CN112076190B - 一种含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂及其制备方法,制剂杂质含量少,且能快速溶出。本发明的含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂,所述组合物包括结构如式I所示的化合物及结构如式Ⅱ如示的化合物,其中,式Ⅱ化合物与式I化合物的质量比小于等于1:100;
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂及制备方法。
背景技术
结构如式I所示的化合物,其化学名为:(S)-2-(2-氯苯基)-2-((S)-2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5(4H)基)乙酸甲酯。
式I化合物为氯吡格雷在人体的代谢产物。氯吡格雷是预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病的一线用药。但氯吡格雷的药效,特别是在亚洲人中存在显著的个体差异性,即氯吡格雷抵抗(CPGR)。近来的研究表明,CPGR的成因是由于个体肝脏内CYP酶活性差异化导致,具体表现为氯吡格雷在部分患者的肝脏内无法被正常代谢,无法产生式I结构的代谢产物及其光学异构体,因而阻断了氯吡格雷被后续地进一步被代谢为活性成分,无法发挥抗凝作用。因此,直接服用式I化合物可以有效避免氯吡格雷抵抗(CPGR)。
式I化合物在制备过程中还会产生如式Ⅱ所示的杂质化合物:
将式I化合物制成制剂的过程中,以及制剂的储存过程中,还可能会产生其他杂质,在探索性研究中,偶然发现式Ⅱ化合物在组合物中具有一定的临界值,超过此临界值,式Ⅱ化合物可能与其他杂质生成更多的杂质,因此式Ⅱ化合物的质量控制非常重要,我们通过创造性研究,确定了组合物的最佳比例。此外,式I化合物不论在何种溶剂中其溶解性都极差,其极微溶于水,微溶于乙醇,难溶于甲醇,几乎不溶于甲苯和极微溶于丙酮。固体制剂在快速崩解吸收过程中,药物吸收的限速步骤往往是药物的溶解速度,尤其对于难溶性药物而言,溶解速度慢就会导致生物利用度降低。因此将式I化合物制成制剂,不仅需要考虑其杂质含量,同时还需要考虑其溶出性,从而保证用药的安全、有效、稳定。现有技术中,既保证该化合物制剂溶出,又要控制杂质,保证成药性的组合物制剂研究报道没有,因此,如何使得式I化合物的固体制剂杂质含量少,且能快速溶出,符合药用的要求,成为了本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的之一在于,提供一种含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂,包含式I化合物,以及式Ⅰ化合物制剂过程中产生的杂质式Ⅱ化合物,通过控制式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的质量比,以有效控制制剂杂质含量、提高稳定性。
本发明的目的之二在于,提供该固体制剂的制备方法。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
本发明所述的一种含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂,所述组合物包括结构如式I所示的化合物及结构如式Ⅱ如示的化合物:
进一步地,式Ⅱ化合物与式I化合物的质量比小于1:100。
进一步地,式Ⅱ化合物与式I化合物的质量比小于0.5:100。
进一步地,所述组合物的粒径分布范围为:D90≤150μm。
进一步地,所述组合物的粒径分布范围为:D90≤100μm。
进一步地,所述组合物的粒径分布范围为:D90≤50μm。
进一步地,还包括释释剂、崩解剂、润滑剂中的任意一种或几种。
进一步地,所述固体制剂的质量按100%计,所述组合物的质量含量为2%~30%。
稀释剂的质量含量为30%~96.9%,崩解剂的质量含量为1%~30%,润滑剂的质量含量为0.1%~10%。
进一步地,所述固体制剂的质量按100%计,所述组合物的质量含量为4%~20%。
稀释剂的质量含量为40%~80%,崩解剂的质量含量为2%~20%,润滑剂的质量含量为0.5%~5%。
所述稀释剂包括甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、无机盐中的任意一种或几种。
所述崩解剂包括低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、干淀粉中的任意一种或几种。
所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇类、氢化植物油中的任意一种或几种。
本发明所述固体制剂为口服固体制剂,包括片剂、胶囊或颗粒。
本发明所述的固体制剂的制备方法,包括以下步骤:
步骤1.将组合物原料粉碎,得到粉碎后的原料;
步骤2.将粉碎后的原料和辅料混合均匀,制得混合物;
步骤3.将步骤2制得的混合物压片、或制颗粒、或灌装胶囊。
本发明中式I化合物的制备方法参照参照专利号CN 104245707公开的实施例2方法精制制备而成。式Ⅱ化合物为通过合成制得。
本发明通过精制式I化合物,控制Ⅱ化合物与式I化合物的比例。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明创造性地将式I化合物与式Ⅱ化合物组合成组合物,通过控制两者的质量比,能达到预料不到的控制固体制剂中的杂质含量、提高稳定性的作用。
本发明通过对原料药的粒径的控制,有效地提高了固体制剂的溶出度,使其满足制剂要求。且实验证明,在加速6月的条件下,本发明的固体制剂仍然能有高达92%的溶出度。表明本发明溶出度及稳定性良好。
本发明制备工艺简单,可采用粉末直接压片,生产成本低,适于工业生产。
具体实施方式:
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的,而并不用于限制本发明的范围。单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
本发明实施例中,式Ⅱ化合物:式I化合物均指质量比。
实施例1
本实施例公开了式Ⅱ化合物的制备方法,具体为:
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(7a-羟基-2-氧代-2,6,7,7a-四氢化噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯的合成
步骤1.IM1的合成:
室温下,向溶解有58.6gSM1的586mL无水THF中缓慢滴入溶有7.1g氢化钠的35mL无水THF悬浊液,搅拌30min,后缓慢滴入溶有69.2g SM2的无水THF 70mL并在室温下搅拌12h,TLC碘显监控反应。反应完毕后加入650饱和食盐水,以1500mL DCM萃取。有机层以Na2SO4干燥,减压蒸发除去溶剂。残留物在硅胶柱上纯化,得到IM1无色油状液体52.3g(产率62.3%)(PE/EA=20/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+=286.5(M+H+)与结构一致。
步骤2.IM2的合成:
-45℃乙醇浴下,向溶解有86.1g IM1的861mL超干THF中缓慢滴入7.2g氢化钠的36mL超干THF的悬浊液,并剧烈搅拌30min,后缓慢加入溶有48.2g液溴的241mL THF溶液中继续低温反应3h,TLC碘显监控反应。反应完毕缓慢升温至室温并缓慢加入30.5g三乙胺,在室温下搅拌5h,TLC碘显检控反应。减压蒸发除去溶剂。残留物在硅胶柱上纯化。得无色油状液体28.3g(产率32.9%)(PE/EA=15/1至5/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+=284.5(M+H+)与结构一致。
