된 오피오이드 내에 존재하는 수산기의 산소이고,

X는 질소를 함유하는 아릴 그룹으로, 식 중 아릴 그룹의 질소는

모이어티 (예를 들면, 파라-아미노벤조산)에 결합되어 있으며,

각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 또는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄 (예를 들면, R_AA는 이소프로필일 수 있음)이고,

n은 1 내지 9 의 정수이다.

하나의 일반식 XV 구체예에서, R₄는 오피오이드이다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서, R₄는 멥타지놀이다.

하나의 일반식 XV 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택된다.

바람직한 일반식 XV 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택된다.

하나의 일반식 XV 구체예에서, 상기 오피오이드는 멥타지놀이며, R₄가 오피오이드이고, n은 1 이다. 또 다른 구체예에서, R_AA는 발린 측쇄이고, R₄는 멥타지놀이며,

모이어티는

및

로부터 선택된다.

하나의 일반식 XV 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, R₄는 t-부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸,

,

및

로부터 선택된다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서, n은 1 이다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서, R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

또 다른 일반식 XV 구체예에서, R₃는

또는

이다.

또 다른 일반식 XV 구체예에서, n은 1, 2 또는 3 이고, 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, 하나의 일반식 XV 구체예에서, 상기 프로드럭은 일반식 XV 의 락톤이다.

하나의 일반식 XV 구체예에서, n은 1 이다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, R₂는 H, 메틸, 이소프로필,

또는

이다.

바람직한 일반식 XV 구체예에서, 상기 일반식 XV의 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산을 가지고, R₂는 H 이다.

또 다른 일반식 XV 구체예에서, n은 2 이고,

모이어티는

및

로부터 선택된다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서 적어도 하나의 R_AA는 단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

역시 또 다른 일반식 XV 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, R_AA는

또는

이며, n은 1 이다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서, R₂ 및 R₃는 모두 H 이다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서, 단백질 신생 아미노산은 발린, 이소류신, 알라닌 및 류신으로부터 선택된다.

역시 또 다른 일반식 XV 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, R_AA는

이며, n은 1 이다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서, R₁ 및 R₂는 모두 H 이다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서, 단백질 신생 아미노산은 발린, 이소류신, 알라닌 및 류신으로부터 선택된다.

역시 또 다른 일반식 XIV 구체예에서,

모이어티는

및

로부터 선택되고, R_AA는

바람직한 일반식 XV 구체예에서, 상기 일반식 XV의 화합물의 프로드럭 모이어티는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산 (즉, n= 1, 2 또는 3)을 가지고, R₂는 H 이다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서, 단백질 신생 아미노산은 발린, 이소류신, 알라닌 및 류신으로부터 선택된다.

또 다른 일반식 XV 구체예에서, n은 2 이다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서, 단백질 신생 아미노산은 발린, 이소류신, 알라닌 및 류신으로부터 선택된다.

역시 또 다른 일반식 XV 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생 아미노산 측쇄이다. 또 다른 일반식 XV 구체예에서, 단백질 신생 아미노산은 발린, 이소류신, 알라닌 및 류신으로부터 선택된다.

역시 또 다른 일반식 XV 구체예에서, n은 1 또는 2 이고, 적어도 하나의 R_AA는 비-단백질 신생 아미노산 측쇄이다.

본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식 XV의 멥타지놀 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

명세서 전체를 통해기술된 바람직한 아미노산은 모두 L 배열구조이지만, 본 발명은 또한 D 배열구조 아미노산을 포함하는 본 발명의 일반식 I-XV의 프로드럭, 또는 D 및 L 배열구조의 아미노산 혼합물을 포함한다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 발린, 류신, 이소류신, 알라닌 및 글리신으로부터 유도되는 프로드럭 모이어티 치환에 관한 것이다. 이들 프로드럭 모이어티는 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 부프레노르핀 및 멥타지놀을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 본 명세서에서 기재된 어떠한 상기 오피오이드 진통제와 함께 사용될 수 있다. 또 다른 구체예는 비극성 방향족 아미노산, 트립토판 및 타이로신을 사용하여 이들 비극성 지방족 아미노산으로부터 유도되는 치환을 포함할 수 있다.

택일적으로, 비-단백질 신생 아미노산은 프로드럭 모이어티 또는 그의 부분으로서도 사용될 수 있다. 만약 비-단백질 신생 아미노산이 펩티드 내에 사용되면, 이 펩티드는 단지 비-단백질 신생 아미노산, 또는 단백질 신생 및 비-단백질 신생 아미노산의 조합을 포함할 수 있다.

비록 일반식 IX-XV을 상기 오피오이드로서 멥타지놀을 사용하여 설명하였지만, 수산(hydroxylic), 카복실(carboxylic) 또는 수산 기(hydroxylic function) 등을 갖는 어떠한 오피오이드도 멥타지놀 대신 용이하게 치환하여 일반식 IX-XV의 프로드럭 모이어티를 갖는 프로드럭을 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자는 그러한 치환을 용이하게 행할 것이다.

따라서, 하나의 구체예에서, 일반식 IX-XV에서 상기한 카바메이트 및 티오카바메이트 프로드럭 모이어티는 적어도 하나의 다음 오피오이드 진통제와 함께 사용되어, 오피오이드 프로드럭 결합체를 형성한다 - 부토르파놀, 코데인, 데조신, 디하이드로코데인, 하이드로코돈, 히드록시모르폰, 레보르파놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 및 펜타조신.

