CN112996516A - 包含抗肿瘤剂的医药组合物的包装体 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种能够稳定地保存含有(S,E)‑N‑(1‑((5‑(2‑((4‑氰基苯基)氨基)‑4‑(丙基氨基)嘧啶‑5‑基)‑4‑戊炔‑1‑基)氨基)‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑N‑甲基‑2‑丁酰胺的琥珀酸盐的医药组合物的包装体。根据本发明，可提供一种包装体及医药组合物的稳定化方法，该包装体的特征在于，将含有(S,E)‑N‑(1‑((5‑(2‑((4‑氰基苯基)氨基)‑4‑(丙基氨基)嘧啶‑5‑基)‑4‑戊炔‑1‑基)氨基)‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑N‑甲基‑2‑丁酰胺的琥珀酸盐的医药组合物与沸石一起包装而成。

Description

包含抗肿瘤剂的医药组合物的包装体
技术领域
本发明涉及一种稳定地保存含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺(以下，设为化合物A)的琥珀酸盐的医药组合物的包装体。
背景技术
化合物A为在具有FLT3阻碍作用且对急性骨髓性白血病等血液癌有较强的效果的医疗上有用的化合物(专利文献1)。在医疗现场中期待有效性高且稳定的医药品，并期待口服剂、注射剂、软膏剂及栓剂等大范围的给药剂型下的临床应用。
另一方面，居家医疗不断发展，自我药疗正在推进的当前，在药物治疗中保持用药依从性为重要课题。在居家医疗中最常用的剂型为口服剂(非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际专利公开第2015/056683号小册子
非专利文献
非专利文献1：医疗药学、第34卷、第3号、第289～296页、2008年
发明内容
发明要解决的技术课题
通过一般的制造方法制造的含有化合物A的琥珀酸盐的医药组合物中，与化合物A的琥珀酸盐相比，随着时间的经过而类似物质明显增加，稳定性大幅下降。强烈要求能够稳定地保存含有化合物A的琥珀酸盐的医药组合物的包装体。
用于解决技术课题的手段
在这种情况下，本发明人等重复进行深入研究的结果，发现了即使为加入了几乎不含水分且没有吸湿性的医药品添加物的医药组合物，与配合了包含大量水分且具有吸湿性的医药品添加物的医药组合物同样地，稳定性也会下降，并且加入了硅胶、带干燥功能的除氧剂的包装体中，类似物质增加，无法获得足够的稳定性，仅通过去除水分，稳定性无法得到改善。
而且，发现了将含有化合物A的琥珀酸盐的医药组合物与沸石一起包装而成的包装体能够抑制类似物质的增加。
本发明提供一种能够稳定地保存含有化合物A的琥珀酸盐的医药组合物的包装体及稳定化方法。
本发明提供如下。
＜1＞一种包装体，其特征在于，
将含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺的琥珀酸盐的医药组合物与沸石一起包装而成。
＜2＞一种医药组合物的稳定化方法，其特征在于，
将含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺的琥珀酸盐的医药组合物与沸石一起包装。
本发明还提供如下。
＜3＞根据＜1＞所述的包装体，其中，
医药组合物为含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺的琥珀酸盐以及选自包括纤维素类、糖类及糖醇的组中的至少1种以上的医药组合物。
＜4＞根据＜1＞所述的包装体，其中，
医药组合物为纤维素类是晶体纤维素、糖类是乳糖、糖醇是赤藓糖醇或甘露糖醇的＜3＞所述的医药组合物。
＜5＞根据＜1＞所述的包装体，其中，
医药组合物为还含有润滑剂的＜3＞或＜4＞所述的医药组合物。
＜6＞根据＜1＞所述的包装体，其中，
医药组合物为润滑剂是硬脂酸镁或硬脂富马酸钠的＜5＞所述的医药组合物。
＜7＞根据＜1＞所述的包装体，其中，
医药组合物为通过干式造粒法制造的＜3＞至＜6＞中任一项所述的医药组合物。
＜8＞根据＜1＞所述的包装体，其中，
医药组合物为硬胶囊的＜3＞至＜7＞中任一项所述的医药组合物。
本发明还提供如下。
＜9＞根据＜2＞所述的医药组合物的稳定化方法，其中，
医药组合物为含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺的琥珀酸盐以及选自包括纤维素类、糖类及糖醇的组中的至少1种以上的医药组合物。
