CN113061086A - 一种长链脂肪二羧酸单叔丁酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明通过对单水解的反应条件进行控制，提供了一种通过长链脂肪二羧酸二叔丁酯进行单水解得到长链脂肪二羧酸单叔丁酯的方法，原料成本低，收率较高，后处理方法简单，适合工业化生产。

Description

一种长链脂肪二羧酸单叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种长链脂肪二羧酸单叔丁酯的制备方法。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂作为新型降糖药可以有效控制血糖，同时明显降低低血糖事件发生率，并且还有明显减轻体重、降心血管事件风险的获益。然而天然的GLP-1在体内易被降解从而导致其半衰期较短，因此针对GLP-1进行化学修饰以获得长效的GLP-1的激动剂一直是产业界一直在努力解决的问题。
国际专利公开文本WO2006097537A2公开了一类化学修饰的具有更长半衰期的GLP-1类似物，其在26位的赖氨酸残基处采取一个部分酰化，在末端包含有一条长链酸性基团，例如：
Figure BDA0002353765160000011
其中I是12、13、14、15、16、17、18、19或20，该长链酸性基团可以由对应的长链脂肪二羧酸单叔丁酯中间体制得。
现有合成长链脂肪二羧酸单叔丁酯通常是以对应的长链脂肪二羧酸进行单酯化，但由于碳链过长,单酯化缺乏选择性，导致收率仅有20～40％(WO2005082404A、WO2004035624A、CN105001140B)，且仅为克级的规模，远不能满足工业化生产的需求。
发明内容
为了解决现有技术中制备长链脂肪单羧酸单叔丁酯收率低下的问题，本发明提供了一种通过长链脂肪二羧酸二叔丁酯进行单水解得到长链脂肪二羧酸单叔丁酯(式(I)化合物)的方法：
Figure BDA0002353765160000012
其由式(II)化合物
Figure BDA0002353765160000013
在碱性试剂条件下经单水解制得，其中n为8-18以内的整数。
在一些实施方案中，n为8-18以内的偶数。
在另一些实施方案中，n为16或18。
在另一些实施方案中，碱性试剂为氢氧化钡或其水合物，优选为氢氧化钡八水合物；碱性试剂与式(II)化合物的摩尔比为1～3:1，优选为2:1。
在另一些实施方案中，反应溶剂为甲醇或甲醇和叔丁醇的混合溶剂。
在另一些实施方案中，反应溶剂为甲醇和叔丁醇的混合溶剂，叔丁醇与甲醇的体积比为1～1.2:1。
在另一些实施方案中，反应温度为25～50℃，优选为28～30℃。
当n为偶数时，前述式(II)化合物可以由以下步骤制备得到：
Figure BDA0002353765160000021
式(III)化合物在三氟乙酸酐、叔丁醇条件下酯化得到式(IV)化合物，
Figure BDA0002353765160000022
式(IV)化合物在氯化镍六水合物、2,2':6',2”-三联吡啶、锌粉条件下发生偶联反应制得式(II)化合物，
Figure BDA0002353765160000023
或者，前述式(II)化合物还可以由以下步骤制备得到：
Figure BDA0002353765160000024
式(III)化合物在氯化镍六水合物、2,2':6',2”-三联吡啶、锌粉条件下发生偶联反应制得式(V)化合物，
Figure BDA0002353765160000031
式(V)化合物在三氟乙酸酐、叔丁醇条件下酯化得到式(II)化合物，
Figure BDA0002353765160000032
当n为奇数时，式(II)化合物可由其相应的二酸在三氟乙酸酐、叔丁醇条件下酯化得到。
本发明通过对单水解的反应条件进行控制，提供了一种合成长链脂肪二羧酸单叔丁酯的新方法，使得单水解目标产物的转化率可达80％以上，单步反应收率70％以上，产品纯度可达99％以上，且已放大至公斤级规模，原料成本低，后处理方法简单，无需柱层析等操作，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1二十烷二酸单叔丁酯的制备
步骤一：10-溴癸酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002353765160000033
将10-溴癸酸(5.7kg，1.0eq.)和DCM(22.8L，4V)加入反应釜中；0℃下，滴加三氟乙酸酐(10.7kg，2.2eq.)，搅拌0.5h；在0～10℃下加t-BuOH(5.89kg,3.5eq.)，继续搅拌2h。加水淬灭，静置分液，用水(4V×5)洗有机相，浓缩得6.914kg深棕色液体，纯度:98.9％，收率98％。
步骤二：二十烷二酸二叔丁酯的制备
Figure BDA0002353765160000034
氮气保护下，将10-溴癸酸叔丁酯(6.79kg，1.0eq.)、锌粉(1.52kg，1.05eq.)和DMF(26L)加入反应釜中；加入NiCl2.6H2O(105.1g，0.02eq.)和2,2':6',2”-三联吡啶(103.1g，0.02eq.)，在35～45℃下，搅拌10h。在25-30℃下，滴加1.8M HCl(20L)，搅拌2-4h；过滤，水(0.5V)洗烘干得9.95kg类白色固体，纯度94.9％，收率99％。
步骤三：二十烷二酸单叔丁酯的制备
Figure BDA0002353765160000041
将Ba(OH)2.8H2O(3.1kg，1.8eq.)，二十烷二酸二叔丁酯(2.5kg，1.0eq.)，叔丁醇(45L)和甲醇(37.5L)加入反应釜中，在28-30℃下，搅拌30h。离心过滤，将滤饼和甲苯(20V)加入反应器中搅拌2h，加1M HCl(10V)和水(10V)，分液浓缩有机相为黄色固体，用甲醇(20L)洗涤，过滤烘干，得1698g白色固体，纯度99.1％，收率77.5％。
实施例2十八烷二酸单叔丁酯的制备
步骤一：十八烷二酸的制备
Figure BDA0002353765160000042
氮气保护下，将9-溴壬酸(1.29kg，5.44mol，1.0eq.)、锌粉(730g，2.05eq.)和DMF(26L)加入反应釜中；加入NiCl2.6H2O(65g，0.05eq.)和2,2':6',2”-三联吡啶(63.4g，0.05eq.)，在35～45℃下，搅拌8h。在25-30℃下，滴加1.8M HCl(20L)，搅拌2～4h；过滤，水(0.5V)洗烘干得1.7kg白色固体，纯度95.4％，收率99％。
步骤二：十八烷二酸二叔丁酯的制备
Figure BDA0002353765160000043
将十八烷二酸(1.69kg，1.0eq.)和THF(9L，5.3V)加入反应釜中；0℃下，滴加三氟乙酸酐(3.39kg，3.0eq.)，搅拌1h，在0-10℃下，滴加t-BuOH(1.91kg，4.8eq.)。在25-28℃下，搅拌5h。将NaHCO3(2.7kg，6.0eq.)和水(20L，12V)混合；将NaHCO3水溶液滴加到反应釜中，在15-20℃下，搅拌1h；过滤烘干得淡黄色固体2.13kg，收率92.9％。步骤三：十八烷二酸单叔丁酯的制备
Figure BDA0002353765160000044
将Ba(OH)2.8H2O(2.95kg,1.7eq.)，十八烷二酸二叔丁酯(2.34kg,1.0eq.)，叔丁醇(25L)和甲醇(25L)加入反应釜中，在28-30℃下，搅拌20h。离心过滤，将滤饼和甲苯(20V)加入反应器中搅拌2h，加1M HCl(10V)和水(10V)，分液浓缩有机相为黄色固体，用甲醇(20L)洗涤，过滤烘干，得1448g白色固体，纯度99.5％，收率71.0％。
实施例3单水解条件筛选实验
Figure BDA0002353765160000051
参考实施例1步骤三的方法，对单水解反应条件筛选结果见表1。
表1
Figure BDA0002353765160000052

