CN115304541B - 一种3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑氯‑4‑(2‑吡啶基甲氧基)苯胺的制备方法。本发明提供了化合物I的制备方法，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂、助剂和水合肼的存在下，将化合物II进行还原反应得到化合物I。所述制备方法产率高，产品纯度好，成本低，易于工业化生产；
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺的制备方法。
背景技术
3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺作为多种肿瘤药物的结构片段其结构如下：
WO9615118 A1中首次报道了化合物I的合成方法，该方法使用昂贵的Pt/C做催化剂，工业化生产成本较高。合成方法如下：
WO2009033581 A1,WO2012136099 A1,CN102766068 A对该方法进行了改进，分别使用锌粉，氯化亚锡，和铁粉作为还原剂，在酸性条件下还原制备化合物I。三种方法可以大大降低使用贵金属催化剂的生产成本，但后处理操作复杂，在工业化生产中产生大量固体废弃物，不利于环保。
WO2006064196 A1公开了用化合物III与化合物IV反应制备化合物I，收率达到97％。该方法虽然未使用贵金属催化剂，但化合物IV的价格远高于化合物II的制备成本，因此商业化生产难以实现。路线如下：
WO2005065266 A2中使用化合物III与化合物V反应制备化合物I，该方法使用成本较低的化合物V，但反应收率只有34％，不适合商业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺的制备方法少，成本高和后处理步骤繁琐的问题。为此，本发明提供了一种3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺的制备方法。本发明提供的方法产率高，产物易分离，产品纯度好，催化剂成本低，具有较好的应用前景。
本发明提供了一种化合物I的制备方法，其包含以下步骤：在溶剂中，在催化剂、助剂和水合肼的存在下，将化合物II进行还原反应得到化合物I；
所述还原反应中，所述溶剂为本领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地，所述溶剂为C1-C4醇或C4环氧化合物，更佳地，所述溶剂为乙醇。
所述还原反应中，所述催化剂为本领域此类反应常规的催化剂，较佳地，所述催化剂为三氯化铁，更佳地，所述催化剂为六水合三氯化铁。
所述还原反应中，所述助剂为本领域此类反应常规的助剂，例如活性炭。
在某一方案中，所述催化剂为六水合三氯化铁，所述助剂为活性炭。
所述还原反应中，所述化合物II与所述溶剂的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，较佳地，所述质量体积比为20g/L至300g/L，更佳地，所述质量体积比为100g/L或250g/L。
所述还原反应中，所述化合物II与所述催化剂的摩尔比为本领域此类反应常规的摩尔比，优选为2:1至100:1，更优选为5：1至100:1；进一步优选为10:1。
所述还原反应中，所述催化剂与所述助剂的质量比为本领域此类反应常规的质量比，较佳地，所述质量比为0.01:1至0.5:1，更佳地，所述质量比为0.05:1至0.4:1，进一步地，所述质量比为0.2:1。
所述还原反应中，所述化合物II与所述水合肼的摩尔比为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地，所述摩尔比为1:1.5至1:20，更佳地，所述摩尔比为1:2至1:10，进一步地，所述摩尔比为1:3。
所述还原反应中，所述反应温度为本领域此类反应常规的反应温度，较佳地，所述反应温度为回流温度，所述回流温度是指所述溶剂沸点±5℃，更佳地，所述反应温度为60-100℃，进一步地，所述溶剂为乙醇时，所述反应温度优选为75℃至80℃。
所述还原反应中，所述反应可在保护气中进行，例如在氮气中进行。
所述还原反应中，所述反应的进程可采用本领域中此类反应的常规监测方法(例如HPLC，LCMS)进行检测，一般以所述的化合物II消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的时间为本领域此类反应常规的反应时间，例如1小时。
所述还原反应中，所述反应结束后优选包含如下后处理步骤：反应结束后，将反应液过滤(例如降温至30-60℃过滤)，洗涤含所述催化剂与所述助剂的滤饼(例如用乙醇洗涤滤饼)；浓缩滤液，加水析晶(例如保持温度50-60℃下加水，降温至20-30℃析晶)，过滤，洗涤滤饼(例如用乙醇的水溶液(乙醇与水的体积比为1:8)洗涤)，干燥滤饼(例如采用真空干燥)可得所述化合物I。
在某一方案中，所述后处理步骤中得到的所述含催化剂和助剂的滤饼套用至下次反应；较佳地，所述套用的次数为1至10次，例如10次。
所述后处理步骤中，所述浓缩滤液步骤得到浓缩液的体积与原料中所述化合物II的质量的比为N mL/g，较佳地，N为3.5至4.5，更佳地，N为4。
所述后处理步骤中，所述析晶步骤加水的量为本领域此类反应常规水用量，较佳的所述加水的体积与原料中所述化合物II的质量的比为M mL/g；其中，M＝(N-1)×m，m可为0至4，N的定义如上所述，优选为2至4，进一步优选为3。
