CN112521375A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 Download PDF

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CN112521375A CN201910875907.5A CN201910875907A CN112521375A CN 112521375 A CN112521375 A CN 112521375A CN 201910875907 A CN201910875907 A CN 201910875907A CN 112521375 A CN112521375 A CN 112521375A
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隋月波
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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法；所述方法包括步骤：惰性气体保护，将SM‑1溶解于有机溶剂中，加入碱，三‑(3,6二氧杂庚基)胺和冠醚，搅拌半小时，缓慢加入SM‑2，控温反应，反应结束，将反应液冷却至室温，滤液减压浓缩至干，加入析晶溶剂，降温析晶，析晶结束，过滤，干燥得目标产品式I瑞舒伐他汀钙中间体；与现有技术相比，该方法操作简单，收率较高，纯度较高；通过在反应中加入三‑(3,6二氧杂庚基)胺，冠醚，避免了Z式异构体的产生，反应条件更加温和，避免使用超低温(‑78℃)及正丁基锂等化合物，经济环保，适合工业化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀，化学名称为(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰 基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸，通过研究发现，瑞舒伐他汀钙作为一种 HMG-CoA抑制剂，用于治疗心血管疾病，具有强效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特点，在降低心血管疾病风险中发挥着重要作用，经由魏悌希(Wittig)反应缩合得到的瑞舒伐他汀钙关键中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙 烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸烷基酯，其结构式如下：
Figure BDA0002204277990000011
其中R选自具有1-6个碳原子的烷基或具有6-12个碳原子的芳基。
英国阿斯利康公司申请的专利WO0185702中，首先提出将母核做成膦盐，将叔丁酯侧 链做成醛，由此完成魏悌希(Wittig)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，合成步骤如下：
Figure BDA0002204277990000012
该方法需要在-78℃的超低温下反应，另外，其最终收率非常低，合成成本较高，不适 用于工业化生产。
另外，专利US2005/0124639A1、US2005/124639、WO2004/103977、US2012136151、US2004/49036,WO0049014等，均报道了通过母核季磷盐和醛基侧链进行烯烃化反应，得 到E式关键中间体化合物，专利均涉及魏悌希(Wittig)反应，在-78℃下需超低温反应， 需消耗NaHMDS，正丁基锂等碱，收率不高，对环境很不友好，同时有大量副产物二苯基 偏磷酸产生，得到的产物中含有Z式异构体杂质，难以去除。
CN103420919通过下式的方法合成(4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基 (甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
Figure BDA0002204277990000021
此方法需要在-70℃控制反应，条件苛刻，收率为34％，不适合工业化生产。
专利IN2009MU03028、CN102617481、IN 2012CH02127、WO2011132172等合成瑞 舒伐他汀钙中间体的路线繁琐，产率低，条件苛刻，且对环境不友好。因此，探究一条更 加简便、收率高、Z式异构体含量少、对环境友好的瑞舒伐他汀钙中间体工艺方法仍是目 前需要解决的问题。
发明内容
为了使瑞舒伐他汀钙更加适合工业化生产，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制 备方法。
本发明的具体技术方案如下：
Figure RE-GDA0002309908180000022
具体包括如下步骤：
惰性气体保护，将SM-1溶解于有机溶剂中，加入碱，三-(3,6二氧杂庚基)胺(TDA-1) 和冠醚，搅拌半小时，缓慢加入SM-2，控温反应，反应结束，将反应液冷却至室温，萃取有机相，减压浓缩至干，加入析晶溶剂，降温析晶，析晶结束，过滤，干燥得目标产品式 I瑞舒伐他汀钙中间体。
优选地，步骤中所述的有机溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基 吡咯烷酮、乙腈、甲苯中的一种或其组合，其中特别优选甲苯，所加有机溶剂为反应完全量。
优选地，步骤中所述的碱为碳酸钾，碳酸氢钾，乙醇钾，叔丁醇钾，双(三甲基硅烷基) 氨基钾的一种或其组合，其中特别优选碳酸钾。
优选地，步骤中所述的冠醚为18-冠-6、15-冠-5、18-冠-6、二环己烷并-18-冠-6、二苯 并-18-冠-6中的一种或其组合，其中特别优选18-冠-6。
优选地，步骤中所述SM-1与SM-2投料摩尔比为1：1.1～1.5，其中特别优选1：1.2。
优选地，步骤中所述SM-1与碱的投料摩尔比为1：1.5～2.5，其中特别优选1：2。
优选地，步骤中所述SM-1、TDA-1、冠醚的投料摩尔比为1：0.02～0.08：0.05～0.15， 其中特别优选1：0.05：0.1。
优选地，步骤中所述的析晶溶剂为甲苯、对二甲苯、苯中的一种或其组合，其中特别 优选甲苯。
优选地，步骤中所述的反应温度为20～60℃，其中优选30～35℃。
优选地，步骤中所述的反应时间为1～4h。
本发明取得的技术效果是：
1、本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙重要中间体的制备方法，该方法操作简单，收率较 高(86％)，纯度较高(99.70％)。
2、通过在反应中加入TDA-1，冠醚，避免了Z式异构体的产生，反应条件更加温和，避免使用超低温(-78℃)及正丁基锂等化合物，经济环保，无污染，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用 于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改 进均属本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定I的纯度，色谱条件：[色谱柱：Ultimate XB-C18，(4.6mm×150mm，3.0μm)；流动相A：0.02％三氟乙酸水溶液；流动相B：甲醇：乙腈(1:1)，梯度洗脱(0→30min：B 15％→50％；30→50min：B 50％→80％；50→60min：B 80％→15％)；柱温：40℃； 检测波长：216nm；流速：1.0mL·min-1；进样量：10μL]。
实施例1