步骤3.IM3的合成:
在氮气保护的室温下,向溶解有20.3g IM2的203mL无水THF中加入6.03g NaHS,并在氮气保护下反应12h。过滤反应,有机相减压蒸发除去溶剂,残留物在碱性氧化铝柱上纯化,得到IM3为类白色膏状固体3.81g(产率19.6%)(DCM/MeOH=15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+=272.5(M+H+)与结构一致。
步骤4.消旋的IM4的合成
在氮气保护的0℃冰浴下,向溶解有3.64g IM3的73mLDMC中缓慢滴入4M盐酸6.7mL剧烈搅拌30min,TLC碘显监控反应。反应完毕后分液,有机层以Na2SO4干燥,减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄色油状液体0.61g(产率26.5%)(DCM/MeOH=15/1至8/1)。LC-MS(ESI)[M+H+]+=172.4(M+H+)与结构一致。
步骤5.式Ⅱ化合物的合成
在氮气保护的50℃外温下,向溶有0.57g IM4的11.4mL乙腈溶液中加入0.88g SM3以及0.46g无水碳酸钾,搅拌反应3h。TLC紫外254nm下监控反应。反应完毕后,减压蒸发除去溶剂。残留物在碱性氧化铝柱上纯化。得淡黄色膏状固体0.52g(产率44.1%)(PE/EA=10/1至3/1)LC-MS(ESI)[M+H+]+=354.9(M+H+);1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):7.62-7.54(m,2H),7.44-7.25(m,2H),6.03(d,1H),4.86(d,1H),4.63(br,1H),3.68(d,3H),3.10(m,1H),3.00(m,1H),2.44-2.36(m,2H),2.00-1.84(m,1H),1.72-1.61(m,1H)与结构一致。
实施例2:式Ⅱ化合物与式I化合物的不同比例的研究
本实施例通过加入不同比例噻吩并吡啶组合物中式I化合物、式Ⅱ化合物的纯品进行研究,考察其质量稳定性。具体为:采用同样用量的噻吩并吡啶组合物及辅料,仅式Ⅱ化合物与式I化合物的比例不一样,采用同样的制备方法制成片剂。将片剂于0天及加速6月测定有关物质含量。其处方组成按1000片计,如表1所示:
表1处方组成表一
制备方法为:
1.分别称取式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物纯品;混合均匀后,粉碎,得到噻吩并吡啶组合物粉末;
2.称取辅料,将噻吩并吡啶组合物粉末与总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀;
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片,得到片剂。
根据表1的处方组成配制原辅料,采用本实施例的制备方法制得编号A1-A10的片剂,并将各样品在0天进行有关物质检测,结果如表2所示:
有关物质的检测方法如下:
取本品细粉适量(约10mg),置10ml量瓶中,加乙腈溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液;精密量取供试品溶液1.0ml,置100ml量瓶中,加乙腈稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。取对照溶液10μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%,精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。
表2,0天有关物质检测结果
编号 | A1 | A2 | A3 | A4 | A5 | A6 | A7 | A8 | A9 | A10 |
单杂(%) | 0.01 | 0.02 | 0.02 | 0.03 | 0.04 | 0.04 | 0.07 | 0.08 | 0.09 | 0.10 |
总杂(%) | 0.08 | 0.09 | 0.10 | 0.11 | 0.12 | 0.12 | 0.22 | 0.24 | 0.28 | 0.36 |
将编号A1-A10的片剂各样品置于40℃±2℃,RH75%±5%条件下储存6个月,而后进行有关物质检测,结果如表3所示:
表3加速6月有关物质检测结果
编号 | A1 | A2 | A3 | A4 | A5 | A6 | A7 | A8 | A9 | A10 |
单杂(%) | 0.02 | 0.03 | 0.03 | 0.04 | 0.05 | 0.05 | 0.12 | 0.14 | 0.16 | 0.18 |
总杂(%) | 0.10 | 0.11 | 0.12 | 0.13 | 0.18 | 0.18 | 1.08 | 1.12 | 1.16 | 1.22 |
从表2及表3的有关物质检测结果看,编号A1-A6的样品稳定性优于编号A7-A10的样品稳定性,即组合物中式Ⅱ化合物与式I化合物的质量比小于等于1:100时,固体制剂的稳定性好;式Ⅱ化合物与式I化合物的质量比小于等于0.5:100时,固体制剂的稳定性最好。尤其是40℃±2℃,RH75%±5%条件下储存6个月后,其稳定性优势更为显著,说明式Ⅱ化合物在组合物中具有一定的临界值,超过此临界值,式Ⅱ化合物可能与其他杂质生成更多的杂质,因此式Ⅱ化合物的质量控制非常重要,我们通过创造性研究,确定了组合物的最佳比例。
实施例3:控制Ⅱ化合物与式I化合物的比例,精制的制备方法
按照CN 104245707公开的实施例2方法制备出I所示化合物粗品,取1.0g式I所示化合物粗品加入50mL茄型瓶中,加入30mL四氢呋喃,升温至60℃搅拌溶解,基本溶清,趁热过滤,滤液置于50mL烧杯中搅拌,并缓慢降温至室温,搅拌过夜析晶,干燥得0.38g化合物成品,成品中Ⅱ化合物与式I化合物的质量比小于等于0.5:100,可以再反复精制,从而进一步减少Ⅱ化合物与式I化合物的质量比。
式Ⅱ化合物与式I化合物的含量测定方法如下:
用直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填充剂,以正己烷-异丙醇-无水乙醇(90:4:6)为流动相,检测波长为220nm,柱温为30℃。理论塔板数按式I化合物计,不得低于2000,式I化合物与式Ⅱ化合物的分离度不得低于2.0。
取本品适量,加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液作为供试品溶液.;
另取式Ⅰ化合物对照品(由成都施贝康生物医药科技有限公司提供的标定的式Ⅰ化合物),精密称定,至10ml容量瓶中,加乙腈溶解并稀释至刻度,精密量取1ml,置100ml容量瓶中,加无水乙醇稀释至刻度,摇匀,得式Ⅰ化合物对照品溶液。
另取式Ⅱ化合物对照品(由成都施贝康生物医药科技有限公司提供的标定的式Ⅱ化合物),精密称定,至10ml容量瓶中,加乙腈溶解并稀释至刻度,精密量取1ml,置100ml容量瓶中,加无水乙醇稀释至刻度,摇匀,得式Ⅰ化合物对照品溶液。
按照高效液相色谱法《中国药典》2015年版四部通则0512,精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。
实施例4:对不同粒径的噻吩并吡啶组合物对制剂溶出度的影响的研究
本实施例对不同粒径的噻吩并吡啶组合物对制剂溶出度的影响进行了考察。采用不同粒径的噻吩并吡啶组合物制成制剂,再测定其溶出度。不同粒径的噻吩并吡啶组合物制剂的处方组成如表4所示:
表4,不同粒径的噻吩并吡啶组合物制剂处方组成表
制备方法为:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎不同的时间,得到不同粒径的原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物、甘露醇混合物,剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
根据表4的处方组成配制原辅料,采用本实施例的制备方法制得编号1-6的片剂,并测定各样品的溶出度。
溶出度测定方法具体如下:
取样品,照溶出度与释放度测定法(中国药典,2015年版,四部,通则0931第二法),以pH1.2盐酸溶液900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,经30分钟时,取溶液,滤过,量取续滤液适量;另取对照品(由成都施贝康生物医药科技有限公司提供的标定的式Ⅰ化合物),精密称定,至10ml容量瓶中,加乙腈溶解并稀释至刻度,精密量取1ml,置100ml容量瓶中,加溶出介质稀释并制成每1ml约含式Ⅰ化合物10μg的溶液。取上述两种溶液,照紫外-可见分光光度法(通则0401),在220nm的波长处分别测定吸光度,计算每片的溶出量。限度为标示量的80%,应符合规定。
结果如表5所示。
表5溶出度测定结果表
编号 | B1 | B2 | B3 | B4 | B5 | B6 |
测定结果 | 95% | 90% | 87% | 85% | 70% | 62% |
测定结果见表5,从溶出度检测结果可知,原料药粒径控制在D90≤150μm,溶出度可达到80%以上。
实施例5
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.2:100,将组合物原料粉碎,得到D90=28.124μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例6
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.1:100,将组合物原料粉碎,得到D90=30.126μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例7
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=42.135μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例8
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将原料粉碎,得到D90=50.126μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例9
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=75.812μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例10
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=90.322μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例11
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=100.124μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和部分微晶纤维素预混合后,将噻吩并吡啶组合物与微晶纤维素的混合物、剩余微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例12
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=120.246μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例13
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.4:100,将组合物原料粉碎,得到D90=128.145μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚维酮混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例14
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=130.214μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例15
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=140.212μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲淀粉钠混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例16
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=149.046μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂酸镁混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例17
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=148.006μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和部分乳糖预混合后,将噻吩并吡啶组合物与乳糖的混合物、剩余乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例18
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将原料粉碎,得到D90=149.145μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素,淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例19
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=149.210μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、糊精和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例20
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=149.226μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和部分糖粉预混合后,将噻吩并吡啶组合物与糖粉的混合物、剩余糖粉、淀粉、糊精和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例21
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=146.136μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例22
