CN113156350A - 无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法及*** - Google Patents

无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法及*** Download PDF

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Abstract

一种无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，通过控制如下三项条件实现：A.采用均匀单一方向的超高磁场强度的主磁场，施加于活体生物组织；B.在主磁场基础上，对X、Y、Z三个方向，分别采用强度为10000mT/m以上强度梯度分布的叠加梯度磁场，对具有自旋角动量的元素进行空间编码，使不同空间位置的元素的自旋频率不同；C.采用与主磁场相垂直的射频电磁场，对成像对象进行射频电磁场激励，并拾取激励撤销后，成像对象发射的能级转换射频信号，对射频信号进行重建解码，得到断层成像。能够实现空间分辨率达到1微米尺度的、具备亚细胞结构分辨能力的无创活体组织断层成像。

Description

无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法及***
技术领域
本发明涉及生物医学活体成像技术领域，特别是涉及一种无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法及其***。
背景技术
在生物医学成像领域，针对生物组织和/或细胞，主要的成像技术有光学成像、超声成像、X射线成像(包含X射线CT)、核医学成像、光声成像、电磁微波成像、磁共振成像等。
采用光学成像如激光共聚焦成像等技术，可以观测到亚细胞结构(即细胞内的细胞器)，但是其观测对象必须是已经脱离了非透明组织的独立的单个细胞。对于光不透明的活体生物组织，由于光无法穿透成像对象，采用光学成像手段无法实现活体组织内的单个的细胞成像，而绝大部分情况下，生物活体组织都呈现非光透明的特性，比如一般情况下光无法穿透大小鼠的躯体，更无法穿透人体。
超声成像，虽然具备一定的穿透力，能够穿透达几十厘米甚至更大厚度的组织，但是由于受到超声波发射波束、超声探测器等种种限制，无法观测到活体组织中的每个单细胞。现在正在发展的超高频超声成像，虽然能达到低于1毫米的分辨率，但是仍达不到1微米分辨率水平的活体成像；而且其穿透能力，随着频率的增高急剧下降，目前，采用超声成像的技术手段，无法实现大小鼠活体组织的1微米分辨率水平的断层成像。
X射线成像，包括X射线投照成像以及X射线断层成像(X射线CT)两种，现有X射线CT技术能够达到1毫米左右的分辨率，但是无法达到1微米的分辨率。另外，X射线的软组织分辨能力比较差，也无法实现大小鼠活体组织的1微米分辨率水平的断层成像。
核医学影像，其优点是灵敏度比较高，但是其成像空间分辨率较差，低于CT成像的空间分辨率，与1微米分辨率水平的断层成像要求的空间分辨率，相差甚远。
光声成像以光为激励源激发组织产生超声，通过检测超声实现成像，其分辨率本质上不会超过超声成像的分辨率。
电磁微波成像的优点是无电离辐射，但是其分辨率较差，往往在厘米的量级甚至更粗糙，目前还无法形成高分辨率的实用化的***。
磁共振成像具有穿透力强、软组织成像分辨率高的优点，但现有的磁共振成像***分辨率无法实现活体内1微米分辨率水平的断层成像，分辨率最高的小动物磁共振成像***最多能达到20～40um的空间分辨率，在这个分辨率下会出现多个细胞在图像上呈现为一个像素点的情况。
总之，目前为止，当今现有的生物医学成像技术手段都还没有能够在活体层面上无创实现1微米分辨率水平的断层成像，均无法在活体上无创地观察和测量得到单个细胞的形态和功能。
因此，针对现有技术不足，提供一种无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法以克服现有技术不足甚为必要。
发明内容