본 발명의 화합물의 장점

어떠한 특정한 이론에 구속되기를 원하지 않으면서, 본 발명의 오피오이드 프로드럭의 아미노산 또는 펩티드 부분은 소화 경로 내의 고유의 디- 및 트리펩티드 수송체 Pept1을 선택적으로 이용하여 흡수를 실행한다고 생각된다. 상기 오피오이드는 이후 간 하이드롤라제 및 혈장 내에 부분적으로 존재하는 간-이외 하이드롤라제에 의해 아미노산 또는 펩티드 프로드럭으로부터 전신 순환계 내로 방출된다.

또한, 본 발명의 프로드럭은 일시적으로 각각의 오피오이드를 불활성화시켜 장관 내강 내 국소 오피오이드 작용이 오피오이드 또는 기타 수용체에 영향을 미칠 가능성을 제거하고, 따라서, 통상 오피오이드 또는 기타 투여와 관련된 변비와 같은 위장관 부작용을 회피한다. 그렇지만, 일단 흡수되면, 본 발명의 오피오이드 프로드럭은 혈장 및 간 에스테라제에 의해 약리학적으로 활성인 오피오이드로 대사되어, 이후 중추 매개된 진통 효과를 유도할 수 있다.

오피오이드 투여와 관련된 위장관 부작용의 감소는 본 발명의 프로드럭의 사용의 장점이다. 상기한 바와 같이, 일시적으로 불활성화된 오피오이드의 경구 투여는 흡수 공정 중, 활성 약물 종이 장관 벽 내 μ-오피오이드 수용체에 접근하는 것을 배제한다. 이들 말초 μ-오피오이드 수용체의 장관 체류에 미치는 역할은 알비모판, 및 날록손와 같은 말초에 한정된 마약성 길항제의 공동투여에 의해 최근에 입증되었다. (Linn 및 Steinbrook (2007). Tech in Reg. Anaes. 및 Pain Management 11, 27-32). 옥시코돈과 같이 통상 변비를 유발하는 오피오이드 진통제와 함께 이들 활성 약물을 공동투여하면 전신 매개된 진통에 나쁜 영향을 미치지 않으면서, 장관 체류에 대한 영향을 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, 일시적으로 불활성화된 오피오이드의 경구 투여는 유사하게 말초 μ-오피오이드 길항제를 공통 투여(co-administration)할 필요 없이, 그러한 국소적으로 매개된 변비의 문제를 회피할 수 있다.

그러한 프로드럭의 사용의 또 다른 잠재적 장점은 정맥 또는 비강 내 남용 가능성을 감소시키는 것이다. 정맥내 남용에 대한 가능성은 프로드럭으로부터 활성 약물의 형성 속도가 감소하고 따라서 약물 자체를 정맥내 투여한 후와 비교하여 정맥내 투여 이후 Cmax를 얻는 속도가 감소하는 것에 의해 최소화된다. 따라서, 프로드럭의 정맥 내 투여는 상기 오피오이드 그 자체보다는 적은 "행복감 러시(euphoric rush)"를 유발한다.

이들 아미노산 /펩티드 프로드럭의 비강 내 남용은, 비강 점막으로부터의 미미한 흡수에 의해 감소될 수 있다. 이것은 부모 오피오이드와 본 명세서에서 개시된 매우 수용성인 아미노/펩티드 프로드럭 사이의 물리화학 특성에 있어서의 근본적인 차이로 인한 것이다. 오피오이드 아미노산/펩티드 결합체는 높은 수 용해도와 불리한 LogP 값으로 인해 단순 확산에 의해 흡수되는 것이 아니다. 대신, 흡수를 돕는 Pept1와 같은 활성 수송체에 의존하는데, 이들은 장관 내에는 존재하지만 비강 점막 내에는 본질적으로 부재이다.

어떤 구체예에서, 상기 일반식 I-XV 의 화합물에 의해 제공되는 상기 오피오이드의 경구 생물학적 이용률은 단독 투여시, 상기 오피오이드의 경구 생물학적 이용률보다는 높다.

본 발명의 용도

하나 또는 그 이상의 본 발명의 오피오이드 프로드럭을 사용하여 통증을 감소 또는 제거시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 프로드럭, 또는 본 발명의 조성물을 치료를 필요로 하는 개체 (예를 들면, 효과적인 양의)에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 구체예에서, 이 방법은 어떠한 일반식 I-XV의 카바메이트 또는 티오카바메이트 프로드럭, 또는 그의 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.

