CN112521375A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法;所述方法包括步骤:惰性气体保护,将SM‑1溶解于有机溶剂中,加入碱,三‑(3,6二氧杂庚基)胺和冠醚,搅拌半小时,缓慢加入SM‑2,控温反应,反应结束,将反应液冷却至室温,滤液减压浓缩至干,加入析晶溶剂,降温析晶,析晶结束,过滤,干燥得目标产品式I瑞舒伐他汀钙中间体;与现有技术相比,该方法操作简单,收率较高,纯度较高;通过在反应中加入三‑(3,6二氧杂庚基)胺,冠醚,避免了Z式异构体的产生,反应条件更加温和,避免使用超低温(‑78℃)及正丁基锂等化合物,经济环保,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域,具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀,化学名称为(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰 基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸,通过研究发现,瑞舒伐他汀钙作为一种 HMG-CoA抑制剂,用于治疗心血管疾病,具有强效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特点,在降低心血管疾病风险中发挥着重要作用,经由魏悌希(Wittig)反应缩合得到的瑞舒伐他汀钙关键中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙 烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸烷基酯,其结构式如下:
其中R选自具有1-6个碳原子的烷基或具有6-12个碳原子的芳基。
英国阿斯利康公司申请的专利WO0185702中,首先提出将母核做成膦盐,将叔丁酯侧 链做成醛,由此完成魏悌希(Wittig)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架,合成步骤如下:
该方法需要在-78℃的超低温下反应,另外,其最终收率非常低,合成成本较高,不适 用于工业化生产。
另外,专利US2005/0124639A1、US2005/124639、WO2004/103977、US2012136151、US2004/49036,WO0049014等,均报道了通过母核季磷盐和醛基侧链进行烯烃化反应,得 到E式关键中间体化合物,专利均涉及魏悌希(Wittig)反应,在-78℃下需超低温反应, 需消耗NaHMDS,正丁基锂等碱,收率不高,对环境很不友好,同时有大量副产物二苯基 偏磷酸产生,得到的产物中含有Z式异构体杂质,难以去除。
CN103420919通过下式的方法合成(4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基 (甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
此方法需要在-70℃控制反应,条件苛刻,收率为34%,不适合工业化生产。
专利IN2009MU03028、CN102617481、IN 2012CH02127、WO2011132172等合成瑞 舒伐他汀钙中间体的路线繁琐,产率低,条件苛刻,且对环境不友好。因此,探究一条更 加简便、收率高、Z式异构体含量少、对环境友好的瑞舒伐他汀钙中间体工艺方法仍是目 前需要解决的问题。
发明内容
为了使瑞舒伐他汀钙更加适合工业化生产,本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制 备方法。
本发明的具体技术方案如下:
具体包括如下步骤:
惰性气体保护,将SM-1溶解于有机溶剂中,加入碱,三-(3,6二氧杂庚基)胺(TDA-1) 和冠醚,搅拌半小时,缓慢加入SM-2,控温反应,反应结束,将反应液冷却至室温,萃取有机相,减压浓缩至干,加入析晶溶剂,降温析晶,析晶结束,过滤,干燥得目标产品式 I瑞舒伐他汀钙中间体。
优选地,步骤中所述的有机溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基 吡咯烷酮、乙腈、甲苯中的一种或其组合,其中特别优选甲苯,所加有机溶剂为反应完全量。
优选地,步骤中所述的碱为碳酸钾,碳酸氢钾,乙醇钾,叔丁醇钾,双(三甲基硅烷基) 氨基钾的一种或其组合,其中特别优选碳酸钾。
优选地,步骤中所述的冠醚为18-冠-6、15-冠-5、18-冠-6、二环己烷并-18-冠-6、二苯 并-18-冠-6中的一种或其组合,其中特别优选18-冠-6。
优选地,步骤中所述SM-1与SM-2投料摩尔比为1:1.1~1.5,其中特别优选1:1.2。
优选地,步骤中所述SM-1与碱的投料摩尔比为1:1.5~2.5,其中特别优选1:2。
优选地,步骤中所述SM-1、TDA-1、冠醚的投料摩尔比为1:0.02~0.08:0.05~0.15, 其中特别优选1:0.05:0.1。
优选地,步骤中所述的析晶溶剂为甲苯、对二甲苯、苯中的一种或其组合,其中特别 优选甲苯。
优选地,步骤中所述的反应温度为20~60℃,其中优选30~35℃。
优选地,步骤中所述的反应时间为1~4h。
本发明取得的技术效果是:
1、本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙重要中间体的制备方法,该方法操作简单,收率较 高(86%),纯度较高(99.70%)。
2、通过在反应中加入TDA-1,冠醚,避免了Z式异构体的产生,反应条件更加温和,避免使用超低温(-78℃)及正丁基锂等化合物,经济环保,无污染,适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用 于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改 进均属本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定I的纯度,色谱条件:[色谱柱:Ultimate XB-C18,(4.6mm×150mm,3.0μm);流动相A:0.02%三氟乙酸水溶液;流动相B:甲醇:乙腈(1:1),梯度洗脱(0→30min:B 15%→50%;30→50min:B 50%→80%;50→60min:B 80%→15%);柱温:40℃; 检测波长:216nm;流速:1.0mL·min-1;进样量:10μL]。
实施例1
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1,6.18g,0.01mol)加入甲苯中(60mL),加入碳酸钾(2.76g,0.02mol),TDA-1 (0.16g,0.0005mol),18-冠-6(0.26g,0.001mol),搅拌30min,缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,3.10g,0.012mol),控温30~35℃搅拌 反应2h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压浓缩至干,加入甲苯(30mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽滤,真空干燥, 得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率92.6%,纯度99.90%。
实施例2
