CN112996514A - 包含抗肿瘤剂的片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种为了防止生物有效性下降而在弱酸性溶液中快速溶出的含有(S,E)‑N‑(1‑((5‑(2‑((4‑氰基苯基)氨基)‑4‑(丙基氨基)嘧啶‑5‑基)戊‑4‑炔‑1‑基)氨基)‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑N‑甲基丁‑2‑烯酰胺(化合物A)的琥珀酸盐的片剂。根据本发明，提供一种含有(S,E)‑N‑(1‑((5‑(2‑((4‑氰基苯基)氨基)‑4‑(丙基氨基)嘧啶‑5‑基)戊‑4‑炔‑1‑基)氨基)‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑N‑甲基丁‑2‑烯酰胺(化合物A)的琥珀酸盐、选自糖类及糖醇中的至少1种以上以及交聚维酮的片剂。

Description

包含抗肿瘤剂的片剂
技术领域
本发明涉及一种含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁酰胺(以下，设为化合物A)的琥珀酸盐且显示优异的溶出性的片剂。
背景技术
化合物A为在具有FLT3阻碍作用且对急性骨髓性白血病等血液癌有较强的效果的医疗上有用的化合物(专利文献1)。在医疗现场中期待有效性高且稳定的医药品，并期待口服剂、注射剂、软膏剂及栓剂等大范围的给药剂型下的临床应用。
另一方面，近年来，居家医疗不断发展，提倡自我药疗的推进，在药物治疗中保持用药依从性为重要课题。在居家医疗中最广泛应用的剂型为口服剂(非专利文献1)，通常对于患者而言最优选的剂型为片剂(非专利文献2)。
在口服给药制剂的情况下，制剂首先进入胃，从胃移动到小肠的过程中，崩解并分散，所含有的药物溶出。关于平均胃内pH，白天在进餐时间短暂性地上升至pH4前后，但是从餐后30分钟左右开始pH下降，餐间示出低pH，为pH2前后(非专利文献3)。另一方面，通常认为健康成年人的胃液酸度高，为pH1左右，但是明确可知随着年龄的增长而胃酸分泌下降的比例变高(非专利文献4)。即，不仅酸性试验液而且弱酸性试验液中的溶出性也为制剂的重要指标之一。通常，在30分钟内溶出85％以上的药物的制剂设为具有快速溶出性的制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/056683号小册子
非专利文献
非专利文献1：医疗药学、第34卷、第3号、第289～296页、2008年
非专利文献2：临床医师(CLINICIAN)、第38卷、第10号、第1019～1022页、1991年
非专利文献3：日本消化器官病学会杂志、第85卷、第7号、第1353～1359页、1988年
非专利文献4：医药品的生物等效性试验-指南应对-、绪方宏康编辑、第35页、2013年
发明内容
发明要解决的技术课题
含有化合物A的琥珀酸盐并通过常规方法制造的片剂在使用作为弱酸性试验液的pH为4.5的试验液的溶出试验中示出低溶出性。
为了防止生物有效性下降，强烈期望在弱酸性溶液中快速溶出的含有化合物A的琥珀酸盐的片剂。
用于解决技术课题的手段
在这种情况下，本发明人等重复进行深入研究的结果，发现了包含特定的糖类或糖醇及交聚维酮的片剂具有弱酸性溶液中的溶出改善效果。而且，发现了具有在制造工序、输送过程中不会产生裂缝、缺口的强度。
本发明提供一种含有化合物A的琥珀酸盐，具有快速溶出性，且具有足够的硬度的片剂。
本发明提供如下。
＜1＞一种片剂，其含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)戊-4-炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺的琥珀酸盐、选自糖类及糖醇中的至少1种以上以及交聚维酮。
＜2＞根据＜1＞所述的片剂，其中，
糖类为乳糖，糖醇为赤藓糖醇。
＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的片剂，其还含有润滑剂。
＜4＞根据＜3＞所述的片剂，其中，
润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
发明效果
本发明的含有化合物A的琥珀酸盐的片剂为溶出性优异且具有在制造工序、输送过程中所需的硬度的片剂。
具体实施方式
以下对本发明进行详细叙述。
关于本说明书中所使用的％，只要无特别说明，则是指质量百分比。在本发明中，使用“～”来表示的数值范围表示将“～”的前后所记载的数值分别作为最小值及最大值而包含的范围。而且，在本发明中，关于片剂中的各成分的量，在片剂中存在多个相当于各成分的物质的情况下，只要无特别说明，则是指片剂中所存在的该多个物质的总量。