치료될 통증 유형은 신경장해성 통증(neuropathic pain) 및 통각수용성 통증(nociceptive pain)을 포함한다. 본 발명의 오피오이드 프로드럭으로 치료될 수 있는 기타 특정의 통증 유형은 급성 통증, 만성 통증, 수술 후 통증, 신경통으로 인한 통증 (예를 들면, 헤르페스 후 신경통 또는 삼차 신경통, 당뇨병성 신경장해로 인한 통증, 치과 통증, 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 및 암 또는 그의 치료 관련 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

상기 통증 치료 방법에 있어서, 본 발명에 포함되는 프로드럭은 기타 치료와 함께 및/또는 기타 활성 약물 (예를 들면, 기타 진통제)와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 포함되는 프로드럭은 통증 관리에 사용되는 기타 활성 약물와 병용하여 개체에 투여될 수 있다. 본 발명에 포함되는 프로드럭과 병용하여 투여되는 활성 약물은 예를 들면, 비-스테로이드성 항염증 약물 (예를 들면, 이부프로펜), 진토제 (예를 들면, 온단세트론, 돔페리돈, 히오스신 및 메토클로프라미드), 및 약물 남용 위험을 감소시키기 위한 비흡수 또는 생물학적 이용률이 낮은 오피오이드 길항제 (예를 들면, 날록손)로 구성된 그룹으로부터 선택되고 약물을 포함할 수 있다. 그러한 병용 치료에서, 본 발명에 포함되는 프로드럭은 기타 치료 및/또는 활성 약물 이전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다. 상기 프로드럭 및 기타 활성 약물은 또한 단일 투여 형태로 도입될 수 있다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 오피오이드의 경구 생물학적 이용률을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 효과적인의 양의 본 발명의 오피오이드의 카바메이트 또는 티오카바메이트 프로드럭 (즉, 일반식 I-XV의 화합물), 또는 그의 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 비결합된 오피오이드 진통제를 투여받는 환자에서의 하나 또는 그 이상의 위장관 부작용을 최소화시키는 방법에 관한 것으로서, 이 환자에서 위장관 부작용은 상기 오피오이드 진통제의 투여에 의해 유발되거나 악화된 것이다. 이 방법은 (i) 환자에 대해 상기 오피오이드 진통제의 투약을 중단하고, (ii) 효과적인 양의 본 발명의 오피오이드 카바메이트 또는 티오카바메이트 프로드럭을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 오피오이드 카바메이트 또는 티오카바메이트 프로드럭은 중단된 오피오이드 진통제와 같은 오피오이드를 포함한다. 용어 "비결합된 오피오이드 진통제"는 카바메이트 또는 티오카바메이트 프로드럭이 아닌 오피오이드 진통제를 말한다. 이러한 방법은 통증 경감을 위해 비결합된 오피오이드 진통제의 투여에 의해 유발되거나 악화된 위장관 부작용을 감소시키는데 특히 유용하다.

본 발명은 확립된 오피오이드 진통제의 신규한 아미노산 및 펩티드 프로드럭 및 이러한 프로드럭을 사용한 위장관 부작용을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 이들 프로드럭은 약물 분자 내의 수산 또는 수산 관능 기에 부착되는 카바메이트 결합된 단일 아미노산 또는 짧은 펩티드, 바람직하게는 길이로 1 내지 5 개의 아미노산을 포함할 수 있다. 이 프로드럭 모이어티는 이들 화합물이 오피오이드 결합 약물로서 일시적으로 불활성화되게 한다.

어떠한 특정한 이론에 구속되지 않고, 상기 프로드럭을 투여받는 개체는 μ-오피오이드, 콜린성, 또는 기타 수용체에 결합하는 오피오이드 화합물과 관련된 위장관 부작용 (예를 들면, 구토, 변비)을 피하거나 감소를 경험할 것으로 여겨진다. 그렇지만, 일단 흡수되면, 그러한 프로드럭은 혈장 및 간 효소에 의해 중추 매개된 진통제 효과를 유도할 수 있는 약리학적으로 활성인 오피오이드 종으로 대사된다. 그렇지만, 본 발명은 상기한 이론에 한정되지 않고 본 명세서에서 개시된 프로드럭 화합물 및 방법은 비수식된 오피오이드 진통제와 관련된 위장관 부작용을 감소 또는 제거하는 기타의 메커니즘에 의해서 작용할 수 있다고 이해되어야 한다.

따라서, 본 발명은 장관 내에 존재하는 μ-오피오이드 또는 콜린성 수용체에 의해 매개된 오피오이드 진통제와 관련된 위장관 부작용 감소시키기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 POI로부터의 통증뿐만 아니라 전통적인 오피오이드 진통제로 인한 위장관 부작용을 감소시키는 조성물 및 방법을 제공한다.

전형적으로, 의사는 개별적인 개체에 가장 적합한 활성 투여량을 결정한다. 어떤 특정 개인에 대한 특정의 투여 수준과 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성과 작용 시간, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 경로와 시간, 배설 속도, 약물 병용, 특정 병태의 심각도, 및 개별적인 치료 이력을 포함하는 다양한 인자에 의존한다. 부프레노르핀과 같은 매우 강력한 약물의 경우, 일일 투여 요구량은, 예를 들면, 0.5 내지 50 mg, 바람직하게는 1 내지 25 mg, 및 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 10 mg의 범위일 수 있다. 멥타지놀과 같은 덜 강력한 약물에 대해서는, 일일 투여 요구량은, 예를 들면, 1 mg 내지 1600 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 800 mg 및 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 400 mg의 범위일 수 있다.

명세서 전체를 통해 언급된 투여량은 특정한 화합물에서 상기 오피오이드 유리 염기의 양을 말한다.