本发明的目的在于避免现有技术的不足之处而提供一种无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，能够在活体组织层面上无创实现1微米级别分辨率水平的断层成像。
本发明的目的通过以下技术措施实现。
提供一种无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，通过控制如下三项条件实现：
A.采用均匀单一方向的超高磁场强度的主磁场，施加于作为成像对象的活体生物组织；
B.在主磁场基础上，在1微米尺度成像区域按照成像空间分辨率为1微米尺度的成像标准施加梯度场，具体是：对X、Y、Z三个方向，分别采用强度为10000mT/m以上强度梯度分布的叠加梯度磁场，对具有自旋角动量的元素进行空间编码，使不同空间位置的元素的自旋频率不同；
C.采用与主磁场相垂直的射频电磁场，对成像对象进行射频电磁场激励，并拾取激励撤销后，成像对象发射的能级转换射频信号，对射频信号进行重建解码，得到断层成像。
优选的，上述无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，A中，主磁场的磁场强度不低于9.4特斯拉。
优选的，上述无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，B中，按照成像空间分辨率为1微米尺度的成像标准施加梯度场，具体为：
在Z方向上，收窄选频带宽至20KHz以下，采用强度为10000mT/m至50000mT/m的叠加梯度磁场，实现分辨率为1微米尺度厚度的Z方向选层；
在X方向上，采用强度为20000mT/m至50000mT/m的叠加梯度磁场，采用频率分辨率为0.8KHz至3.0KHz的接收谱仪，在X方向达到像素为1微米尺度的分辨率；
其中，谱仪的频率分辨率满足式(1)：
Δf＝γ*(Gx*Δx)……式(1)；
式(1)中，Δf为谱仪的频率分辨率，γ为旋磁比，Gx为X方向上的叠加梯度磁场的梯度场强，Δx为在X方向达到像素分辨率的尺度；
在Y方向上，采用强度为10000mT/m至50000mT/m的叠加梯度磁场,控制Y方向上梯度打开时间，步长设定为4.7us至4.7*5us，实现分辨率为1微米尺度像素的相位编码；
其中，Y方向上梯度打开时间满足式(2)：
Figure BDA0002992359840000031
式(2)中，Gy为Y方向上的叠加梯度磁场的梯度场强，Δy为在Y方向达到像素分辨率的尺度,Δy不大于1微米，
Figure BDA0002992359840000032
为Y方向上梯度打开时间。
优选的，上述无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，B中，在X方向上，采用强度为20000mT/m的叠加梯度磁场，采用频率分辨率为852Hz的接收谱仪，在X方向达到像素为1微米的分辨率。
优选的，上述无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，B中，在X方向上，采用强度为50000mT/m的叠加梯度磁场，采用频率分辨率为2.5KHz的接收谱仪，在X方向达到像素为1微米尺度的分辨率。
优选的，上述无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，B中，
在Y方向上，采用强度为10000mT/m的叠加梯度磁场，Y方向上梯度打开时间控制在2.35ms，步长设定为4.7us；或者
在Y方向上，采用强度为50000mT/m的叠加梯度磁场，Y方向上梯度打开时间控制在2.35ms，步长设定为4.7*5us。
优选的，上述无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，针对整体成像对象，采用成像区域联变断层成像方法，所述成像区域联变断层成像方法是成像区域与成像分辨率联变动态调节进行断层成像；
断层成像范围为10±5cm，当需要的成像范围大时，采用Zoom out(缩小)模式成像；反之，当需要的成像范围小时，采用Zoom in(放大)模式成像；至少所选择的感兴趣区域作为1微米尺度成像区域并以1微米尺度成像区域的标准施加梯度场，感兴趣区域的成像空间分辨率为1微米尺度，且控制单张断层图像的数据大小的上限值在100kB-100MB之间。
