CN113121394B

CN113121394B - 一种苯氧乙酸类衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN113121394B
Application number: CN201911395193.4A
Authority: CN
Inventors: 甄乐; 王广基; 常瑞蕊; 王健鲲
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2019-12-30
Filing date: 2019-12-30
Publication date: 2022-11-08
Anticipated expiration: 2039-12-30
Also published as: CN113121394A

Abstract

本发明公开了一种苯氧乙酸类衍生物的制备方法，该方法采用一步合成法，在碱催化下，将(E)‑2,6‑二甲基‑4‑(3‑(4‑(甲硫基)苯基)‑3‑氧代丙‑1‑烯‑1‑基)苯酚与2‑溴异丁酸反应即得。该制备方法简化了工艺路线，产物易分离纯化，操作简捷高效；同时避免大量使用强酸和溴代试剂，经济环保；此外，反应效率高，反应时间缩短，物料利用率高，产品总收率在75％以上，产品纯度达到99％以上。

Description

一种苯氧乙酸类衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种苯氧乙酸类衍生物的制备方法，具体涉及GFT-505的制备方法。

背景技术

GFT-505结构如I所示，其具有苯氧乙酸类特征结构，是一类PPAR(过氧化物酶体增殖剂激活受体)α/δ双重激动剂。在临床前及临床研究中，GFT-505表现出增加脂肪酸氧化、改善胰岛素敏感性以及抗炎、抗纤维化等药效；此外其临床试验中耐受性良好，未发生严重的不良反应。GFT-505可以通过多种机制改善非酒精性脂肪肝炎(NASH)症状，被认为是极具潜力的NASH治疗药物。

专利WO2004005233披露了GFT-505的合成方法，该方法将2,6-二甲基苯酚与溴代异丁酸酯在碳酸钾/乙腈中回流得到酯类中间体，再经10倍当量的三氟醋酸处理后得到GFT-505。其中，第一步烷基化反应需使用大于3倍当量的溴代异丁酸酯，反应时间长，反应结束后，苯酚中间体无法完全反应，且有大量副产物生成(如溴代异丁酸酯的消除产物)，大大影响了产物的分离，需要柱层析进一步纯化；第二步脱保护反应需要使用过量三氟醋酸处理烷基化产物。

专利US20060142611、WO2018060372及WO2018060373采用了类似的方法，对烷基化条件进行了改动，但是仍存在反应时间过长，溴代异丁酸酯需要3至9倍当量，消耗量大，使反应后处理及纯化更加复杂；此外，羧酸酯脱保护需使用过量三氟醋酸，增加废酸排放，存在环保隐患。

专利WO2019186410烷基化反应使用了溴代异丁酸乙酯，并通过碱性条件水解获得GFT-505。与上述路线类似，该制备方法同样存在反应时间长、后处理繁琐和烷基化试剂过量等问题。

上述现有技术均需经历溴代异丁酸酯烷基化与羧酸酯脱保护两步合成，路线长，且两步总收率较低，物料利用率低。

专利WO2019025017改用一步制备方法，该制备方法以3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛及4-甲硫基苯乙酮为起始原料，通过控制碱及原料的加入顺序，实现了一锅法制备GFT-505。然而，该反应过程存在原料自身缩合副产物，导致反应中间体及产物成分复杂，产率较低；此外，该制备方法后处理繁琐，纯化难度大。

发明内容

发明目的：本发明旨在提供一种操作简捷高效、经济环保、产品总收率和纯度高的GFT-505的制备方法。

技术方案：本发明的苯氧乙酸类衍生物的制备方法，在碱催化下，将溶解于溶剂的(E)-2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酚与2-溴异丁酸进行保温反应。

本发明的制备方法先将(E)-2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酚溶解于溶剂中，然后加入碱或者碱与溶剂的混合物，加入形式依据碱的固液状态，此步加料顺序可以倒置。此混合物再与2-溴异丁酸溶液进行反应至结束，然后经淬灭、酸化、萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化步骤，得到产品。

优选，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇镁、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二乙胺或二异丙胺。