在某一方案中，所述还原反应优选包含如下步骤：在氮气保护下，将所述化合物II、所述催化剂、所述助剂与所述溶剂混合，在75-80℃下加入所述水合肼进行还原反应；反应结束后，将反应液过滤，洗涤滤饼，浓缩滤液，加水析晶，过滤，洗涤滤饼、干燥可得所述化合物I。
在某一方案中，所述的还原反应的物料为所述化合物II、所述六水合三氯化铁、所述活性炭、所述水合肼以及所述的溶剂。
在某一方案中，所述的化合物I的制备方法还进一步包括以下步骤：在溶剂中，在碱作用下，将化合物VI与化合物V进行取代反应得到所述化合物II，即可；
所述取代反应中，所述溶剂为本领域此类反应常规的非质子溶剂，较佳地，所述溶剂为腈类溶剂(例如乙腈)、酮类溶剂(例如丙酮、N-甲基吡咯烷酮或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)、含氮化合物溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或甲基磷酰三胺)和含硫化合物溶剂(例如二甲亚砜、环丁砜)中的一种或多种；更佳地，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
所述取代反应中，所述化合物VI与所述溶剂的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，较佳地，所述质量体积比为50-1000g/L，更佳地，所述质量体积比为200g/L。
所述取代反应中，所述碱可为碱金属的盐，例如碱金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐或碱金属的碳酸盐，所述碱金属不包括锂，较佳地，所述碱为碳酸钾。
所述取代反应中，所述化合物VI与所述碱的摩尔比为本领域此类反应常规的摩尔比，例如1:1-1:10，优选为1:2.5。
所述取代反应中，所述化合物VI与所述化合物V的摩尔比为本领域此类反应常规的摩尔比，例如1:1-1:2，优选为1:1.1。
所述取代反应中，所述反应温度为本领域此类反应常规的反应温度，例如50-100℃，优选为60-65℃。
所述取代反应中，所述反应可在保护气中进行，例如在氮气中进行。
所述取代反应中，所述反应的进程可采用本领域中此类反应的常规监测方法(例如HPLC，LCMS)进行检测，一般以所述的化合物VI消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的时间为本领域此类反应常规的反应时间，例如16小时。
所述取代反应中，所述反应结束后优选包含如下后处理步骤：反应结束后，将反应液降温(例如20-30℃)，加水(例如在0-60℃下加水)，过滤(例如20-30℃下搅拌2-4小时后过滤)，洗涤滤饼(例如用水洗涤)，干燥可得所述化合物II。
所述取代反应中，所述后处理步骤中，所述加水的体积与所述溶剂的体积比可为1：1至10：1，优选为2：1。
在某一方案中，所述取代反应优选包含如下步骤：在氮气保护下，将所述化合物VI、所述化合物V、所述碳酸钾与所述溶剂混合，在60-65℃下进行反应；反应结束后，加水，过滤，洗涤滤饼，干燥可得所述化合物II。
在某一方案中，所述的还原反应的物料为所述化合物VI、所述化合物V、所述碱(碳酸钾)与所述溶剂。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的制备方法后处理操作简单，反应收率高，且本制备方法中使用的活性炭可循环使用，反应副产物为氮气和水，绿色环保。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例一化合物II的合成
氮气保护下，将120g(0.68mol，1当量)化合物VI，82g(0.75mol，1.1当量)化合物V，236g(1.71mol，2.5当量)无水碳酸钾粉末，与600mL的DMF加入到反应釜中，搅拌下升温至60-65℃，之后反应16小时。将反应混合物降温至20-30℃，搅拌下，控温不超过60℃滴加1200mL水(用量不低于两倍DMF的体积)。滴加完毕，控温20-30℃搅拌2-4小时后过滤。用600-1800mL水漂洗滤饼至滤出液为无色，真空干燥至恒重，得微黄色固体175g(0.66mol)，收率96.7％，纯度99.7％。
实施例二化合物II的合成
氮气保护下，将150g化合物II，15.3g六水合三氯化铁，76.5g活性炭，1500mL乙醇加入到反应釜中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时；降温至30-60℃后过滤，并用300mL乙醇漂洗滤饼。所有滤液合并，减压浓缩至约化合物II的4倍体积(即约600mL)后，控温50-60℃下滴加1350mL水析晶；降温至20-30℃，过滤，用550mL乙醇-水溶液(体积比＝1:8)漂洗滤饼；真空干燥滤饼得120g白色固体，收率90.2％，纯度100.0％。
实施例三催化剂循环套用
氮气保护下，将2g化合物II，0.20g六水合三氯化铁，1.02g活性炭，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全；降温至30-60℃后过滤，并用4mL乙醇漂洗滤饼。
将上述活性炭滤饼加入到反应瓶中，氮气保护下，将2g化合物II，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全，降温至30-60℃后过滤，并用4mL乙醇漂洗滤饼。
将上述活性炭滤饼加入到反应瓶中，氮气保护下，将2g化合物II，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全，降温至30-60℃后过滤，并用4mL乙醇漂洗滤饼。