优选的，当成像范围大时，采用Zoom out模式成像，还利用Zoom out模式的成像结果获得初始感兴趣区域；
然后判断初始感兴趣区域是否满足1微米尺度成像条件，如果满足，则对初始感兴趣区域进行1微米尺度分辨率的断层成像；如果不满足，则将初始感兴趣区域划分为多个满足1微米尺度成像条件的子成像区域，对多个子成像区域分别进行1微米尺度分辨率的断层成像；
1微米尺度成像条件是：图像空间分辨率为1微米尺度成像得到的单张断层图像的数据大小的上限值在100kB-100MB之间；
1微米尺度分辨率的断层成像具体是按照成像空间分辨率为1微米尺度的成像标准施加梯度场，并进行成像。
优选的，1微米尺度指0.1微米至2微米分辨率范围。
优选的，上述无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，条件C中采用的信号增强序列是：在下一个负90度射频脉冲之前添加正90度射频脉冲以缩短TR时间、降低T2信号的衰减、提高信噪比。
优选的，上述无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，断层成像的范围为10±2cm。
本发明的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，通过控制如下三项条件实现：A.采用均匀单一方向的超高磁场强度的主磁场，施加于活体生物组织；B.在主磁场基础上，对X、Y、Z三个方向，分别采用强度为10000mT/m以上强度梯度分布的叠加梯度磁场，对具有自旋角动量的元素进行空间编码，使不同空间位置的元素的自旋频率不同；C.采用与主磁场相垂直的射频电磁场，对成像对象进行射频电磁场激励，并拾取激励撤销后，成像对象发射的能级转换射频信号，对射频信号进行重建解码，得到断层成像。本发明能够在光不透明的活体组织层面上无创实现1微米级别分辨率水平的断层成像，能够实现空间分辨率达到1微米尺度的、具备亚细胞结构分辨能力的无创活体组织断层成像。解决了现有的生物医学成像技术手段无法实现的在活体组织层面无创实现1微米分辨率水平的断层成像的技术难题。
说明书附图
利用附图对本发明作进一步的说明，但附图中的内容不构成对本发明的任何限制。
图1是本发明一种无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法的信号增强序列时序图。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步说明。
实施例1。
一种无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，通过控制如下A、B、C三项条件实现。
A.采用均匀单一方向的超高磁场强度的主磁场，施加于活体生物组织。需要说明的是，本发明提到的超高磁场强度的主磁场，是指磁场强度不低于9.4特斯拉的主磁场，如可选9.4T、10.5T、16T等。超高磁场强度主磁场的实现，可以通过相关磁共振设备实现，该技术属于本领域公知技术，在此不再赘述。
本发明的微米级尺度是指成像的分辨率在1微米左右的分辨率，具体指指0.1微米至2微米分辨率范围，如1微米分辨率或者略小于1微米分辨率。活体生物组织内的含有的自旋角动量的元素，包括质子、磷元素、钠元素等。采用均匀单一方向的超高磁场强度的主磁场，可对活体生物组织内的含有的自旋角动量的元素进行自旋方向一致化处理。当生物组织处于强的外加磁场的作用下，具有自旋角动量的元素，其自旋角动量的矢量方向，将与外加磁场方向保持一致(或者180度反向)。A项条件的设计，是确保实现微米尺度分辨率断层成像的一个关键。
B.在主磁场基础上，当所要成像的目标区域需要实现1微米尺度断层成像时(此目标区域即为1微米尺度成像区域)，按照成像空间分辨率为1微米尺度的成像标准施加梯度场，具体是：对X、Y、Z三个方向，分别采用强度为10000mT/m以上强度梯度分布的叠加梯度磁场，对具有自旋角动量的元素进行空间编码，使不同空间位置的元素的自旋频率不同。