만약 옥시모르폰이 본 발명에서 사용된 상기 오피오이드이면, 투여량은 경구 생물학적 이용률에서의 어떠한 차이를 고려하여, 상업적으로 이용가능한 옥시모르폰 제품인 Opana®, Numorphan® 및 Numorphone®로부터 유도할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 상기 화합물의 염, 용매화물, 입체이성질체, 유도체

본 발명의 방법은 본 명세서에서 기재된 상기 오피오이드 프로드럭의 염, 용매화물, 입체이성질체, 예를 들면 상기한 일반식 I-XV의 프로드럭의 염의 사용을 더욱 포함한다.

전형적으로, 본 발명의 실시에 사용되는 오피오이드 프로드럭의 약제학적으로 허용가능한 염은 필요한 경우 상기 오피오이드 프로드럭을 소정의 산 또는 염기와 반응시켜 제조된다. 상기 염은 용액으로부터 석출되어 여과로 수집되거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들면, 염산과 같은 산의 수성 용액을 상기 오피오이드 프로드럭의 수성 현탁액에 부가하고 얻어지는 혼합물을 건조시까지 증발 (동결건조)시켜 고체로서 산부가 염을 얻을 수 있다. 택일적으로, 상기 오피오이드 프로드럭을 적절한 용매, 예를 들면 이소프로판올과 같은 알콜 내에 용해하고, 동일한 용매 또는 기타 적절한 용매 내에 산을 부가할 수 있다. 얻어진 산부가 염은 이후 직접 침전시키거나, 또는 디이소프로필 에테르 또는 헥산과 같은 덜 극성인 용매를 부가하여 침전시키고, 여과에 의해 분리할 수 있다.

상기 오피오이드 프로드럭의 산부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 소정의 산과 접촉시켜 종래 방법으로 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 종래 방법으로 분리함으로써 재생할 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 내의 용해도와 같은 특정의 물리적 특성에 있어서 개별적 염 형태와는 다소 다르지만, 그 이외에는 이 염은 본 발명의 목적에 대해 개별적인 유리 염기와 동등하다.

약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 알칼리 및 알칼리토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민과 함께 형성된다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예시는 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘이다. 적절한 아민의 예시는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이다.

상기 산성 화합물의 염기 부가 염은 유리 산 형태를 충분한 양의 소정의 염기와 접촉시켜 종래 방법으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 상기 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산을 분리함으로써 재생될 수 있다.

본 발명의 실시에 있어서 유용한 화합물은 염기성과 산성 중심을 모두 가질 수 있고, 따라서 쌍이온 형태일 수 있다.

유기 화학 분야의 숙련가는 수많은 유기 화합물이 복합체, 즉 반응하거나 침전 또는 결정화되는 용매와의 용매화물, 예를 들면 물과의 수화물을 형성할 수 있다는 것을 이해한다. 본 발명에서 유용한 화합물의 염은 유용한 수화물과 같은 용매화물을 형성할 수 있다. 용매화물 제조를 위한 기술은 본업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들면, Brittain. Polymorphism in Pharmaceutical Solids . Marcel Decker, New York, 1999 참조.). 본 발명의 실시에 유용한 화합물은 하나 또는 그 이상의 카이랄 중심을 가질 수 있고, 개별적인 치환기의 특성에 따라, 기하 이성질체를 또한 가질 수 있다.

본 명세서에서 기재된 상기 오피오이드 프로드럭의 개별적인 이성질체는 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서와 특허청구범위에서의 특정 화합물의 기재와 명칭은 개별적인 에난티오머와 혼합물, 라세미체 등을 모두 포함하는 의도이다. 입체화학의 결정과 입체이성질체의 분리 방법은 본 업계에 널리 공지되어 있다.

상기 오피오이드 펩티드 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물

본 발명의 방법에 사용하기 위해, 상기 프로드럭은 순수한 물질로서 투여하는 것도 가능하지만, 활성 성분을 약제학적 제제, 예를 들면, 활성 약물을 의도하는 투여 경로와 표준 약제학적 관행에 대해 선택된 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합하여 약제학적 제제로서 투여하는 것이 바람직하다.

따라서, 어떤 구체예에서, 본 발명은 오피오이드 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 프로드럭은 일반식 I-IX 프로드럭을 포함하는 본 명세서에서 기재된 어떠한 프로드럭일 수 있다.

본 발명의 제제는 투여량에 따라 일일 1 내지 4 회 투여될 수 있다. 본 발명의 제제는 속방출 투여 형태, 즉, 흡수 부위에서 프로드럭을 바로 방출하는 투여 형태, 또는 제어-방출 투여 형태, 즉, 미리 설정된 시간 동안 프로드럭을 방출하는 투여 형태일 수 있다. 제어 방출 투여 형태는 어떠한 종래의 유형, 예를 들면 저장소 형태 또는 매트릭스-타입 확산-제어 투여 형태; 매트릭스, 캡슐화된 또는 장용성-코팅된 용해-제어된 투여 형태; 또는 삼투압 투여 형태일 수 있다. 그러한 유형의 투여 형태는 예를 들면, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, pp. 858-914에 개시되어 있다. 본 발명의 제제는 투여 형태와 투여량에 따라 일일 1 내지 6 회 투여될 수 있다.