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1，6.18g，0.01mol)加入甲苯中(60mL)，加入碳酸钾(2.76g，0.02mol)，TDA-1 (0.16g，0.0005mol)，18-冠-6(0.26g，0.001mol)，搅拌30min，缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，3.10g，0.012mol)，控温30～35℃搅拌 反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入甲苯(30mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽滤，真空干燥， 得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率92.6％，纯度99.90％。
实施例2
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1，6.18g，0.01mol)加入甲苯中(60mL)，加入碳酸钾(2.76g，0.02mol)，TDA-1 (0.16g，0.0005mol)，18-冠-6(0.26g，0.001mol)，搅拌30min，缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，3.87g，0.015mol)，控温30～35℃搅拌 反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入甲苯(30mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽滤，真空干燥， 得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率90.1％，纯度99.87％。
实施例3
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1，6.18g，0.01mol)加入甲苯中(60mL)，加入碳酸钾(2.76g，0.02mol)，TDA-1 (0.16g，0.0005mol)，18-冠-6(0.26g，0.001mol)，搅拌30min，缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，2.84g，0.011mol)，控温30～35℃搅拌 反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入甲苯(30mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽滤，真空干燥， 得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率89.8％，纯度99.85％。
实施例4
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1，6.18g，0.01mol)加入甲苯中(60mL)，加入碳酸钾(2.76g，0.02mol)，TDA-1 (0.16g，0.0005mol)，18-冠-6(0.26g，0.001mol)，搅拌30min，缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，4.39g，0.017mol)，控温30～35℃搅拌 反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入甲苯(30mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽滤，真空干燥， 得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率89.7％，纯度99.84％。
实施例5
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶 (SM-1，6.18g，0.01mol)加入甲苯中(60mL)，加入碳酸钾(2.76g，0.02mol)，TDA-1 (0.16g，0.0005mol)，18-冠-6(0.26g，0.001mol)，搅拌30min，缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，1.81g，0.007mol)，控温30～35℃搅拌 反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入甲苯(30mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得 式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率89.3％，纯度99.84％。
实施例6
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1，6.18g，0.01mol)加入甲苯中(60mL)，加入碳酸钾(2.07g，0.015mol)， TDA-1(0.064g，0.0002mol)，18-冠-6(0.39g，0.0015mol)，搅拌30min，缓慢加入(4R-cis)-6- 醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，2.84g，0.011mol)，控温30～35℃搅拌 反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入甲 苯(30mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽滤，真空干燥， 得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率87.4％，纯度99.73％。
实施例7
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶 (SM-1，6.18g，0.01mol)加入甲苯中(60mL)，加入碳酸钾(3.45g，0.025mol)，TDA-1 (0.256g，0.0008mol)，18-冠-6(0.13g，0.0005mol)，搅拌30min，缓慢加入(4R-cis)-6- 醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，2.84g，0.011mol)，控温30～35℃搅拌 反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入甲 苯(30mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽滤，真空干燥， 得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率87.2％，纯度99.71％。
实施例8
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1，6.18g，0.01mol)加入甲苯中(60mL)，加入碳酸钾(2.07g，0.015mol)， TDA-1(0.256g，0.0008mol)，18-冠-618-冠-6(0.39g，0.0015mol)，搅拌30min，缓慢 加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，3.87g，0.015mol)，控 温30～35℃搅拌反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓 缩至干，加入甲苯(30mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽 滤，真空干燥，得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率86.8％，纯度99.70％。
实施例9