具体为：在Z方向上，收窄选频带宽至20KHz以下，采用强度为10000mT/m至50000mT/m的叠加梯度磁场，实现分辨率为1微米尺度厚度的Z方向选层。
在X方向上，按照式(1)的关系，采用强度为20000mT/m至50000mT/m的叠加梯度磁场，采用频率分辨率为0.8KHz至3.0KHz的接收谱仪，在X方向达到像素为1微米尺度的分辨率；
其中，谱仪的频率分辨率满足式(1)：
Δf＝γ*(Gx*Δx)……式(1)；
式(1)中，Δf为谱仪的频率分辨率，γ为旋磁比，Gx为X方向上的叠加梯度磁场的梯度场强，Δx为在X方向达到像素分辨率的尺度。
例如，在X方向上，对于氢核，旋磁比为γ＝42.6MHzT-1，要在X方向达到像素为1微米的分辨率，对于频率编码而言，按照梯度场强Gx大于20000mT/m计算，采用梯度频率编码规则计算得到，像素为1微米时，对应的谱仪的频率分辨率为：
Δf＝γ*(Gx*Δx)＝42.6×106HzT-1×20Tm-1×10-6m＝852Hz，上述结果意味着，如果接收谱仪的频率分辨率能达到852Hz(约1KHz)，就能实现像素为1微米(X方向成像)的频率编码，目前的谱仪完全可以达到这个频率分辨率水平；如果继续增大梯度场强Gx至50000mT/m，则接收谱仪的频率分辨率要求更低，约2.5KHz。
需要说明的是，按照式(1)的关系，调控X方向上的叠加梯度磁场的梯度场强、谱仪的频率分辨率，可以实现1微米尺度空间分辨率成像。本发明的方法，不仅适合氢核，也适用于其它符合作为磁共振的具有自旋特性的元素。
在Y方向上，按照式(2)的关系，采用强度为10000mT/m至50000mT/m的叠加梯度磁场，控制Y方向上梯度打开时间，步长设定为4.7us至4.7*5us，实现分辨率为1微米尺度像素的相位编码；
其中，Y方向上梯度打开时间满足式(2)：
Figure BDA0002992359840000071
式(2)中，Gy为Y方向上的叠加梯度磁场的梯度场强，Δy为在Y方向达到像素分辨率的尺度，Δy不大于1微米，
Figure BDA0002992359840000072
为Y方向上梯度打开时间。
例如，在Y方向上，同样对于氢核，旋磁比γ＝42.6MHzT-1，Y方向上梯度场强度Gy按照10000mT/m计算，在成像区域Y方向线度长度为r＝1mm的范围内，
Figure BDA0002992359840000073
是y方向上梯度打开持续时间，同样要求成像的分辨率为1um，则需要满足：
Figure BDA0002992359840000074
即：
Figure BDA0002992359840000075
意味着只需要将梯度打开时间控制在2.35ms，步长可设定为4.7us，就可以实现分辨率为1um的像素的相位编码需要。y方向上梯度强度一般在10000mT/m至50000mT/m之间。如果增加Gy至50000mT/m，则可相应放宽步长的要求，使得步长为4.7us*5。
需要说明的是，按照式(2)的关系，调控Y方向上的叠加梯度磁场的梯度场强、梯度打开时间、步长，可以实现1微米尺度空间分辨率成像。本发明的方法，不仅适合氢核，也适用于其它符合作为磁共振的具有自旋特性的元素。
C.采用与主磁场相垂直的射频电磁场，对成像对象进行射频电磁场激励，并拾取激励撤销后，成像对象发射的能级转换射频信号，对射频信号进行重建解码，得到断层成像；断层成像的范围为10±5cm，优选范围为10±2cm，感兴趣区域的成像空间分辨率为1微米尺度。
射频电磁场采用收发一体的设计方式，具体绕线可以采用8通道或者16通道笼式结构、柱状线圈部分重叠四周覆盖结构等方式，覆盖整个成像物体。
针对整体成像对象，采用成像区域联变断层成像方法。成像区域联变断层成像方法是成像区域与成像分辨率联变动态调节进行断层成像。即对成像区域和成像分辨率进行动态调节，控制单张断层图像的数据大小的上限值在100kB-100MB之间。
当需要的成像范围大时，采用Zoom out(缩小)模式成像；反之，当需要的成像范围小时，采用Zoom in(放大)模式成像；至少所选择的感兴趣区域作为1微米尺度成像区域并以1微米尺度成像区域的标准施加梯度场，感兴趣区域的成像空间分辨率为1微米尺度，且控制单张断层图像的数据大小的上限值在100kB-100MB之间。