프로드럭의 혈장 저장소로부터의 오피오이드 진통제의 연속적인 생성으로 인해 지속적 혈장 약물 수준을 유도하지 않는 수산기를 갖는 오피오이드 진통제의 프로드럭은 오피오이드 진통제의 지속 방출을 제공하는 제제를 필요로 할 수 있다. 예를 들면, Glumetz® 또는 Gluphage XR®와 같은 메트포르민에서 사용되는 것과 유사하게 위 체류 또는 점막 체류 장점을 부여하는 제제가 사용될 수 있다. 전자의 예시는 Gelshield Diffusion™으로 공지된 약물송달 시스템이고, 후자의 예시는 소위 Acuform™ 송달 시스템이다. 두 경우 모두, 원리는 약물을 위에 체류시켜 회장을 통과하는 약물을 느리게 하여, 흡수가 일어나는 시간을 최대화하고 혈장 약물 수준을 효과적으로 연장하는 것이다. 위장관 경로를 따르는 진행의 지연을 가능하게 하는 다른 약물 송달 시스템도 또한 효과적이다.

하나의 양상에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성 약제학적 성분 (즉, 오피오이드-펩티드 프로드럭), 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체 (예를 들면, 염 또는 용매화물), 및, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 본발명의 오피오이드 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체, 및, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 제공한다.

본 발명의 방법에 대해, 사용되는 프로드럭은 기타 치료법 및/또는 활성 약물 (예를 들면, 기타 진통제)과 병용하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 양상에서, 본 발명의 실시에 유용한 적어도 하나의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체, 제 2 활성 약물, 및, 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체을 포함하는 약제학적 조성물 제공한다.

예를 들면, 본 발명의 프로드럭을 통증 관리에 사용되는 기타 활성 약물와 병용하여 개체에 투여할 수 있다. 본 발명에 포함되는 프로드럭과 병용하여 투여되는 활성 약물은 예를 들면, 비-스테로이드성 항염증 약물 (예를 들면, 아세트아미노펜 및 이부프로펜), 진토제 (예를 들면, 온단세트론, 돔페리돈, 히오스신 및 메토클로프라미드), 약물 남용 위험을 감소시키기 위한 비흡수 또는 생물학적 이용률이 낮은 오피오이드 길항제 (예를 들면, 날록손)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약물을 포함할 수 있다. 그러한 병용 치료에서, 본 발명에 포함되는 프로드럭은 기타 치료법 및/또는 활성 약물 이전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다.

동일한 제제에서 병용될 때, 두 화합물은 안정하고 서로에 대해 및 제제의 다른 성분과 병용가능하여야 함을 알 수 있다. 별도로 제제화될 때, 이들은 편리하게는 그러한 화합물에 대해 업계에서 공지된 것과 같은 방법으로, 어떠한 편리한 제제 내에 제공될 수 있다.

여기서 사용된 상기 프로드럭은 인체 또는 동물용 약품에서 사용하기 위한 어떠한 편리한 방법으로 투여하기 위해 제제화되고, 따라서 인체 또는 동물용 약품에서 사용하기 위해 적응된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 그러한 조성물은 하나 또는 그 이상의 적절한 담체의 도움으로 종래의 방법으로 사용되기 위해 제공될 수 있다. 치료 용도로 허용가능한 담체는 제약 업계에 널리 공지되어 있고 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro, 1985)에 기재되어 있다. 약제학적 담체의 선택은 의도하는 투여 경로와 표준 제약 관행에 따라 선택될 수 있다. 이 약제학적 조성물은 부가적으로 어떠한 적절한 결합제, 활택제, 현탁화제, 코팅제 및/또는 용매화제 같은 담체를 포함할 수 있다.

보존제, 안정화제, 염료 및 향미제를 약제학적 조성물 내에 포함할 수 있다. 보존제의 예시는 소듐 벤조에이트, 아스코르브산 및 p-하이드록시벤조산 에스테르를 포함한다. 항산화제 및 현탁화제도 또한 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 화합물은 습윤 밀링과 같은 종래의 밀링 공정을 사용하여 연마되어 정제 및 기타 제형에 적합한 입자 크기를 얻을 수 있다. 본 화합물의 미세하게 분할된(나노입자) 제제는 본 업계에서 공지된 공정에 의해 제조될 수 있는 바, 예를 들면 국제 특허출원 번호 WO 02/00196 (SmithKline Beecham) 참조하라.

본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 경구 투여하는 의도이다 (예를 들면, 정제, 새세이(sachet), 캅셀제, 파스텔(pastille), 환제, 볼루스, 분말, 페이스트, 과립, 불렛(bullet) 또는 프리믹스 제제, 오불(ovule), 엘릭서, 용액, 현탁액, 분산액, 겔, 시럽 또는 경구섭취가능 용액). 또한, 화합물은 사용 전 물 또는 기타 적절한 비히클과 함께 구성되는 건조 분말로서, 임의로 향미제 및 착색제와 함께 존재할 수 있다. 고체 및 액체 조성물은 업계에 널리 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 그러한 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있는 하나의 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.

분산액(Dispersions)은 글리세린, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 오일, 및 그의 혼합물와 같은 액체 담체 또는 중간체 내에서 제조할 수 있다. 이 액체 담체 또는 중간체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비-독성 글리세린 에스테르 및 적절한 그의 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매체일 수 있다. 리포좀 생성, 분산액의 경우 적절한 입자 크기의 투여, 또는 계면활성제의 부가에 의해 적절한 유동성을 유지할 수 있다.