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1,6.18g,0.01mol)加入甲苯中(60mL),加入碳酸钾(2.76g,0.02mol),TDA-1 (0.16g,0.0005mol),18-冠-6(0.26g,0.001mol),搅拌30min,缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,3.87g,0.015mol),控温30~35℃搅拌 反应2h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压浓缩至干,加入甲苯(30mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽滤,真空干燥, 得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率90.1%,纯度99.87%。
实施例3
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1,6.18g,0.01mol)加入甲苯中(60mL),加入碳酸钾(2.76g,0.02mol),TDA-1 (0.16g,0.0005mol),18-冠-6(0.26g,0.001mol),搅拌30min,缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,2.84g,0.011mol),控温30~35℃搅拌 反应2h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压浓缩至干,加入甲苯(30mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽滤,真空干燥, 得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率89.8%,纯度99.85%。
实施例4
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1,6.18g,0.01mol)加入甲苯中(60mL),加入碳酸钾(2.76g,0.02mol),TDA-1 (0.16g,0.0005mol),18-冠-6(0.26g,0.001mol),搅拌30min,缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,4.39g,0.017mol),控温30~35℃搅拌 反应2h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压浓缩至干,加入甲苯(30mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽滤,真空干燥, 得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率89.7%,纯度99.84%。
实施例5
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶 (SM-1,6.18g,0.01mol)加入甲苯中(60mL),加入碳酸钾(2.76g,0.02mol),TDA-1 (0.16g,0.0005mol),18-冠-6(0.26g,0.001mol),搅拌30min,缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,1.81g,0.007mol),控温30~35℃搅拌 反应2h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压浓缩至干,加入甲苯(30mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽滤,真空干燥,得 式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率89.3%,纯度99.84%。
实施例6
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1,6.18g,0.01mol)加入甲苯中(60mL),加入碳酸钾(2.07g,0.015mol), TDA-1(0.064g,0.0002mol),18-冠-6(0.39g,0.0015mol),搅拌30min,缓慢加入(4R-cis)-6- 醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,2.84g,0.011mol),控温30~35℃搅拌 反应2h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压浓缩至干,加入甲 苯(30mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽滤,真空干燥, 得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率87.4%,纯度99.73%。
实施例7
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶 (SM-1,6.18g,0.01mol)加入甲苯中(60mL),加入碳酸钾(3.45g,0.025mol),TDA-1 (0.256g,0.0008mol),18-冠-6(0.13g,0.0005mol),搅拌30min,缓慢加入(4R-cis)-6- 醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,2.84g,0.011mol),控温30~35℃搅拌 反应2h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压浓缩至干,加入甲 苯(30mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽滤,真空干燥, 得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率87.2%,纯度99.71%。
实施例8
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1,6.18g,0.01mol)加入甲苯中(60mL),加入碳酸钾(2.07g,0.015mol), TDA-1(0.256g,0.0008mol),18-冠-618-冠-6(0.39g,0.0015mol),搅拌30min,缓慢 加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,3.87g,0.015mol),控 温30~35℃搅拌反应2h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压浓 缩至干,加入甲苯(30mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽 滤,真空干燥,得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率86.8%,纯度99.70%。
实施例9
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1,6.18g,0.01mol)加入甲苯中(60mL),加入碳酸钾(2.76g,0.02mol),TDA-1 (0.16g,0.0005mol),18-冠-6(0.26g,0.001mol),搅拌30min,缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,2.84g,0.011mol),控温30~35℃搅拌 反应2h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压浓缩至干,加入甲苯(30mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽滤,真空干燥, 得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率86.5%,纯度99.72%。
