CN106243107B - 一种n2,9‑二乙酰鸟嘌呤的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学技术领域，尤其涉及一种N2,9‑二乙酰鸟嘌呤的制备方法。其步骤为：A、将鸟嘌呤在搅拌情况下溶于吡啶，再把4‑二甲氨基吡啶DMAP催化剂加入鸟嘌呤吡啶溶液中，冷却至‑5±1℃，缓慢滴加酰化剂乙酰氯，滴加过程控制温度低于10℃；滴加完毕后，室温反应2‑4h，得到含X1反应液；B、把X1反应液加热，减压蒸馏，除去物质X2和X3，析出含X1的固体；C、用蒸馏水洗涤步骤B所得含X1的固体，过滤除去X4和X5；D、将步骤C所得含X1的固体通过搅拌溶解于醋酸溶液中，过滤除去不溶物X6，得含X1的滤液；本发明使得N2,9‑二乙酰鸟嘌呤总收率达90.2％，产品的纯度达到99.5％。

Description

一种N2,9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法
技术领域
本发明属于化学技术领域，尤其涉及一种N2,9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法。
背景技术
N2,9-二乙酰鸟嘌呤是一种重要的有机及医药合成中间体，主要用于合成抗病毒性的药物等，如阿昔洛韦。目前工业上合成N2,9-二乙酰鸟嘌呤主要采用醋酐为酰化剂，以鸟嘌呤为原料，以冰醋酸为溶剂合成。此方法具有低毒，操作简单的优点，但反应需要18～23小时，温度要求120℃，反应转化率仅达到60％。
发明内容
针对以上技术问题，本发明要解决的技术问题是提供一种产率高，反应时间短，能耗低的N2,9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法。
为了解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案：一种N2,9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，制备步骤如下：
A、将鸟嘌呤在搅拌情况下溶于吡啶，再把4-二甲氨基吡啶DMAP催化剂加入鸟嘌呤吡啶溶液中，冷却至-5±1℃，缓慢滴加酰化剂乙酰氯，滴加过程控制温度低于10℃；滴加完毕后，室温反应2-4h，得到含X1反应液；
B、把X1反应液加热，减压蒸馏，除去物质X2和X3，析出含X1的固体；
C、用蒸馏水洗涤步骤B所得含X1的固体，过滤除去X4和X5；
D、将步骤C所得含X1的固体通过搅拌溶解于醋酸溶液中，过滤除去不溶物X6，得含X1的滤液；
E、将步骤D所得含X1的滤液，冷却降温，结晶纯化得到X1目标产物；
其中，X1是N2,9-二乙酰鸟嘌呤，结构式为
X2是乙酰氯，结构式为
X3是吡啶，结构式为
X4是吡啶盐酸盐，结构式为
X5是4-二甲氨基吡啶，结构式为
X6是鸟嘌呤，结构式为
进一步:在上述N2,9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法中，步骤A中，所述的吡啶的量为鸟嘌呤重量的12-16倍，乙酰氯的量为鸟嘌呤摩尔量的4-6倍，所添加4-二甲氨基吡啶的量为鸟嘌呤重量的0.05-0.10倍。使用乙酰氯进行反应，缩短酰化时间约5～6小时，反应条件由高温优化为室温，减少能耗。
步骤B中，减压蒸馏是指将X1反应液蒸馏浓缩析出固体，压强控制在-0.09～0.11Mpa，当温度上升至51～53℃时，把溜出液通入水中，除去物质乙酰氯，当温度上升至92～95℃时，蒸馏除去溶剂吡啶，直至蒸馏至无溜出液，析出含N2,9-二乙酰鸟嘌呤的固体。
步骤C中，所述蒸馏水洗涤是指把步骤B所得固体X1加入蒸馏水中，搅拌0.5-1.5h，过滤得到含X1的固体，蒸馏水的量为鸟嘌呤重量的7-12倍。