정제(tablets)는 미결정 셀룰로오스, 락토스, 소듐 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 및 글리신과 같은 부형제(excipients)와, 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 소듐 및 특정 복합 실리케이트와 같은 붕해제(disintegrants), 및 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제(granulation binders)를 함유할 수 있다.

또한, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크와 같은 활택제(lubricating agents)가 포함될 수 있다.

본 발명에서 유용한 경구 조성물에 대한 약제학적으로 허용가능한 붕해제(disintegrants)의 예시는 전분, 예비-젤라틴화 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로스 소듐, 미결정 셀룰로오스, 알기네이트, 수지류, 계면활성제, 발포성 조성물, 수성 알루미늄 실리케이트 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서 유용한 경구 조성물에 대한 약제학적으로 허용가능한 결합제(binders)의 예시는 아카시아; 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 젤라틴, 글루코스, 덱스트로스, 자일리톨, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 솔비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 트라가칸트, 잔탄 수지, 알기네이트, 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 벤토나이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

경구 조성물에 대한 약제학적으로 허용가능한 충전제(fillers)의 예시는 락토스, 안하이드로락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 솔비톨, 전분, 셀룰로오스 (특히 미결정 셀룰로오스), 디하이드로- 또는 안하이드로-칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 설페이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서 유용한 경구 조성물에 대한 약제학적으로 허용가능한 활택제(lubricants)의 예시는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드 폴리머, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 올레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 콜로이달 실리콘 디옥사이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

경구 조성물에 대한 약제학적으로 허용가능한 적절한 착취제(odorant)의 예시는 합성 아로마 및 오일, 꽃, 열매 (예를 들면, 바나나, 사과, 사워 체리, 배)의 추출물 및 그의 조합과 같은 천연 방향족 오일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들의 사용은 많은 인자에 의존하는바, 가장 중요한 것은 그 약제학적 조성물을 섭취하는 집단에 대한 감각적 수용가능성이다.

경구 조성물에 대한 약제학적으로 허용가능한 적절한 염료(dyes)의 예시는 티타늄 디옥사이드, 베타-카로틴 및 포도 껍질 추출물과 같은 합성 및 천연 염료를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

경구 조성물에 대한 약제학적으로 허용가능한, 삼킴을 용이하게 하고 방출 특성을 조절하고, 외관을 향상시키고,/또는 조성물의 맛을 마스킹하기 위해 사용되는 전형적으로 유용한 코팅제(coatings)의 예시는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 코폴리머를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

경구 조성물에 대한 약제학적으로 허용가능한 적절한 감미제(sweeteners)의 예시는 아스파탐, 사카린, 사카린 소듐, 소듐 사이클라메이트, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 락토스 및 수크로스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

약제학적으로 허용가능한 적절한 완충제(buffers)의 예시는 구연산, 소듐 시트레이트, 소듐 비카보네이트, 이염기성 소듐 포스페이트, 마그네슘 옥사이드, 칼슘 카보네이트 및 마그네슘 하이드록사이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

약제학적으로 허용가능한 적절한 계면활성제(surfactants)의 예시는 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

유사한 타입의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캅셀 내의 충전제(fillers)로서 사용될 수 있다. 이에 관해 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로오스, 밀크 슈거 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭서에 대해, 약물을 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료와 함께, 유화제 및/또는 현탁화제와 함께, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 희석제와 함께 조합시킬 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 적절한 보존제(preservatives)의 예시는 예를 들면 에탄올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 4차 암모늄 염, 및 파라벤 (메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 등과 같은)과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

약제학적으로 허용가능한 적절한 안정화제(stabilizers) 및 산화방지제(antioxidants)의 예시는 에틸렌디아민테트리아세트산 (EDTA), 티오우레아, 토코페롤 및 부틸 하이드록시아니솔을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물은 활성 물질을 0.01 내지 99 부피당 중량%로 함유할 수 있다.

본 발명은 아래의 실시예를 참조하여 더욱 예시된다. 그렇지만, 이들 실시예는, 상기한 구체예와 같이, 예시적인 것이고 어떤 식으로든 본 발명의 가능한 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

실시예

본 발명에서 사용되는 프로드럭 제조

본 발명에서 사용되는 화합물 및 그의 유도체는 이하에 개괄된 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

화학물질들은 Aldrich Chemical Company, Gillingham, Dorset 및 Alfa Aesar, Morecambe, Lancashire, U.K.로부터 주로 구입하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 사용된 용매는 무수물이었다. 사용된 가솔린은 40-60 ℃ 범위에서 끓는 분획이었다.

실리카겔(Kieselgel 60 F₂₅₄, 0.2 mm, Merck, Darmstadt, Germany)로 예비-코팅된 알루미늄 판을 사용하여 TLC를 수행하였다. UV 광 또는 KMnO₄ 담금에 의해 가시화되었다. 매체 압력 크로마토그래피용으로 실리카겔 ('flash', Kieselgel 60)을 사용하였다.

중수소화 용매를 내부 표준으로서 사용하여 Bruker Avance BVT3200 분광기 상에서 ¹H NMR을 기록하였다.