＜10＞根据＜2＞所述的医药组合物的稳定化方法，其中，
医药组合物为纤维素类是晶体纤维素、糖类是乳糖、糖醇是赤藓糖醇或甘露糖醇的＜9＞所述的医药组合物。
＜11＞根据＜2＞所述的医药组合物的稳定化方法，其中，
医药组合物为还含有润滑剂的＜9＞或＜10＞所述的医药组合物。
＜12＞根据＜2＞所述的医药组合物的稳定化方法，其中，
医药组合物为润滑剂是硬脂酸镁或硬脂富马酸钠的＜11＞所述的医药组合物。
＜13＞根据＜2＞所述的医药组合物的稳定化方法，其中，
医药组合物为通过干式造粒法制造的＜9＞至＜12＞中任一项所述的医药组合物。
＜14＞根据＜2＞所述的医药组合物的稳定化方法，其中，
医药组合物为硬胶囊的＜9＞至＜13＞中任一项所述的医药组合物。
发明效果
本发明的将含有化合物A的琥珀酸盐的医药组合物与沸石一起包装而成的包装体作为抑制类似物质的增加且稳定性优异的医药组合物的包装体而有用。
具体实施方式
以下对本发明进行详细叙述。
关于本说明书中所使用的％，只要无特别说明，则是指质量百分比。在本发明中，使用“～”来表示的数值范围表示将“～”的前后所记载的数值分别作为最小值及最大值而包含的范围。而且，在本发明中，关于组合物中的各成分的量，在组合物中存在多个相当于各成分的物质的情况下，只要无特别说明，则是指组合物中所存在的该多个物质的总量。
本发明中所使用的化合物A的琥珀酸盐例如能够通过专利文献1中所记载的方法来制造。
本发明的包装体为将包含化合物A的医药组合物与沸石一起封入同一个包装容器中的包装体。
本发明的包装体能够通过将包含化合物A的医药组合物及沸石封入同一个包装容器中来制造。
包含化合物A的医药组合物可以直接封入包装容器中，也可以暂先进行另一包装之后封入包装容器中。例如，可以将包含化合物A的医药组合物加工成PTP包装片的制剂封入包装容器中。
沸石可以直接封入包装容器中，也可以安装于包装容器的一部分。例如，在包装容器为瓶子的情况下，可以将部件设置于盖子的背侧，并安装于其中。
沸石可以直接使用，也可以使用由无纺布等一包化的沸石，还可以使用加工成片状的沸石，还可以使用加工成板状成型品及片剂的沸石。
作为本发明中所使用的沸石，可举出合成沸石及天然沸石等，优选举出合成沸石。
作为沸石的晶体结构，可举出A型、X型、镁碱沸石、MCM-22、ZSM-5、丝光沸石、L型、Y型及β型等，优选举出A型及X型。作为A型，例如，可举出Zeoram A-3、A-4及A-5(TosohCorporation)等，作为X型，例如，可举出Zeoram F-9(Tosoh Corporation)等。
作为沸石的形状，可举出珠粒、颗粒及粉末等。
沸石的使用量并无特别限定，但是例如在内容积为100mL的玻璃瓶的情况下，沸石的使用量可以是1～50g，优选1～30g，更优选5～15g。
作为包装容器，只要在封入医药组合物的情况下能够保持封闭性，则并无特别限定，但是例如可以是不透光、不透水及不透氧气或不易透光、不易透水及不易透氧气的容器。
作为不透光、不透水及不透氧气的容器，例如，可举出玻璃瓶、铝罐、铝包装、在表面涂布了金属的塑料袋及在表面涂布了金属的塑料瓶等。
作为不易透光、不易透水及不易透氧气的容器，可举出聚乙烯瓶及塑料包装容器等。
关于本发明中所使用的包含化合物A的医药组合物，可举出包含化合物A的医药组合物。
作为医药组合物，并无特别限定，但是例如可举出片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、迅速崩解剂、用时溶解型制剂、干糖浆及粉末制剂等，优选举出硬胶囊剂及片剂，更优选举出硬胶囊剂。
关于硬胶囊，例如，可举出以明胶、羟丙甲纤维素或普鲁兰多糖等作为原料而制造的胶囊，优选举出由羟丙甲纤维素制造的胶囊。例如，可举出Vcaps Plus(Capsugel,Inc.)、Quali-V(Qualicaps Co.,Ltd.)。硬胶囊剂的大小优选0号～4号，更优选2～4号。
根据需要，还能够在本发明中所使用的包含化合物A的医药组合物中加入赋形剂。
作为赋形剂，可举出赤藓糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇及山梨糖醇等糖醇；白糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖水合物及葡萄糖等糖类；α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精及磺丁基醚β-环糊精钠等环糊精类；晶体纤维素及微晶纤维素等纤维素类；以及玉米淀粉、土豆淀粉及糊化淀粉等淀粉类。