Claims (10)

1.一种式(I)化合物的制备方法：
Figure FDA0002353765150000011
其由式(II)化合物
Figure FDA0002353765150000012
在碱性试剂条件下经单水解制得，其中n为8-18以内的整数。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中n为8-18以内的偶数。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中n为16或18。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中碱性试剂为氢氧化钡或其水合物。
5.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂为甲醇或甲醇和叔丁醇的混合溶剂。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：碱性试剂为氢氧化钡八水合物，碱性试剂与式(II)化合物的摩尔比为1～3:1。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂为甲醇和叔丁醇的混合溶剂，叔丁醇与甲醇的体积比为1～1.2:1。
8.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中反应温度为25～50℃，优选为28～30℃。
9.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于还包含如下步骤：
Figure FDA0002353765150000013
式(III)化合物在三氟乙酸酐、叔丁醇条件下酯化得到式(IV)化合物，
Figure FDA0002353765150000014
式(IV)化合物在氯化镍六水合物、2,2':6',2”-三联吡啶、锌粉条件下发生偶联反应制得式(II)化合物，
Figure FDA0002353765150000021
10.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于还包含如下步骤：
Figure FDA0002353765150000022
式(III)化合物在氯化镍六水合物、2,2':6',2”-三联吡啶、锌粉条件下发生偶联反应制得式(V)化合物，
Figure FDA0002353765150000023
式(V)化合物在三氟乙酸酐、叔丁醇条件下酯化得到式(II)化合物，
Figure FDA0002353765150000024
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