Carlo-Erba 1108 원소 분석기를 사용하여 Advanced Chemical and Material Analysis, Newcastle University, U.K.에 의해 연소 분석을 수행하였다.

실시예 1 - 오피오이드의 아미노산 카바메이트 결합체의 일반적 합성 경로

아미노산 tert-부틸 에스테르 (예를 들면 발린을 갖는)를 통한 HCl 또는 TFA 염으로서의 수산기를 갖는 오피오이드 프로드럭을 합성하는 경로를 아래 반응식 4 에 나타낸다. 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자는 이러한 반응식에서 카르보닐 그룹 대신 티오카르보닐 그룹로 치환하는 방법을 용이하게 이해한다.

반응식 4 - 아미노산 tert -부틸 에스테르를 통한 HCl 또는 TFA 염으로서의 수산기를 갖는 오피오이드 프로드럭을 합성하는 일반적 합성 경로

아미노산 벤질 에스테르를 통한 수산기를 갖는 오피오이드 프로드럭을 합성하는 경로를 아래의 반응식 5 에 나타낸다 (예를 들면 발린을 사용). 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자는 이러한 반응식에서 카르보닐 그룹 대신 티오카르보닐 그룹으로 치환하는 방법을 용이하게 이해한다.

반응식 5 - 아미노산 벤질 에스테르를 통해 수산기를 갖는 오피오이드 프로드럭을 합성하는 일반적 합성 경로

클로로포르메이트 중간체를 통한 수산기를 갖는 오피오이드 프로드럭을 합성하는 일반적 경로를 아래의 반응식 6 에 나타낸다 (예를 들면 파이로글루타메이트 및 일반적 오피오이드를 사용). 이러한 합성 반응식에서 수산기를 갖는 어떠한 오피오이드도 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자는 이러한 반응식에서 카르보닐 그룹을 티오카르보닐 그룹으로 치환하여 티오카바메이트 결합을 만드는 방법을 용이하게 이해한다.

반응식 6 - 클로로포르메이트 중간체를 통해 수산기를 갖는 오피오이드 프로드럭을 합성하는 일반적 합성 경로

비스-아실화 오피오이드-아미노산 프로드럭을 합성하는 일반적 경로를 아래의 반응식 7 에 나타낸다 (예를 들면 발린 및 일반적 오피오이드을 사용). 이러한 합성 반응식에서 수산기를 갖는 어떠한 오피오이드도 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 이 반응식에서 어떠한 보호된 아미노산 또는 보호된 펩티드를 사용할 수 있다. 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자는 이러한 반응식에서 카르보닐 그룹을 티오카르보닐 그룹으로 치환하여 티오카바메이트 결합을 만드는 방법을 용이하게 이해한다.

반응식 7 - 비스 - 아실화 아미노산 및 펩티드 프로드럭 수산기를 갖는 오피오이드 프로드럭을 합성하는 일반적 합성 경로

첫번째 경로 (반응식 4)는 비-산 민감성 수산기를 갖는 오피오이드에 적합하고, 두번째 경로 (반응식 5)는 산에 민감하지만 이중 결합과 같이 어떠한 환원가능한 관능기를 함유하지 않은 것에 적합하다.

미국 특허출원 제 12/356,028 및 12/356,034호, 및 국제 출원 제 PCT/US09/31404 및 PCT/US09/31408호에 교시된 방법들은 전체적으로 참고로서 본 명세서에 포함된다.

수산기를 갖는 오피오이드 및 아미노산의 예시로서 멥타지놀 및 발린을 사용하는 다음 화합물들을 이러한 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다양한 프로드럭 모이어티에 결합시키기 위해, 멥타지놀 대신 다른 오피오이드를 용이하게 치환할 수 있음을 이해해야 한다. 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자는 필요한 경우 또 다른 아미노산 또는 펩티드를 치환시키는 방법을 용이하게 알고 있다.

실시예 2 - 데스 - 메틸 멥타지놀 브롬산염의 합성

실시예 3 - 데스 - 메틸 멥타지놀 - S -발린 카바메이트 트리플루오로아세테이트 의 합성

실시예 4 - 2- 옥소멥타지놀 - S -발린 카바메이트 트리플루오로아세테이트의 합성

실시예 5 - 7- 옥소멥타지놀 발린 카바메이트 트리플루오로아세테이트 의 합성

실시예 6 - 에틸- 하이드록실화 멥타지놀의 합성

실시예 7 - 에틸- 카복실화 멥타지놀의 합성

실시예 8 - 분리된 장관 제조물에서의 멥타지놀 카바메이트 및 티오카바메이 트 프로드럭 콜린성 효과 평가

생체 외 분리된 장관 평활근 모델을 사용하여 멥타지놀과 멥타지놀 카바메이트 및 티오카바메이트 프로드럭의 직접적 효과를 평가한다. 래트 및 인간 대장의 원형 근육 조각을 절단하고 장기 배스 시스템(organ bath system) 내에서 설정한다. 평활근 힘 생성의 변화를 압력 변환기를 사용하여 모니터링한다. 근육 조각 내 신경을 평활근의 페이스 수축을 발생시키는 전기장을 사용하여 자극한다. 장관 운동에 대한 이들 화합물의 잠재적 영향은 수축 크기를 측정함으로써 평가한다.