这个方法是申请人首次提出，其最本质的特征是：成像区域与成像分辨率联变，形成的断层成像，其图像数据大小，控制在需要的范围内。具体讲，当需要的成像范围较大时，采用Zoom out模式(缩小模式)对应的梯度线圈及电流控制和驱动模式；反之，当需要的成像范围较小时，采用Zoom in模式(放大模式)对应的梯度线圈及电流控制和驱动模式。Zoomout模式可为Zoom in模式提供定位帮助，且Zoom out模式中梯度场强要小于Zoom in模式对应的梯度场强。在此创新断层成像模式中，对应不同的成像区域(FOV)和成像分辨率要求，设置不同的参数组合配套，设置的规则是：控制每张断层图像的数据，在设定的图像数据大小范围内；一般将单张断层图像的数据大小，设定在100kB-100MB之间。比如，如果成像FOV设置为5cm*5cm*5cm，这个时候如果直接对整个FOV范围进行水平分辨率为1um*1um的成像重建，则每幅断层图像像素大小将达到2500MB，显然不合适。为此，我们通过控制梯度变化，分割大的FOV为小的FOV，类似“成像区域联变断层”的过程，实现合理的重建图像像素大小与分辨率要求的搭配。
本发明的成像方法，兼顾了计算量问题。针对具体的成像目标，如果单张断层图像的数据太大，则计算机进行的图像运算处理量会几何级增加，使得本方案的方法无法有效实现。本发明设计“成像区域联变”断层成像方法，根据成像范围的实际情况，动态调整成像区域以及对应的分辨率，以降低图片的运算量。对于成像范围较小的，采用放大模式成像，此时可以设置相关梯度场、一实现1微米尺度分辨率的断层成像。当成像范围大时，避免对全部范围进行整体1微米尺度分辨率的断层成像，而是选择感兴趣区域，只对感兴趣区域进行1微米尺度分辨率的断层成像，对非感兴趣区域可以进行较大尺度分辨率的断层成像。而感兴趣区域的选择，可以利用Zoom out模式成像提供感兴趣区域定位参考功能。
下面列举一种成像范围大时，感兴趣区域及成像设置过程：当成像范围大时，采用Zoom out模式成像，还利用Zoom out模式的成像结果获得初始感兴趣区域；
然后判断初始感兴趣区域是否满足1微米尺度成像条件，如果满足，则对初始感兴趣区域进行1微米尺度分辨率的断层成像；如果不满足，则将初始感兴趣区域划分为多个满足1微米尺度成像条件的子成像区域，对多个子成像区域分别进行1微米尺度分辨率的断层成像；
其中，1微米尺度成像条件是：图像空间分辨率为1微米尺度成像得到的单张断层图像的数据大小的上限值在100kB-100MB之间；
1微米尺度分辨率的断层成像具体是按照成像空间分辨率为1微米尺度的成像标准施加梯度场，并进行成像。
需要说明的是，成像范围大小可以根据实际需要灵活设置。本发明的方法，一般适合成像范围10±5cm。成像范围大与成像范围小的界限，可以根据实际需要灵活设置。如在一些情况下，可以设定成像范围小于等于5cm的为成像范围小的情形，将成像范围大于5cm的认定为成像范围大的情形。
在成像技术实现方法方面，除了常规的方式外，本发明还通过采用高的信噪比的采集序列，来提高成像的信噪比。在满足分辨率要求的前提下，再考虑序列的扫描时间。条件C中采用的信号增强序列是：在下一个负90度射频脉冲之前添加正90度射频脉冲以缩短TR时间、降低T2信号的衰减、提高信噪比。本发明的信号增强序列时序图如图1所示，Slice指的是层厚，phase指的是相位编码，read是读出梯度，RF射频脉冲，TE回波时间，TR是重复时间。该序列，可以通过在下一个90度射频(RF)脉冲之前添加90度RF脉冲(组合：负90度+正90度)的办法，来极大缩短TR时间，降低T2信号的衰减，提高信噪比，既保证了信噪比，也提高了成像速度。
针对光不透明的生物活体组织或者器官，当今现有的生物医学成像技术手段都无法在活体组织层面上无创实现1微米分辨率水平的断层成像。导致上述缺点的具体原因：若想能够在活体层面上，实现无创的1微米分辨率水平的断层成像，必须在技术上，同时达到以下三个方面的要求：(1)成像的关键媒介(例如：光、X射线、超声、电磁波等)，需要无创的、穿透光不透明的活体组织；(2)空间分辨率达到1微米或小于1微米的尺度；(3)同时获得成像区域内，1微米或小于1微米的尺度的分辨率水平的，所有成像单个单元的对应信息。综观目前所有的技术手段，均无法同时满足上述三个方面的技术要求，因此，当今现有的生物医学成像技术手段都无法在活体组织层面上无创实现1微米分辨率水平的断层成像。