优选，所述碱与(E)-2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酚的摩尔比为1:1-10:1。

优选，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、水中的一种或两种。

优选，所述2-溴异丁酸与(E)-2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酚的摩尔比为1:1-3:1；该摩尔比进一步优选为1:1-1.5:1。

优选，所述保温反应的反应温度为20℃至120℃。

所述制备方法制备得到的苯氧乙酸类衍生物的总收率为75％以上，纯度为99％以上。

本发明的改进之处在于：首先，反应步骤仅为一步，简化了工艺路线，避免大量使用强酸和溴代试剂；其次，反应底物仅为两种，反应过程更可控，避免了反应底物之间的副反应，产物易分离纯化；最后，反应效率高，物料利用率高，苯酚中间体残留少，副产物少，后处理操作简便。

有益效果：与现有技术相比，本发明的制备方法具有如下显著优点：

(1)工艺操作简捷高效，反应时间缩短，产物易分离纯化；(2)使用试剂经济环保；(3)制备所得产品的总收率高达75％以上，纯度高达99％以上。

附图说明

图1为本发明的GFT-505的合成路线图；

图2为本发明的(E)-2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酚的¹H-NMR谱图；

图3为本发明的GFT-505的¹H-NMR谱图；

图4为本发明的GFT-505的HPLC谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。

实施例1：(E)-2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酚(化合物II)的制备

在反应瓶内加入4-甲硫基苯乙酮(83g)、3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(75g)及乙醇(100mL)，向其中加入10M氯化氢的乙醇溶液(100mL)，室温搅拌过夜后，降温至0℃继续搅拌5小时。过滤烘干后，得到化合物II 137g，产率92％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝15.6Hz,1H),7.41(d,J＝15.6Hz,1H),7.37-7.30(m,4H),5.23(s,1H),2.57(s,3H),2.32(s,6H)。

实施例2：GFT-505的制备

在反应瓶中加入氢氧化钠(20g，0.5mol)及乙腈(100mL)，搅拌同时加入化合物II(30g，0.1mol)及乙腈(200mL)的溶液；红色反应液在70℃下保温1小时。相同温度下，向反应液中滴入2-溴异丁酸(25g，0.15mol)的乙腈溶液(150mL)，并通过薄层色谱(TLC)监测反应进程。反应2小时后，TLC显示化合物II反应完全。将反应液倾入200mL冰水，依次用6N盐酸酸化(pH小于3)、乙酸乙酯(500mL)萃取；有机相经饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩，残余物乙腈重结晶，得GFT-505 31.7g，总收率82.5％，HPLC纯度99.37％(色谱柱：Agilent XDB C18，150mm×4.6mm，5.0μm；流速：1.5mL/min；流动相：水：乙腈＝90：10；检测器：UV 254nm)。¹H-NMR(300MHz,DMSO)δ12.90(brs,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(d,J＝15.6Hz,1H),7.62(d,J＝15.6Hz,1H),7.56(s,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),2.56(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。

实施例3：GFT-505的制备

在反应瓶中，将化合物II(3g，10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(15.2g，0.1mol)后在20℃下搅拌1小时。向反应液中加入2-溴异丁酸(5.01g，30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)，加毕后将反应液升温至120℃反应，并通过TLC监测反应进程。反应2小时后，TLC显示化合物II反应完全。将反应液倾入200mL冰水，依次用6N盐酸酸化(pH小于3)、乙酸乙酯(50mL×4)萃取；有机相经饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩，残余物乙腈重结晶，得GFT-505 3.03g，总收率78.9％。

实施例4：GFT-505的制备

在反应瓶中加入叔丁醇钾(1.12g，10mmol)、四氢呋喃(10mL)及甲苯(10mL)，搅拌同时加入化合物II(3g，10mmol)与四氢呋喃(20mL)的溶液；反应液在20℃下搅拌1小时。向反应液中加入2-溴异丁酸(1.67g，10mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，20℃下反应并通过TLC监测反应进程。反应4小时后，TLC显示化合物II反应完全。将反应液倾入20mL冰水，依次用6N盐酸酸化(pH小于3)、乙酸乙酯(100mL)萃取；有机相经饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩，残余物乙腈重结晶，得GFT-505 3.08g，总收率80.2％。