这些赋形剂可以添加任一种或组合添加两种以上。
作为优选的赋形剂，可举出糖类、糖醇及纤维素类。
糖类优选乳糖，糖醇优选甘露糖醇或赤藓糖醇，更优选赤藓糖醇。纤维素类优选晶体纤维素。
赋形剂的添加量并无特别限定，添加与剂型相对应的量即可。
在本发明中所使用的包含化合物A的医药组合物中，在不损害本发明的效果的范围内，能够使用在制剂上可接受的制剂助剂。
作为制剂助剂，可举出崩解剂、粘结剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、增香剂、表面活性剂、涂层剂及增塑剂。
作为崩解剂，例如，可举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、低取代度羟丙基纤维素及局部糊化淀粉。优选举出交聚维酮。
作为粘结剂，例如，可举出羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠及甲基纤维素、羟丙甲纤维素及聚乙烯醇。
作为润滑剂，例如，可举出硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、滑石、含水二氧化硅、轻质无水硅酸及蔗糖脂肪酸酯，优选举出硬脂酸镁或硬脂富马酸钠及固化油，更优选举出硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，进一步优选举出硬脂酸镁。
作为矫味剂，例如，可举出阿斯巴甜、糖精、甜叶菊、索马甜及乙酰磺胺酸钾。
作为着色剂，例如，可举出二氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑色氧化铁、食用红色102号、食用红色4号及食用黄色5号。
作为增香剂，例如，可举出橙油、柠檬油、薄荷油及菠萝油等精油；橘子香精及薄荷香精等香精；樱桃香料、香草香料及水果香料等香料；苹果微粉、香蕉微粉、桃微粉、草莓微粉及橙子微粉等粉状香料；香草醛；以及乙基香草醛。
作为表面活性剂，例如，可举出月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、聚山梨酯及聚氧乙烯氢化蓖麻油。
作为涂层剂，例如，可举出羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD及甲基丙烯酸共聚物S。
作为增塑剂，例如，可举出柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三乙酸酯及丙二醇。
这些添加物可以使用任一种或组合使用两种以上。
配合量并无特别限定，根据各自的目的以充分发挥其效果的方式适当地配合即可。
本发明中所使用的包含化合物A的医药组合物的制造方法并无特别限定，但是例如可举出如下方法等：在化合物A的琥珀酸盐中混合赋形剂和/或制剂助剂，进行造粒，并通过常规方法将所获得的造粒物进行制剂化。
例如，在医药组合物为硬胶囊剂或片剂的情况下，可以将原料的混合物进行造粒，并将所获得的造粒物填充到硬胶囊中或进行压片。
更具体而言，例如，可举出以下方法。
(1)加入化合物A的琥珀酸盐及赋形剂、崩解剂及润滑剂中的一种以上的添加物，并进行混合，制造混合粉末，通过干式造粒法将所获得的混合粉末进行压缩，制造压缩成形物，将所获得的压缩成形物进行破碎整粒而获得造粒物。
(2)在所获得的造粒物中加入赋形剂和/或制剂助剂等并进行混合，获得混合粉末。
(3-1)通过将所获得的混合粉末进行压片而获得片芯。而且，可以对所获得的片芯进行薄膜涂布。
(3-2)将所获得的造粒物填充到硬胶囊中，获得硬胶囊剂。
作为造粒方法，例如，可举出湿式造粒法、干式造粒法及熔融造粒法等，优选举出湿式造粒法及干式造粒法，更优选举出干式造粒法。
作为湿式造粒法，可举出流动层造粒法、湿式破碎造粒法、旋转造粒法、喷雾干燥造粒法及挤出造粒法等，优选举出流动层造粒法及湿式破碎造粒法，更优选举出流动层造粒法。
作为干式造粒法，例如，可举出压实法(compacting method)、预压片法(sluggingmethod)及团块法(briquetting method)等，优选举出压实法。作为压实法，可举出使用辊压机的方法。在使用辊压机的情况下，作为制造时的压力，根据所使用的机种而不同，但是在使用TF-LABO(Freund Corporation制造)的情况下，优选3～12MPa。