实施例10
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1,6.18g,0.01mol)加入二甲亚砜中(50mL),加入碳酸氢钾(2.00g,0.02mol), TDA-1(0.16g,0.0005mol),15-冠-5(0.22g,0.001mol),搅拌30min,缓慢加入(4R-cis)-6- 醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,2.84g,0.011mol),控温60~65℃搅拌 反应1h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压浓缩至干,加入甲 苯(30mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽滤,真空干燥, 得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率84.8%,纯度99.75%。
实施例11
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1,6.18g,0.01mol)加入四氢呋喃中(80mL),加入乙醇钠(1.36g,0.02mol), TDA-1(0.16g,0.0005mol),二环己烷并-18-冠-6(0.37g,0.001mol),搅拌30min,缓 慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,2.84g,0.011mol), 控温20~25℃搅拌反应4h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压 浓缩至干,加入苯(60mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽 滤,真空干燥,得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率86.2%,纯度99.70%。
实施例12
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1,6.18g,0.01mol)加入N,N-二甲基甲酰胺中(50mL),加入叔丁醇钠(1.92g, 0.02mol),TDA-1(0.16g,0.0005mol),二苯并-18-冠-6(0.36g,0.001mol),搅拌30min, 缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,2.84g,0.011mol), 控温45~50℃搅拌反应2h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤,滤液减压 浓缩至干,加入苯(80mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃搅拌析晶,抽 滤,真空干燥,得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率84.4%,纯度99.73%。
实施例13
惰性气体保护下,将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1,6.18g,0.01mol)加入乙腈中(50mL),加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(3.99 g,0.02mol),TDA-1(0.16g,0.0005mol),二环己烷并-18-冠-6(0.37g,0.001mol),搅拌30min,缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2,2.84g, 0.011mol),控温70~75℃搅拌反应2h,TLC检测反应完毕后,将反应液冷却至室温,抽滤, 滤液减压浓缩至干,加入对二甲苯(60mL),水浴加热至固体完全溶解,缓慢降温至0~5℃ 搅拌析晶,抽滤,真空干燥,得式I瑞舒伐他汀钙中间体,收率83.8%,纯度99.75%。
对比实施例
Z-8(19.17g)和THF(227mL)的混合物至40℃直至得溶液透明,氮气保护下将混 合物冷却至-75℃。于10分钟内向反应混合物中加二(三甲基硅烷基)氨基钠(37.4mL, 1.0M的THF溶液),形成红色阴离子溶液。恒温搅拌1小时,直至形成红色悬浮液。在 -73℃温度下中,向悬浮液中缓慢滴加D-7(80mL)滴加完毕后,恒温搅拌15分钟。反应 完全后,升温至10℃。加入冰醋酸(3.21g),搅拌5min。常压蒸馏,收集馏出物。冷却 浓缩后的混合物,加水(40ml×3)萃取,收集有机相。浓缩减压蒸馏,,真空干燥,得到 R-1。向水浴控温氮气保护避光反应瓶中加入乙腈(55g),加入R-1(10g)。升温至35~40℃, 滴加盐酸(19mL,0.02M),恒温反应2~4小时,TLC检测R-1基本消失,反应完毕, 乙酸乙酯(200mL)萃取,甲苯重结晶得到R-2,收率为34%,纯度为99.62%。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,该方法具体步骤如下,
惰性气体保护,将SM-1溶解于有机溶剂中,加入碱、三-(3,6二氧杂庚基)胺、冠醚和SM-2,控温反应,反应结束,将反应液冷却至室温,滤液减压浓缩至干,加入析晶溶剂,降温析晶,析晶结束,过滤,干燥得目标产品式I瑞舒伐他汀钙中间体。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的碱为碳酸钾,碳酸氢钾,乙醇钠,叔丁醇钠,双(三甲基硅烷基)氨基钾的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲苯中的一种或其组合。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的冠醚为18-冠-6、15-冠-5、二环己烷并-18-冠-6、二苯并-18-冠-6中的一种或其组合。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的SM-1与SM-2投料摩尔比为1:1.1~1.5。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的SM-1与碱的投料摩尔比为1:1.5~2.5。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的SM-1、TDA-1、冠醚的投料摩尔比为1:0.02~0.08:0.05~0.15。
9.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的析晶溶剂为甲苯、对二甲苯、苯中的一种或其组合。
10.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤中所述的反应温度为20~60℃。
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- 2019-09-17 CN CN201910875907.5A patent/CN112521375A/zh active Pending
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