步骤D中，醋酸溶液的摩尔浓度是0.05-0.1mol/L，用量是鸟嘌呤重量的8-14倍。
步骤E中，所述结晶纯化是指X1晶体开始析出后，搅拌0.5-1h，搅拌速度50-100r/min，使晶体均匀生长，采用梯度降温冷却至-5℃。梯度降温结晶有利于形成良好的晶型，进一步除去杂质。
与现有技术相比，本发明使鸟嘌呤溶于吡啶中，以液体反应取代现有技术的固液反应，以乙酰氯取代醋酐进行鸟嘌呤的酰化反应，加入DMAP催化剂，反应时间由原来的7-10h缩短至2～4h。反应条件为常温，降低能耗。本发明酰化反应所需物质的量的比例是，n(鸟嘌呤)：n(酰化剂)为1：4～1：6，现有技术物质的量的比例n(鸟嘌呤)：n(酰化剂)为1:20，本发明有明显降低酰化剂的用量。该方法增加了步骤E结晶纯化，使得产品粒度好，质量高。本发明使得N2,9-二乙酰鸟嘌呤总收率达90.2％，产品的纯度达到99.5％。
具体实施方式
下面通过实例进一步说明本发明。本发明实例是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明构思前提下有关N2,9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法的简单改进都属于本发明保护的范围。
实施例1
在500ml三口瓶中，依次加入吡啶240g，鸟嘌呤20g，DMAP(4-二甲氨基吡啶)1g，搅拌溶解，冰浴冷却至-5℃。把42g乙酰氯加入分液漏斗中，边搅拌，边缓慢滴加，控制滴加过程为25～35min，温度低于10℃。滴加完毕后，搅拌室温反应2.5h得到X1反应液。
把反应液X1减压蒸馏，控制压强为-0.09Mpa。温度上升至51℃时，把溜出液乙酰氯通入水中。温度上升至92℃时，收集溜出液吡啶，回收套用。含X1固体析出。
将所得X1固体加入于装有140g蒸馏水的烧瓶中，搅拌40min，常温抽滤，得含X1的固体。
把含X1的固体加入0.05mol/L 160ml的醋酸溶液中，搅拌20min，常温过滤，得到含X1的滤液。
把所得滤液放入250ml的烧瓶中，搅拌速度300r/min，冷却降温，从晶体析出至-5℃所用时间为0.5-1h。抽滤，产品于80℃烘干， 18.34g。单一收率为91.7％，纯度＞99.5％
实施例2
在500ml三口瓶中，依次加入吡啶240g，鸟嘌呤20g，DMAP(4-二甲氨基吡啶)1g，搅拌溶解，冰浴冷却至-5℃。把42g乙酰氯加入分液漏斗中，边搅拌，边缓慢滴加，控制滴加过程为25～35min，温度低于10℃。滴加完毕后，搅拌室温反应2.5h得到X1反应液。
把反应液X1减压蒸馏，控制压强为-0.09Mpa。温度上升至51℃时，把溜出液乙酰氯通入水中。温度上升至92℃时，收集溜出液吡啶，回收套用。含X1固体析出。
将所得X1固体加入于装有140g蒸馏水的烧瓶中，搅拌40min，常温抽滤，得含X1的固体。
把含X1的固体加入0.05mol/L 160ml的醋酸溶液中，搅拌20min，常温过滤，得到含X1的滤液。
把所得滤液放入250ml的烧瓶中，搅拌速度300r/min，冷却降温，从晶体析出至-5℃所用时间为0.5-1h。抽滤，产品于80℃烘干，18.04g。单一收率为90.2％，纯度＞99.5％
实施例3
在500ml三口瓶中，依次加入吡啶240g，鸟嘌呤20g，DMAP(4-二甲氨基吡啶)1g，搅拌溶解，冰浴冷却至-5℃。把42g乙酰氯加入分液漏斗中，边搅拌，边缓慢滴加，控制滴加过程为25～35min，温度低于10℃。滴加完毕后，搅拌室温反应2.5h得到X1反应液。
把反应液X1减压蒸馏，控制压强为-0.09Mpa。温度上升至51℃时，把溜出液乙酰氯通入水中。温度上升至92℃时，收集溜出液吡啶，回收套用。含X1固体析出。