本发明的包装体优选在60℃条件下保管1个月时的类似物质为1.2％以下的包装体，更优选在60℃条件下保管1个月时的类似物质为0.8％以下的包装体，更进一步优选在60℃条件下保管1个月时的类似物质为0.6％以下的包装体，最优选在60℃条件下保管1个月时的类似物质为0.4％以下的包装体。
关于类似物质的测定方法，通过常规方法来实施即可，但例如可举出基于高效液相色谱法(以下，设为HPLC)的以下方法。
(1)标准溶液的制作
精确地称量化合物A的琥珀酸盐约25mg，加入将水、乙腈及三氟乙酸以800:200:1进行混合而得的溶解溶剂，照射超声波而进行溶解，准确地设为50mL。准确地称量该液1mL，加入溶解溶剂，准确地设为100mL。
(2)试样溶液的制作
精确地称量相当于化合物A的琥珀酸盐约25mg的试样，加入溶解溶剂，照射超声波而进行溶解，准确地设为50mL(0.5mg/mL)。
(3)测定
分别准确地称取5μL的标准溶液及试样溶液，注入到HPLC中，并在以下条件下进行测定。
＜测定条件＞
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：300nm)
柱：Meteoric Core C18，
Figure BDA0003048130590000092
，粒径为2.7μm
柱温度：40℃
样品温度：5℃附近的恒定温度
移动相A：水/三氟乙酸＝1000/1
移动相B：乙腈/三氟乙酸＝1000/1
移动相的送液：以下述方式变更移动相A及移动相B的混合比来控制浓度梯度。
[表1]
Figure BDA0003048130590000091
流速：0.45mL/min
＜计算公式＞
各类似物质量(％)Qi＝(WS/WT)×(Ai/AS)×1/100×100
WS：化合物A的琥珀酸盐的称取量(mg)
WT：试样的称取量(mg)
Ai：试样溶液的各类似物质的峰面积
AS：标准溶液的平均峰面积
1/100：稀释校正系数
另外，试样溶液的浓度(0.5mg/mL)为在溶液浓度相对于HPLC面积％的校准曲线中成立线性关系的范围内的浓度，各类似物质量(％)及HPLC的测定中的各类似物质的面积％显示等同的值。由此，能够通过自动积分法来测定各峰的面积，并通过面积百分比法来计算类似物质量。
例如，仅制备试样溶液而注入到HPLC中，通过自动积分法来测定类似物质(保留时间：72分钟)的面积％，并通过面积百分比法来计算类似物质的质量，由此能够获得与类似物质的质量(％)等同的值。
实施例
在实施例及比较例中对本发明的有用性进行说明，但是本发明并不受它们限定。
另外，在实施例及比较例中，台式V型混合机使用了TSUTSUI SCIENTIFICINSTRUMENTS CO.,LTD.制造的VM-2；
干式造粒机使用了Freund Corporation制造的TF-LABO；
硬脂酸镁使用了Merck KGaA制造的ParteckTM LUB MST；
硬胶囊使用了Capsugel,Inc.制造的Vcaps Plus。
实施例1
(1)硬胶囊剂的制造
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐15g、赤藓糖醇(赤藓糖醇T微粉，Mitsubishi-Chemical Foods Corporation制造)16.4g及硬脂酸镁0.32g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.2％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。将所获得的混合粉末193.8mg填充到3号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
(2)包装体的制造
将15个在(1)中获得的硬胶囊剂和1个沸石(Zeoram F-9(Tosoh Corporation制造)10g的无纺布包装品)放入内容积为50mL的玻璃瓶中并进行封闭，获得了包装体。
实施例2
(1)硬胶囊剂的制造
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐15g、晶体纤维素(Theolas KG-1000，Asahi Kasei Corporation.制造)8.2g及硬脂酸镁0.46g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.2％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。将所获得的混合粉末144.6mg填充到3号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