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.4:100,.将组合物原料粉碎,得到D90=148.126μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例23
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=146.312μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例24
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=144.214μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、预胶化淀粉、取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例25
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=145.214μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和部分乳糖预混合后,将噻吩并吡啶组合物与乳糖的混合物、剩余乳糖,微晶纤维素、淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂酸镁混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例26
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.4:100,.将组合物原料粉碎,得到D90=146.216μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例27
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.1:100,将组合物原料粉碎,得到D90=148.210μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物,剩余甘露醇、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例28
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=148.216μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和部分微晶纤维素预混合后,将噻吩并吡啶组合物与微晶纤维素的混合物、剩余微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例29
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=146.164μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例30
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=148.214μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、,微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚维酮混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例31
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,组合物原料粉碎,得到D90=148.246μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例32
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=145.216μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲淀粉钠混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例33
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.3:100,将组合物原料粉碎,得到D90=148.146μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂酸镁混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用胶囊灌装机灌装成胶囊。
实施例34
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.2:100,将组合物原料粉碎,得到D90=148.246μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例35
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.4:100,将组合物原料粉碎,得到D90=149.851μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物,剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例36
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=146.142μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例37
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=145.218μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例38
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=146.216μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和部分乳糖预混合后,将噻吩并吡啶组合物与乳糖的混合物、剩余乳糖、微晶纤维素、淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂酸镁混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例39
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=142.216μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物,剩余甘露醇,微晶纤维素和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例40
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.4:100,将组合物原料粉碎,得到D90=144.124μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇混合物,剩余甘露醇、胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例41