本发明的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，通过A、B、C三项条件的设计。能够在光不透明的活体组织层面上无创实现1微米级别分辨率水平的断层成像，能够实现空间分辨率达到1微米尺度的、具备亚细胞结构分辨能力的无创活体组织断层成像。解决了现有的生物医学成像技术手段无法实现的在活体组织层面无创实现1微米分辨率水平的断层成像的技术难题。
实施例2。
以本发明的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，对光不透明的活体生物体——卵生生物受精卵，进行1微米或小于1微米尺度超高分辨率的、包含成像区域内所有单个细胞的结构和功能的断层成像。
按照上述的设计技术方法，选用高的磁场强度比如16T静磁场，在此静磁场基础上，施加X,Y,Z三个方向上的强梯度磁场，梯度场强在Z方向上，采用强度为10000mT/m以上的叠加梯度磁场，通过收窄选频带宽至20KHz或者以下，就可以达到分辨率为1微米的厚度的Z方向选层；
梯度场强在X方向上，采用强度为20000mT/m以上的叠加梯度磁场，接收谱仪的频率分辨率能达到852Hz(约1KHz),就可以达到分辨率为1微米的X方向上的分辨率；
梯度场强在Y方向上，采用强度为10000mT/m以上的叠加梯度磁场，要将梯度打开时间控制在2.35ms，步长设定为4.7us，就可以实现分辨率为1um的像素的相位编码。
采用“成像区域联变断层”成像方法，采用高的信噪比的采集序列，来提高成像的信噪比，成像区域与成像分辨率联变，形成的断层成像，其图像数据大小，控制在需要的范围内，一般为100MB以内。
本发明通过一系列的创新技术手段及组合，实现无创地在光不透明的活体生物体卵生生物受精卵、1微米或小于1微米尺度超高分辨率的、包含成像区域内所有单个细胞的结构和功能的，断层成像技术。
需要说明的是，本发明的方法能够对光不透明的活体如小鼠、果蝇、卵生生物受精卵等无创实现1微米尺度的高分辨率成像。
实施例3。
需要观察小白鼠脑部细胞情况，对一小白鼠的脑部进行1微米尺度断层成像。小白鼠的头部尺寸大致为3cm*3cm*3cm。
纵向断层的厚度为1微米，XY平面成像范围为3cm*3cm，也进行1微米空间分辨率成像，此时满足单张断层图像的数据大小的上限值在100kB-100MB范围内。
选用高的磁场强度10.5T静磁场，在此静磁场基础上，施加X,Y,Z三个方向上的强梯度磁场，梯度场强在Z方向上，采用强度为10000mT/m以上的叠加梯度磁场，收窄选频带宽至20KHz，达到分辨率为1微米的厚度的Z方向选层。
梯度场强在X方向上，采用强度为20000mT/m以上的叠加梯度磁场，接收谱仪的频率分辨率为1KHz,达到分辨率为1微米的X方向上的分辨率。
梯度场强在Y方向上，采用强度为30000mT/m以上的叠加梯度磁场，要将梯度打开时间控制在2.35ms，步长设定为4.7*3us，就可以实现分辨率为1um的像素的相位编码。
采用与主磁场相垂直的射频电磁场，对成像对象进行射频电磁场激励，并拾取激励撤销后，成像对象发射的能级转换射频信号，对射频信号进行重建解码，得到断层成像。由于满足单张断层图像的数据大小的上限值在100kB-100MB范围内，因此计算量较小，能够实现微米级成像。
在成像技术实现方法方面，除了常规的做法外，本发明还通过采用高的信噪比的采集序列，来提高成像的信噪比。在满足分辨率要求的前提下，再考虑序列的扫描时间。条件C中采用的信号增强序列是：在下一个负90度射频脉冲之前添加正90度射频脉冲以缩短TR时间、降低T2信号的衰减、提高信噪比。本发明的信号增强序列时序图如图1所示。该序列，可以通过在下一个90度射频(RF)脉冲之前添加90度RF脉冲(组合：负90度+正90度)的办法，来极大缩短TR时间，降低T2信号的衰减，提高信噪比，既保证了信噪比，也提高了成像速度。