(2)包装体的制造
将15个在(1)中获得的硬胶囊剂和1个沸石(Zeoram F-9(Tosoh Corporation制造)10g的无纺布包装品)放入内容积为50mL的玻璃瓶中并进行封闭，获得了包装体。
实施例3
(1)硬胶囊剂的制造
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐20g、晶体纤维素(KG-1000，Asahi KaseiCorporation.制造)21.9g及硬脂酸镁1.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.2％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。将所获得的混合粉末197.8mg填充到3号硬胶囊中，获得了硬胶囊剂。
(2)包装体的制造
将15个在(1)中获得的硬胶囊剂和1个沸石(Zeoram F-9(Tosoh Corporation制造)10g的无纺布包装品)放入内容积为100mL的玻璃瓶中并进行封闭，获得了包装体。
比较例1
将15个在实施例1(1)中获得的硬胶囊剂放入内容积为50mL的玻璃瓶中并进行封闭，获得了包装体。
比较例2
将15个在实施例2(1)中获得的硬胶囊剂放入内容积为50mL的玻璃瓶中并进行封闭，获得了包装体。
比较例3
将15个在实施例3(1)中获得的硬胶囊剂放入内容积为100mL的玻璃瓶中并进行封闭，获得了包装体。
比较例4
将15个在实施例3(1)中获得的硬胶囊剂及硅胶(SB 2g(MARUTANI ChemicalPlant&Engineering Corporation制造)的无纺布包装品)放入内容积为50mL的玻璃瓶中并进行封闭，获得了包装体。
比较例5
将15个在实施例3(1)中获得的硬胶囊剂及1个带干燥功能的除氧剂(PharmaKeepKD-20，MITSUBISHI GAS CHEMICAL COMPANY,INC.制造)放入内容积为50mL的玻璃瓶中并进行封闭，获得了包装体。
试验例1
将在实施例1～实施例3及比较例1～比较例5中获得的包装体在60℃条件下保存了1个月。通过HPLC测定出保存之后的类似物质(保留时间：72分钟)的量。在以下条件下进行了HPLC的测定。另外，关于峰面积，通过自动积分法来测定，并通过面积百分比法来计算出类似物质量。
(测定条件)
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：300nm)
柱：Meteoric Core C18，
Figure BDA0003048130590000122
，粒径为2.7μm
柱温度：40℃
移动相A：水/三氟乙酸＝1000/1
移动相B：乙腈/三氟乙酸＝1000/1
移动相在送液时的混合比：如表2那样设定了移动相A及移动相B的混合比。浓度梯度设定为线性梯度。
[表2]
Figure BDA0003048130590000121
注入量：5μL(注入了制备成0.5mg/mL的试样溶液)
流速：0.45mL/min
将结果示于表3、表4及表5中。
[表3]
Figure BDA0003048130590000131
[表4]
Figure BDA0003048130590000132
[表5]
Figure BDA0003048130590000133
与沸石一起包装而成的包装体中，与比较例相比，大幅度地抑制类似物质的增加，且稳定。
产业上的可利用性
本发明的包装体作为抑制类似物质的增加且稳定性优异的医药组合物的包装体而有用。

Claims (2)

1.一种包装体，其特征在于，
将含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺的琥珀酸盐的医药组合物与沸石一起包装而成。
2.一种医药组合物的稳定化方法，其特征在于，
将含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺的琥珀酸盐的医药组合物与沸石一起包装。
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