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1，6.18g，0.01mol)加入甲苯中(60mL)，加入碳酸钾(2.76g，0.02mol)，TDA-1 (0.16g，0.0005mol)，18-冠-6(0.26g，0.001mol)，搅拌30min，缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，2.84g，0.011mol)，控温30～35℃搅拌 反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入甲苯(30mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽滤，真空干燥， 得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率86.5％，纯度99.72％。
实施例10
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1，6.18g，0.01mol)加入二甲亚砜中(50mL)，加入碳酸氢钾(2.00g，0.02mol)， TDA-1(0.16g，0.0005mol)，15-冠-5(0.22g，0.001mol)，搅拌30min，缓慢加入(4R-cis)-6- 醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，2.84g，0.011mol)，控温60～65℃搅拌 反应1h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入甲 苯(30mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽滤，真空干燥， 得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率84.8％，纯度99.75％。
实施例11
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1，6.18g，0.01mol)加入四氢呋喃中(80mL)，加入乙醇钠(1.36g，0.02mol)， TDA-1(0.16g，0.0005mol)，二环己烷并-18-冠-6(0.37g，0.001mol)，搅拌30min，缓 慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，2.84g，0.011mol)， 控温20～25℃搅拌反应4h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压 浓缩至干，加入苯(60mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽 滤，真空干燥，得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率86.2％，纯度99.70％。
实施例12
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1，6.18g，0.01mol)加入N,N-二甲基甲酰胺中(50mL)，加入叔丁醇钠(1.92g， 0.02mol)，TDA-1(0.16g，0.0005mol)，二苯并-18-冠-6(0.36g，0.001mol)，搅拌30min， 缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，2.84g，0.011mol)， 控温45～50℃搅拌反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压 浓缩至干，加入苯(80mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶，抽 滤，真空干燥，得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率84.4％，纯度99.73％。
实施例13
惰性气体保护下，将4-(4-氟苯基)-5-三丁基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]- 嘧啶(SM-1，6.18g，0.01mol)加入乙腈中(50mL)，加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(3.99 g，0.02mol)，TDA-1(0.16g，0.0005mol)，二环己烷并-18-冠-6(0.37g，0.001mol)，搅拌30min，缓慢加入(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(SM-2，2.84g， 0.011mol)，控温70～75℃搅拌反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，抽滤， 滤液减压浓缩至干，加入对二甲苯(60mL)，水浴加热至固体完全溶解，缓慢降温至0～5℃ 搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得式I瑞舒伐他汀钙中间体，收率83.8％，纯度99.75％。
对比实施例
Z-8(19.17g)和THF(227mL)的混合物至40℃直至得溶液透明，氮气保护下将混 合物冷却至-75℃。于10分钟内向反应混合物中加二(三甲基硅烷基)氨基钠(37.4mL， 1.0M的THF溶液)，形成红色阴离子溶液。恒温搅拌1小时，直至形成红色悬浮液。在 -73℃温度下中，向悬浮液中缓慢滴加D-7(80mL)滴加完毕后，恒温搅拌15分钟。反应 完全后，升温至10℃。加入冰醋酸(3.21g)，搅拌5min。常压蒸馏，收集馏出物。冷却 浓缩后的混合物，加水(40ml×3)萃取，收集有机相。浓缩减压蒸馏，，真空干燥，得到 R-1。向水浴控温氮气保护避光反应瓶中加入乙腈(55g)，加入R-1(10g)。升温至35～40℃， 滴加盐酸(19mL，0.02M)，恒温反应2～4小时，TLC检测R-1基本消失，反应完毕， 乙酸乙酯(200mL)萃取,甲苯重结晶得到R-2，收率为34％，纯度为99.62％。
Figure BDA0002204277990000081

Claims (10)

1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，SM-1和SM-2反应得到如式I瑞舒伐他汀钙中间体；其反应路线如下：
Figure RE-FDA0002309908170000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法具体步骤如下，
惰性气体保护，将SM-1溶解于有机溶剂中，加入碱、三-(3,6二氧杂庚基)胺、冠醚和SM-2，控温反应，反应结束，将反应液冷却至室温，滤液减压浓缩至干，加入析晶溶剂，降温析晶，析晶结束，过滤，干燥得目标产品式I瑞舒伐他汀钙中间体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钾，碳酸氢钾，乙醇钠，叔丁醇钠，双(三甲基硅烷基)氨基钾的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲苯中的一种或其组合。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的冠醚为18-冠-6、15-冠-5、二环己烷并-18-冠-6、二苯并-18-冠-6中的一种或其组合。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与SM-2投料摩尔比为1：1.1～1.5。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与碱的投料摩尔比为1：1.5～2.5。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1、TDA-1、冠醚的投料摩尔比为1：0.02～0.08：0.05～0.15。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的析晶溶剂为甲苯、对二甲苯、苯中的一种或其组合。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤中所述的反应温度为20～60℃。
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