本发明的方法，能够对活体对象非创伤状态下，进行微米级成像。能够在细胞级的基础上观察分析活体组织的细胞结构，为细胞研究提供了先进的分析手段。
实施例4。
需要对一较大对象的体细胞情况进行观察研究，待测对象的部分位置如手部尺寸较小、某些部位尺寸较大如胸部。
待观察的其中一个尺寸较小部位尺寸大致为2cm*2cm*1cm，带观察的其中一个较大部位的尺寸大致为20cm*20cm*20cm。
对尺寸较小部位成像，纵向断层的厚度可以控制到1微米尺度，XY平面成像范围为2cm*2cm，也进行1微米空间分辨率成像，此时满足单张断层图像的数据大小的上限值在100kB-100MB范围内。
对于较大部位，纵向断层的厚度可以控制到1微米尺度，XY平面成像范围为20cm*20cm，则单张断层图像的数据大小将达到40000MB，这样断层图像的数据量将非常庞大，成像结果无法有效获得。故，较大部位，通过本发明的成像区域联变断层成像方法，寻找感兴趣区域作为1微米尺度成像区域并以1微米尺度成像区域的标准施加梯度场，感兴趣区域的成像空间分辨率为1微米尺度，且控制单张断层图像的数据大小的上限值在100kB-100MB之间。
寻找感兴趣区域的过程，利用Zoom out模式成像提供感兴趣区域定位参考功能。先对成像范围以Zoom out模式成像，利用Zoom out模式的成像结果获得初始感兴趣区域；
然后判断初始感兴趣区域是否满足1微米尺度成像条件，如果满足，则对初始感兴趣区域进行1微米尺度分辨率的断层成像；如果不满足，则将初始感兴趣区域划分为多个满足1微米尺度成像条件的子成像区域，对多个子成像区域分别进行1微米尺度分辨率的断层成像。
需要说明的是，此处是以两个不通过成像范围为例进行说明的，针对实际的成像对象不同位置，根据本发明的成像区域联变断层成像方法，将成像区域与空间分辨率动态联变，调整对应施加的梯度场，实现至少对感兴趣区域进行1微米尺度成像；非感兴趣区域可以选择1微米尺度成像，也可以采用较大分辨率的成像方式。
在成像技术实现方法方面，除了常规的做法外，本发明还通过采用高的信噪比的采集序列，来提高成像的信噪比。在满足分辨率要求的前提下，再考虑序列的扫描时间。条件C中采用的信号增强序列是：在下一个负90度射频脉冲之前添加正90度射频脉冲以缩短TR时间、降低T2信号的衰减、提高信噪比。本发明的信号增强序列时序图如图1所示。该序列，可以通过在下一个90度射频(RF)脉冲之前添加90度RF脉冲(组合：负90度+正90度)的办法，来极大缩短TR时间，降低T2信号的衰减，提高信噪比，既保证了信噪比，也提高了成像速度。
本实施例能够在光不透明的活体组织层面上无创实现1微米级别分辨率水平的断层成像，能够实现空间分辨率达到1微米尺度的、具备亚细胞结构分辨能力的无创活体组织断层成像。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，其特征在于，通过控制如下三项条件实现：
A.采用均匀单一方向的超高磁场强度的主磁场，施加于作为成像对象的活体生物组织；
B.在主磁场基础上，在1微米尺度成像区域按照成像空间分辨率为1微米尺度的成像标准施加梯度场，具体是：对X、Y、Z三个方向，分别采用强度为10000mT/m以上强度梯度分布的叠加梯度磁场，对具有自旋角动量的元素进行空间编码，使不同空间位置的元素的自旋频率不同；
C.采用与主磁场相垂直的射频电磁场，对成像对象进行射频电磁场激励，并拾取激励撤销后，成像对象发射的能级转换射频信号，对射频信号进行重建解码，得到断层成像。
2.根据权利要求1所述的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，其特征在于：A中，主磁场的磁场强度不低于9.4特斯拉。
3.根据权利要求1所述的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，其特征在于：B中，按照成像空间分辨率为1微米尺度的成像标准施加梯度场，具体为：
在Z方向上，收窄选频带宽至20KHz以下，采用强度为10000mT/m至50000mT/m的叠加梯度磁场，实现分辨率为1微米尺度厚度的Z方向选层；