将所得X1固体加入于装有140g蒸馏水的烧瓶中，搅拌40min，常温抽滤，得含X1的固体。
把含X1的固体加入0.05mol/L 160ml的醋酸溶液中，搅拌20min，常温过滤，得到含X1的滤液。
把所得滤液放入250ml的烧瓶中，搅拌速度300r/min，冷却降温，从晶体析出至-5℃所用时间为0.5-1h。抽滤，产品于80℃烘干，18.18g。单一收率为90.9％，纯度＞99.5％。
在上述实施例中
烘干设备：电热恒温鼓风干燥箱DHG-9101-2SA
纯度检测设备：高效液相色谱仪色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相为乙酸铵缓冲液。
样品处理：精确称取干品0.015g于50ml容量瓶中，加入稀释液稀释液(冰醋酸：水＝5:95)溶解定溶至刻度线
从上述实施例得出，本发明制得的N2,9-二乙酰鸟嘌呤，其总收率达90.2％以上，产品的纯度达到99.5％。

Claims (5)

1.一种N2,9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，制备步骤如下：
A、将鸟嘌呤在搅拌情况下溶于吡啶，再把4-二甲氨基吡啶DMAP催化剂加入鸟嘌呤吡啶溶液中，冷却至-5±1℃，缓慢滴加酰化剂乙酰氯，滴加过程控制温度低于10℃；滴加完毕后，室温反应2-4h，得到含X1反应液；
B、把X1反应液加热，减压蒸馏，除去物质X2和X3，析出含X1的固体；
C、用蒸馏水洗涤步骤B所得含X1的固体，过滤除去X4和X5；
D、将步骤C所得含X1的固体通过搅拌溶解于醋酸溶液中，过滤除去不溶物X6，得含X1的滤液；
E、将步骤D所得含X1的滤液，冷却降温，结晶纯化得到X1目标产物；
步骤A中，所述的吡啶的量为鸟嘌呤重量的12-16倍，乙酰氯的量为鸟嘌呤摩尔量的4-6倍，所添加4-二甲氨基吡啶的量为鸟嘌呤重量的0.05-0.10倍；
其中，X1是N2,9-二乙酰鸟嘌呤，结构式为
X2是乙酰氯，结构式为
X3是吡啶，结构式为
X4是吡啶盐酸盐，结构式为
X5是4-二甲氨基吡啶，结构式为
X6是鸟嘌呤，结构式为
2.根据权利要求1所述的N2,9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，其特征在于：步骤B中，减压蒸馏是指将X1反应液蒸馏浓缩析出固体，压强控制在-0.09～0.11Mpa，当温度上升至51～53℃时，把溜出液通入水中，除去物质乙酰氯，当温度上升至92～95℃时，蒸馏除去溶剂吡啶，直至蒸馏至无溜出液，析出含N2,9-二乙酰鸟嘌呤的固体。
3.根据权利要求2所述的N2,9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述蒸馏水洗涤是指把步骤B所得固体X1加入蒸馏水中，搅拌0.5-1.5h，过滤得到含X1的固体，蒸馏水的量为鸟嘌呤重量的7-12倍。
4.根据权利要求3所述的N2,9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，其特征在于：步骤D中，醋酸溶液的摩尔浓度是0.05-0.1mol/L，用量是鸟嘌呤重量的8-14倍。使用醋酸溶液除去鸟嘌呤，降低了鸟嘌呤残留量。
5.根据权利要求4所述的N2,9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法，其特征在于：步骤E中，所述结晶纯化是指X1晶体开始析出后，搅拌0.5-1h，搅拌速度50-100r/min，使晶体均匀生长，采用梯度降温冷却至-5℃。
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