将上述活性炭滤饼加入到反应瓶中，氮气保护下，将2g化合物II，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全，降温至30-60℃后过滤，并用4mL乙醇漂洗滤饼。
将上述活性炭滤饼加入到反应瓶中，氮气保护下，将2g化合物II，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全，降温至30-60℃后过滤，并用4mL乙醇漂洗滤饼。
将上述活性炭滤饼加入到反应瓶中，氮气保护下，将2g化合物II，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全，降温至30-60℃后过滤，并用4mL乙醇漂洗滤饼。
将上述活性炭滤饼加入到反应瓶中，氮气保护下，将2g化合物II，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全，降温至30-60℃后过滤，并用4mL乙醇漂洗滤饼。
将上述活性炭滤饼加入到反应瓶中，氮气保护下，将2g化合物II，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全，降温至30-60℃后过滤，并用4mL乙醇漂洗滤饼。
将上述活性炭滤饼加入到反应瓶中，氮气保护下，将2g化合物II，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全，降温至30-60℃后过滤，并用4mL乙醇漂洗滤饼。
将上述活性炭滤饼加入到反应瓶中，氮气保护下，将2g化合物II，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全，降温至30-60℃后过滤，并用4mL乙醇漂洗滤饼。
将上述活性炭滤饼加入到反应瓶中，氮气保护下，将2g化合物II，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全，降温至30-60℃后过滤，并用4mL乙醇漂洗滤饼。
由上述实验过程和反应过程监控可知，催化剂六水合三氯化铁和活性炭在10次回收循环利用实验中保持活性，能够催化物料转换完全。
实施例四
氮气保护下，将5g化合物II，0.051g六水合三氯化铁，5.11g活性炭，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应28小时，中控显示反应完全。
氮气保护下，将5g化合物II，2.56g六水合三氯化铁，5.11g活性炭，20mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全。
实施例五
氮气保护下，将20g化合物II，2.0g六水合三氯化铁，10.2g活性炭，200mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全；降温至30-60℃后过滤，并用40mL乙醇漂洗得到的含催化剂(六水合三氯化铁)和助剂(活性炭)的滤饼。减压浓缩至约80mL后，控温50-60℃下滴加180mL水析晶；降温至20-30℃，过滤，用70-80mL乙醇-水溶液(体积比＝1:8)漂洗滤饼；真空干燥滤饼得16.2g白色固体，收率91.3％，纯度99.9％。
氮气保护下，将20g化合物II，上述反应的活性炭滤饼，200mL乙醇加入到反应瓶中，搅拌下升温至75-80℃。控温75-80℃，缓慢滴加3当量水合肼的水溶液。滴加完毕保温反应1小时，中控显示反应完全；降温至30-60℃后过滤，并用40mL乙醇漂洗滤饼。减压浓缩至约80mL后，控温50-60℃下滴加180mL水析晶；降温至20-30℃，过滤，用70-80mL乙醇-水溶液(体积比＝1:8)漂洗滤饼；真空干燥滤饼得17.3g白色固体，收率97.6％，纯度99.9％。
Claims (19)
1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：
在溶剂中，在碱作用下，将化合物VI与化合物V进行取代反应得到化合物II；
所述取代反应中，反应温度为60-65℃；
所述取代反应中，所述溶剂为含氮化合物溶剂；
在溶剂中，在催化剂、助剂和水合肼的存在下，将化合物II进行还原反应得到化合物I；
所述还原反应中，所述催化剂为三氯化铁；
所述还原反应中，所述助剂为活性炭。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述还原反应中，所述溶剂为C1-C4醇；
(2)所述还原反应中，所述化合物II与所述溶剂的质量体积比为20g/L至300g/L；
(3)所述还原反应中，所述化合物II与所述催化剂的摩尔比为2:1至100:1；
(4)所述还原反应中，所述催化剂与所述助剂的质量比为0.01:1至0.5:1；
(5)所述还原反应中，所述化合物II与所述水合肼的摩尔比为1:1.5至1:20；
(6)所述还原反应的温度为回流温度，所述回流温度是指所述溶剂的沸点±5℃；
(7)所述还原反应在保护气中进行。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述还原反应中，所述溶剂为乙醇；
(2)所述还原反应中，所述催化剂为六水合三氯化铁；
(3)所述还原反应中，所述化合物II与所述溶剂的质量体积比为100g/L或250g/L；
(4)所述还原反应中，所述化合物II与所述催化剂的摩尔比为5：1至100:1；
(5)所述还原反应中，所述化合物II与所述水合肼的摩尔比为1:2至1:10；