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.3:100,将组合物原料粉碎,得到D90=144.546μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和部分微晶纤维素预混合后,将噻吩并吡啶组合物与微晶纤维素的混合物、剩余微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例42
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=148.214μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物,剩余甘露醇和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用压片机压片。
实施例43
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.1:100,将组合物原料粉碎,得到D90=146.216μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚维酮混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例44
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.1:100,将组合物原料粉碎,得到D90=146.268μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例45
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.1:100,将组合物原料粉碎,得到D90=146.218μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲淀粉钠混合均匀后,再加入硬脂富马酸钠混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例46
本实施例公开了本发明的噻吩并吡啶组合物的固体制剂的制备,具体为:
处方:
制备工艺:
1.组合物中Ⅱ化合物:式Ⅰ化合物小于0.5:100,将组合物原料粉碎,得到D90=148.216μm的噻吩并吡啶组合物原料。
2.称取原辅料,将噻吩并吡啶组合物和总量30%甘露醇预混合后,将噻吩并吡啶组合物与甘露醇的混合物、剩余甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合均匀后,再加入硬脂酸镁混合均匀。
3.将混合均匀的混合物料用颗粒灌装机灌装成袋。
实施例47
将实施例3-44制得的固体制剂样品分别于0天、加速6月测定溶出度,结果如表6和表7所示。
表6,0天溶出度检测数据表
实施例 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 |
溶出度(%) | 95 | 92 | 87 | 87 | 86 | 85 | 85 | 85 | 85 |
实施例 | 实施例14 | 实施例15 | 实施例16 | 实施例17 | 实施例18 | 实施例19 | 实施例20 | 实施例21 | 实施例22 |
溶出度(%) | 85 | 85 | 85 | 85 | 85 | 86 | 84 | 85 | 85 |
实施例 | 实施例23 | 实施例24 | 实施例25 | 实施例26 | 实施例27 | 实施例28 | 实施例29 | 实施例30 | 实施例31 |
溶出度(%) | 85 | 85 | 85 | 85 | 85 | 86 | 84 | 85 | 85 |
实施例 | 实施例32 | 实施例33 | 实施例34 | 实施例35 | 实施例36 | 实施例37 | 实施例38 | 实施例39 | 实施例40 |
溶出度(%) | 85 | 85 | 84 | 85 | 85 | 85 | 84 | 84 | 84 |
实施例 | 实施例41 | 实施例42 | 实施例43 | 实施例44 | 实施例45 | 实施例46 | / | / | / |
溶出度(%) | 85 | 84 | 85 | 85 | 83 | 84 | / | / | / |
表7,加速6月溶出度检测数据表
实施例 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例23 |
溶出度(%) | 94 | 92 | 87 | 87 | 86 | 85 | 85 | 85 | 85 |
实施例 | 实施例14 | 实施例15 | 实施例16 | 实施例17 | 实施例18 | 实施例19 | 实施例20 | 实施例21 | 实施例22 |
溶出度(%) | 85 | 85 | 85 | 85 | 85 | 86 | 84 | 85 | 85 |
实施例 | 实施例23 | 实施例24 | 实施例25 | 实施例26 | 实施例27 | 实施例28 | 实施例29 | 实施例30 | 实施例31 |
溶出度(%) | 85 | 85 | 85 | 85 | 85 | 86 | 84 | 85 | 85 |
实施例 | 实施例32 | 实施例33 | 实施例34 | 实施例35 | 实施例36 | 实施例37 | 实施例38 | 实施例39 | 实施例40 |
溶出度(%) | 85 | 85 | 85 | 85 | 85 | 86 | 84 | 85 | 85 |
实施例 | 实施例41 | 实施例42 | 实施例43 | 实施例44 | 实施例45 | 实施例46 | / | / | / |
溶出度(%) | 85 | 85 | 85 | 85 | 84 | 83 | / | / | / |
由表6和表7可知,本发明的固体制剂在加速6月的条件下,溶出度均达80%以下,表明本发明的固定制剂稳定性良好。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一,不应当用于限制本发明的保护范围,但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色,其所解决的技术问题仍然与本发明一致的,均应当包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的固体制剂,其特征在于,式Ⅱ化合物与式I化合物的质量比小于0.5:100。
3.根据权利要求1或2所述的固体制剂,其特征在于,所述组合物的粒径分布范围为:D90≤150μm。
4.根据权利要求3所述的的固体制剂,其特征在于,所述组合物的粒径分布范围为:D90≤100μm。
5.根据权利要求3所述的的固体制剂,其特征在于,所述组合物的粒径分布范围为:D90≤50μm。
6.根据权利要求1所述的固体制剂,其特征在于,还包括释释剂、崩解剂、润滑剂中的任意一种或几种。
7.根据权利要求6所述的固体制剂,其特征在于,所述固体制剂的质量按100%计,所述组合物的质量含量为2%~30%。
8.根据权利要求6所述的固体制剂,其特征在于,所述固体制剂的质量按100%计,所述组合物的质量含量为4%~20%。
9.根据权利要求6所述的固体制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1.将组合物原料粉碎,得到粉碎后的原料;
步骤2.将粉碎后的原料和辅料混合均匀,制得混合物;
步骤3.将步骤2制得的混合物压片、或制颗粒、或灌装胶囊。
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