在X方向上，按照式(1)的关系，采用强度为20000mT/m至50000mT/m的叠加梯度磁场，采用频率分辨率为0.8KHz至3.0KHz的接收谱仪，在X方向达到像素为1微米尺度的分辨率；
其中，谱仪的频率分辨率满足式(1)：
Δf＝γ*(Gx*Δx)……式(1)；
式(1)中，Δf为谱仪的频率分辨率，γ为旋磁比，Gx为X方向上的叠加梯度磁场的梯度场强，Δx为在X方向达到像素分辨率的尺度；
在Y方向上，按照式(2)的关系，采用强度为10000mT/m至50000mT/m的叠加梯度磁场,控制Y方向上梯度打开时间，步长设定为4.7us至4.7*5us，实现分辨率为1微米尺度像素的相位编码；
其中，Y方向上梯度打开时间满足式(2)：
Figure FDA0002992359830000021
式(2)中，Gy为Y方向上的叠加梯度磁场的梯度场强，Δy为在Y方向达到像素分辨率的尺度,Δy不大于1微米，
Figure FDA0002992359830000022
为Y方向上梯度打开时间。
4.根据权利要求3所述的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，其特征在于：B中，在X方向上，采用强度为20000mT/m的叠加梯度磁场，采用频率分辨率为852Hz的接收谱仪，在X方向达到像素为1微米的分辨率。
5.根据权利要求3所述的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，其特征在于：B中，在X方向上，采用强度为50000mT/m的叠加梯度磁场，采用频率分辨率为2.5KHz的接收谱仪，在X方向达到像素为1微米尺度的分辨率。
6.根据权利要求3至5任意一项所述的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，其特征在于：B中，
在Y方向上，采用强度为10000mT/m的叠加梯度磁场，Y方向上梯度打开时间控制在2.35ms，步长设定为4.7us；或者
在Y方向上，采用强度为50000mT/m的叠加梯度磁场，Y方向上梯度打开时间控制在2.35ms，步长设定为4.7*5us。
7.根据权利要求1至5任意一项所述的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，其特征在于：针对整体成像对象，采用成像区域联变断层成像方法，所述成像区域联变断层成像方法是成像区域与成像分辨率联变动态调节进行断层成像；
当需要的成像范围大时，采用Zoom out模式成像；反之，当需要的成像范围小时，采用Zoomin模式成像；至少所选择的感兴趣区域作为1微米尺度成像区域并以1微米尺度成像区域的标准施加梯度场，感兴趣区域的成像空间分辨率为1微米尺度，且控制单张断层图像的数据大小的上限值在100kB-100MB之间。
8.根据权利要求7所述的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，其特征在于：
当成像范围大时，采用Zoom out模式成像，还利用Zoom out模式的成像结果获得初始感兴趣区域；
然后判断初始感兴趣区域是否满足1微米尺度成像条件，如果满足，则对初始感兴趣区域进行1微米尺度分辨率的断层成像；如果不满足，则将初始感兴趣区域划分为多个满足1微米尺度成像条件的子成像区域，对多个子成像区域分别进行1微米尺度分辨率的断层成像；
1微米尺度成像条件是：图像空间分辨率为1微米尺度成像得到的单张断层图像的数据大小的上限值在100kB-100MB之间；
1微米尺度分辨率的断层成像具体是按照成像空间分辨率为1微米尺度的成像标准施加梯度场，并进行成像。
9.根据权利要求7所述的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，其特征在于：1微米尺度指0.1微米至2微米分辨率范围。
10.根据权利要求1至3任意一项所述的无创光不透明微米级活体组织磁共振断层成像方法，其特征在于：C中采用的信号增强序列是：在下一个负90度射频脉冲之前添加正90度射频脉冲以缩短TR时间、降低T2信号的衰减、提高信噪比。
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