실시예 9 - 개나 미니피그에서 아미노산 프로드럭으로부터의 오피오이드의 in vivo 생물학적 이용률의 입증

교차 설계로 개나 미니피그의 그룹에 경구 강제투여에 의해 시험 물질 (즉, 오피오이드 및 선택된 프로드럭)을 투여하였다. 시험 동물의 특성을 아래의 표 2 에 정리한다.

표 2. 연구에 사용한 실험 동물의 특성
종	개 (옥시모르폰, 부프레노르핀, 멥타지놀) 또는 미니피그 (하이드로모르폰)
형태	비글 개 또는 갓팅겐 미니피그
개체수와 성별	5 마리 수컷
대략적 연령	치료개시시 3-4 개월
대략적 체중	치료개시시 7-9 kg
재료	헌팅돈 라이프 사이언스 스토크

투여 후 다양한 시간에서 혈액 샘플을 채취하고 유효한 LC-MS-MS 분석을 사용하여, 부모 약물과 프로드럭에 대한 분석에 제공한다. 혈장 분석 데이터로부터 얻은 약동력학적 파라미터를 Win Nonlin을 사용하여 결정한다.

실시예 10 - 패럿( ferret )에서의 멥타지놀 및 멥타지놀 카바메이트 및 티오 카바메이트 프로드럭에 의해 유도된 구토의 평가

하룻밤 굼긴 암컷 패럿을 다음날 아침 날록손을 1 mL/kg의 투여량으로 피하 주사 (0.5 mg/kg)에 의해 예비-처리한다. 이것은 이러한 비교적 고용량의 멥타지놀의 투여에서 보이는 근본적인 CNS 저하를 최소화하기 위해 투여된다. 대략 15 분 후, 동물들에게 멥타지놀 HCl 또는 멥타지놀 프로드럭 수성 용액을 5 mL/kg의 일정 투여량 부피를 사용하여 경구 강제투여에 의해 투여하였다. 동물들을 경구 투여 후 2 시간 동안 계속 관찰하고 구역질과 구토의 횟수를 기록한다.

실시예 11 - 장관 내 만연한 조건 하에서의 다양한 오피오이드 아미노산 카바메이트 안정성의 인 비트로 평가

방법

위장관 경로에 만연한 조건 하에서 프로드럭의 고유한 화학적 및 생물학적 안정성은 필수 요건이다. 만약 오피오이드 프로드럭을 너무 일찍 가수분해시키면, 활성 약물이 계속적으로 생성되는 비손상 프로드럭을 전신 송달할 기회를 무산시킨다. 이를 연구하기 위해, 다양한 오피오이드 아미노산 발린 카바메이트 및 티오카바메이트 프로드럭을 37 ℃에서 인공 위액과 인공 장액 (USP 정의 조성물) 내에서 2 시간 동안 인큐베이션한다. 남은 프로드럭 농도를 HPLC에 의해 평가한다. 비교 목적으로, 세 개의 다른 표준 매체 내에서의 안정성도 결정한다.

본 출원 전체에서 언급된 특허, 특허출원, 간행물, 제품 설명 및 프로토콜은 전체적으로 참고로서 본 명세서에 포함된다.

본 명세서에서 예시되고 설명되는 구체예는 단지 본 발명을 수행하고 이용하기 위해 발명자가 알고 있는 최선의 방법을 본 업계에서의 통상의 지식을 가진 자에게 교시하기 위한 의도이다. 본 명세서에 있는 어떠한 것도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 상기한 구체예의 변형이나 변조는 상기한 교시에 비추어 본 업계에서 통상의 지식을 가진 자가 이해하고 있는 바와 같이, 본 발명을 벗어나지 않으면서 가능하다. 따라서, 청구범위와 그의 균등물의 범위 내에서, 특히 기재된 것 이외에도 본 발명을 수행할 수 있음을 이해해야한다.

Claims

일반식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.

여기서,
O₁는 비결합된 오피오이드 분자 내에 존재하는 수산기의 산소(hydroxylic oxygen)이며,
A는 O 또는 S로부터 선택되고,
각각의 R₁는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이며,
R₂는 C₁-C₄ 알킬, 아미노산, 치환된 페닐 그룹, 치환된 알킬 그룹, t-부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸,
,
,
또는
이고,
n은 1 내지 9 의 정수이며,
각각의 R_AA는 독립적으로 단백질 신생(proteinogenic) 또는 비-단백질 신생(non-proteinogenic) 아미노산 측쇄이고, 및
상기 오피오이드는 부토르파놀, 부프레노르핀, 코데인, 데조신, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 또는 그의 활성 대사체로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, R₂는 세린 또는 트레오닌인 화합물.
제1항에 있어서, A는 O 이고, R₁는 수소이며, R₂는 세린 또는 트레오닌이고, n은 1 인 화합물.
제1항에 있어서, R_AA는 발린의 아미노산 측쇄인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 오피오이드는 멥타지놀이고, A는 O 이며, R₁는 수소이고, R_AA는 측쇄 또는 발린이며, n은 1 이고, R₂는 세린인 화합물.
제5항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 다음 식:

으로 나타내어지는 이염산염을 포함하는 화합물.
다음 식:

으로 나타내어지는 화합물.
제8항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
통증을 겪는 환자에서 통증을 감소시키기 위한 제1항의 화합물의 용도.