(6)所述还原反应的温度为60-100℃；
(7)所述还原反应在氮气中进行；
(8)所述还原反应中，所述催化剂与所述助剂的质量比为0.05:1至0.4:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述还原反应中，所述化合物II与所述催化剂的摩尔比为10:1；
(2)所述还原反应中，所述化合物II与所述水合肼的摩尔比为1:3；
(3)所述还原反应中，所述溶剂为乙醇时，反应温度为75℃至80℃；
(4)所述还原反应中，所述催化剂与所述助剂的质量比为0.2:1。
5.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述还原反应中，所述催化剂为六水合三氯化铁，所述助剂为活性炭；
(2)所述还原反应中，反应结束后包含如下后处理步骤：反应结束后，将反应液过滤，洗涤含催化剂与助剂的滤饼；浓缩滤液，加水析晶，过滤，洗涤滤饼，干燥滤饼得所述化合物I；
(3)所述的还原反应的物料为所述化合物II、六水合三氯化铁、活性炭、所述水合肼以及所述的溶剂。
6.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应包含如下步骤：在氮气保护下，将所述化合物II、所述催化剂、所述助剂与所述溶剂混合，在75-80℃下加入所述水合肼进行还原反应；反应结束后，将反应液过滤，洗涤滤饼，浓缩滤液，加水析晶，过滤，洗涤滤饼、干燥可得所述化合物I。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述后处理步骤中，所述浓缩滤液步骤得到浓缩液的体积与原料中所述化合物II的质量的比为N mL/g，N为3.5至4.5；
(2)所述后处理步骤中，所得的所述含催化剂与助剂的滤饼套用至下次反应。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述浓缩滤液步骤得到浓缩液的体积与原料中所述化合物II的质量的比为N mL/g，N为4；
(2)所述后处理步骤中，所得的所述含催化剂与助剂的滤饼套用至下次反应，所述套用的次数为1至10次。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤中，所得的所述含催化剂与助剂的滤饼套用至下次反应，所述套用的次数为10次。
10.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤中，所述析晶步骤中所述加水的体积与原料中所述化合物II的质量的比为MmL/g；其中，M＝(N-1)×m，m为0至4；N的定义如权利要求7或8所述。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，m为2至4。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，m为3。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述取代反应中，所述化合物VI与所述溶剂的质量体积比为50-1000g/L；
(2)所述取代反应中，所述碱为碱金属的盐，所述碱金属不包括锂；
(3)所述取代反应中，所述化合物VI与所述碱的摩尔比为1:1-1:10；
(4)所述取代反应中，所述化合物VI与所述化合物V的摩尔比为1:1-1:2；
(5)所述取代反应在保护气中进行。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述取代反应中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
(2)所述取代反应中，所述化合物VI与所述溶剂的质量体积比为200g/L；
(3)所述取代反应中，所述碱为碱金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐或碱金属的碳酸盐，所述碱金属不包括锂；
(4)所述取代反应中，所述化合物VI与所述碱的摩尔比为1:2.5；
(5)所述取代反应中，所述化合物VI与所述化合物V的摩尔比为1:1.1；
(6)所述取代反应在氮气中进行。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应中，所述碱为碳酸钾。
16.如权利要求1或权利要求13至15中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述取代反应中，反应结束后包含如下后处理步骤：反应结束后，将反应液降温，加水，过滤，洗涤滤饼，干燥可得所述化合物II；
(2)所述的取代反应的物料为所述化合物VI、所述化合物V、所述碱与所述溶剂。
17.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应包含如下步骤：在氮气保护下，将所述化合物VI、所述化合物V、碳酸钾与所述溶剂混合，在60-65℃下进行反应；反应结束后，加水，过滤，洗涤滤饼，干燥可得所述化合物II。
18.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤中，所述加水的体积与所述溶剂的体积比为1：1至10：1。
19.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤中，所述加水的体积与所述溶剂的体积比为2：1。
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