实施例5：GFT-505的制备

参照实施例3的制备方法，化合物II投料量为3g(10mmol)，2-溴异丁酸投料量为5.01g(20mmol)；将碱为三乙胺(3.04g，30mmol)，溶剂为乙醇，反应温度保持在40℃，得GFT-505 2.96g，总收率77.1％。

实施例6：GFT-505的制备

参照实施例3的制备方法，化合物II投料量为3g(10mmol)，将碱为碳酸铯(26.07g，80mmol)，溶剂为1,4-二氧六环，反应温度保持在80℃，得GFT-5053.07g，总收率79.9％。

实施例7：GFT-505的制备

参照实施例3的制备方法，化合物II投料量为3g(10mmol)，将碱更换为N,N-二异丙基乙胺(3.88g，30mmol)，溶剂更换为水-二甲基亚砜混合溶剂(V_水：V_DMSO＝1:5)，反应温度保持在100℃，得GFT-505 2.92g，总收率76.0％。

对比例1：参考US20060142611方法制备GFT-505

将参照实施例1中的方法制备得到的化合物II(3.0g)加入到乙腈(20mL)中，依次加入碳酸钾(2.1g)、2-溴代异丁酸叔丁酯(1.5g)，反应液在80℃反应12小时；滤除无机盐，补加碳酸钾(2.1g)、2-溴代异丁酸叔丁酯(1.5g)后80℃反应12小时；再次滤除无机盐，并第三次加入碳酸钾(2.1g)与2-溴代异丁酸叔丁酯(1.5g)，80℃反应12小时。反应液过滤后浓缩，残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得黄色油状中间体III(2.7g)，该步产率61.3％。所得中间体溶解于二氯甲烷(9mL)中，冰浴下滴入三氟醋酸(4.5mL)，棕红色反应液室温反应12小时后浓缩干，加入甲苯后再次浓缩，残余物柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得GFT-505 1.81g，该步产率76.1％。

与实施例2相比，该方法缺点如下：

(1)需两步合成GFT-505，总收率低，仅为46.8％；

(2)需要反复滤除反应生成的盐，操作繁琐；

(3)需要加三次碱及烷基化试剂，且每次烷基化反应时间较长，效率较低；

(4)使用大量烷基化试剂及三氟醋酸，环境不友好；

(5)过量试剂导致后处理繁琐，需要柱层析纯化才能得到产物。

对比例2：参考WO2019025017方法制备GFT-505

3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(300mg，2mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)中，加入氢氧化钠(360mg，9mmol)后充分搅拌至形成黄绿色酚钠盐。悬浮液内加入正丙醇(2mL)后升温至50℃；将2-溴代异丁酸(1002mg，6mmol)与4-甲硫基苯乙酮(332mg，2mmol)溶于2mL四氢呋喃中，该混合溶液缓慢滴入上述钠盐悬浮液中，并于50℃反应2小时。向反应液内加入1M氢氧化钠溶液(10mL)，反应混合液升温并将四氢呋喃蒸除；残余物加入1M盐酸。所得混合物用甲基叔丁基醚萃取后，用1M碳酸钠溶液洗涤。向混合液中加入适量氯化钠，确保终产物钠盐析出。收集钠盐再次用1M盐酸酸化，并用甲苯萃取。萃取液浓缩结晶后，得GFT-505 350mg，产率45.5％。

与实施例2相比，该方法缺点如下：

(1)反应组分多，导致反应中间体较多，且碱性条件下4-甲硫基苯乙酮存在自身缩合产物，导致反应可控性降低；

(2)操作及后处理极为繁琐，影响反应重现性，并导致反应路线最终产率较低，不利于工艺放大；

(3)实验规模小，未实现克级制备，可行性较低。

对比例3：GFT-505的制备

在反应瓶中加入碳酸钾(6.9g，50mmol)及乙腈(10mL)，20℃搅拌下，加入化合物II(3g，10mmol)及乙腈(20mL)；反应液在70℃下保温1小时。相同温度下，向反应液中加入2-溴异丁酸(2.5g，15mol)的乙腈溶液(15mL)，并通过薄层色谱(TLC)监测反应进程。TLC显示化合物II始终存在，且无产物点生成。待反应至16小时后，将反应液倾入20mL冰水，依次用6N盐酸酸化(pH小于3)、乙酸乙酯(50mL)萃取；有机相经饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩，残余物柱层析纯化，回收得到化合物II(2.56g)，回收率85.3％。

结果表明，采用碳酸钾作为催化剂时，不能得到目标产物GFT-505，因此，本发明选用的催化剂是经过筛选研究确认得到的。

对比例4：GFT-505的制备

参照实施例2的制备方法，与实施例2的制备方法区别在于，化合物II投料量为30g(0.1mol)、氢氧化钠投料量为60g(1.5mol)，即将氢氧化钠与化合物II的摩尔比提升至15:1，得GFT-505 20.4g，总收率53.1％。

与实施例2对比结果表明，提高碱的摩尔比至15:1后，由于存在大量不溶性的盐类物质，阻碍了反应物的充分接触，目标产物收率大大降低；此外，加大碱的比例后，后续中和消耗的盐酸含量增加。因此，本发明选用的碱与化合物II的摩尔比是经过筛选研究确认得到的。

对比例5：GFT-505的制备

反应瓶中加入化合物II(600mg，2mmol)及2-丁酮(5mL)，室温搅拌下分批加入氢氧化钠(240mg，6mmol)；反应液在50℃下保温1小时。在相同温度下，向反应液中滴入2-溴异丁酸(1002mg，6mmol)的2-丁酮溶液(4mL)，滴加完毕继续反应2小时。向反应液中加入2N盐酸，调pH至酸性(pH小于3)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取；有机相经饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩，所得残余物经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1-20：1)，分离得到GFT-505 55mg，总收率7.2％。

结果表明，采用2-丁酮作为反应溶剂时，目标产物收率低，因此，本发明选用的溶剂是经过筛选研究确认得到的。

对比例6：GFT-505的制备

参照实施例2的制备方法，与实施例2的制备方法区别在于，化合物II投料量为30g(0.1mol)、2-溴异丁酸投料量为134g(0.8mol)，即将2-溴异丁酸与化合物II的摩尔比提升至8:1，得GFT-505 17.6g，总收率45.8％。

与实施例2对比结果表明，提高2-溴异丁酸的摩尔比至8：1后，由于存在大量未反应的烷基化试剂或其消除副产物，导致目标产物收率大大降低。因此，本发明选用的2-溴异丁酸与化合物II的摩尔比是经过筛选研究确认得到的。

对比例7：GFT-505的制备

参照实施例2的制备方法，与实施例2的制备方法区别在于，将加料温度与反应温度均控制在0℃，得GFT-505 16.1g，总收率41.9％。

与实施例2对比结果表明，反应温度降低至0℃后，目标产物收率降低，本发明选用的反应温度是经过筛选研究确认得到的。

对比例8：GFT-505的制备

参照实施例2的制备方法，与实施例2的制备方法区别在于，将溶剂更换为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度提升至150℃，得GFT-505 23.3g，总收率60.7％。

与实施例2对比结果表明，反应温度升高至150℃后，目标产物收率降低，本发明选用的反应温度是经过筛选研究确认得到的。

Claims

1.一种具有式I结构的苯氧乙酸类化合物的制备方法，其特征在于，在碱催化下，将溶解于溶剂的(E)-2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酚与2-溴异丁酸进行保温反应；

所述碱为氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

所述碱与(E)-2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酚的摩尔比为1:1-10:1，所述2-溴异丁酸与(E)-2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酚的摩尔比为1:1-3:1；

所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、水中的一种或两种；

所述保温反应的反应温度为20℃至120℃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-溴异丁酸与(E)-2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯酚的摩尔比为1:1-1.5:1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯氧乙酸类化合物的总收率为75%以上。