本发明中所使用的化合物A的琥珀酸盐例如能够通过专利文献1中所记载的方法来制造。
本发明的片剂为含有化合物A的琥珀酸盐、选自糖类及糖醇中的至少1种以上以及交聚维酮的片剂。
本发明的片剂具有优异的溶出性，例如，在第17次修订的日本药典溶出试验法(旋覆浸没法)中，将pH为4.5的乙酸缓冲液设为试验液，将转速设为50次/分钟的溶出试验中的30分钟之后的溶出率为85质量％以上。
本发明的片剂具有高硬度，例如为50N以上的硬度。
作为本发明中所使用的糖类，可举出葡萄糖、白糖、乳糖、麦芽糖及海藻糖水合物等，优选举出乳糖、麦芽糖及海藻糖水合物，进一步优选举出乳糖。
作为乳糖，可举出乳糖水合物、无水乳糖、进行了喷雾干燥处理的乳糖水合物及进行了造粒的乳糖水合物等，优选举出进行了喷雾干燥处理的乳糖水合物。
作为本发明中所使用的糖醇，可举出赤藓糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇及木糖醇，优选举出赤藓糖醇及山梨糖醇，进一步优选举出赤藓糖醇。
糖类及糖醇可以使用1种或组合使用2种以上。
相对于片剂，糖类及糖醇的总量的含有率可以是5～95％、优选为10～80％、更优选为15～75％。
作为本发明中所使用的交聚维酮，可举出根据粒度划分的A型及B型。
相对于片剂，交聚维酮的含有率可以是0.1～30％、优选为0.5～20％、更优选为1～15％。
在本发明的片剂中，在不损害本发明的效果的范围内，能够使用在制剂上可接受的制剂助剂。
作为制剂助剂，可举出粘结剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、增香剂、表面活性剂、涂层剂及增塑剂等。
作为粘结剂，例如，可举出羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯醇。
作为润滑剂，可举出硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石、含水二氧化硅、轻质无水硅酸及蔗糖脂肪酸酯。优选为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
作为矫味剂，例如，可举出阿斯巴甜、糖精、甜叶菊、索马甜及乙酰磺胺酸钾。
作为着色剂，例如，可举出二氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑色氧化铁、食用红色102号、食用红色4号及食用黄色5号。
作为增香剂，例如，可举出橙油、柠檬油、薄荷油及菠萝油等精油；橘子香精及薄荷香精等香精；樱桃香料、香草香料及水果香料等香料；苹果微粉、香蕉微粉、桃微粉、草莓微粉及橙子微粉等粉状香料；香草醛；以及乙基香草醛。
作为表面活性剂，例如，可举出月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、聚山梨酯及聚氧乙烯氢化蓖麻油。
作为涂层剂，例如，可举出羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD及甲基丙烯酸共聚物S。
作为增塑剂，例如，可举出柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三乙酸酯及丙二醇。
这些添加物可以使用任一种或组合使用两种以上。
这些添加物的配合量并无特别限定，根据各自的目的以充分发挥其效果的方式适当地配合即可。
本发明的片剂的制造方法并无特别限定，可以通过常规方法来实施。
关于本发明的片剂的制造，例如，可举出湿式颗粒压缩法、干式颗粒压缩法及直接粉末压缩法的制造方法或将它们组合而得的方法，优选举出湿式颗粒压缩法及干式颗粒压缩法，更优选举出干式颗粒压缩法。
作为湿式颗粒压缩法，例如，可举出如下方法：通过湿式造粒来制造造粒物，在所获得的造粒物中加入赋形剂、崩解剂或润滑剂中的一种以上的添加物，并进行混合，制造混合粉末，将所获得的混合粉末进行压片来制成片芯。
作为湿式造粒法，例如，可举出流动层造粒法、湿式破碎造粒法、旋转造粒法、喷雾干燥造粒法及挤出造粒法等，优选举出流动层造粒法及湿式破碎造粒法。
作为干式颗粒压缩法，例如，可举出如下方法：通过干式造粒法进行压缩，制造压缩成形物，将所获得的压缩成形物进行破碎整粒而制造造粒物，在所获得的造粒物中加入赋形剂、崩解剂或润滑剂中的一种以上的添加物，并进行混合，制造混合粉末，将所获得的混合粉末进行压片来制成片芯。
进而，还能够对通过这些制造方法获得的片芯进行薄膜涂布。
作为干式造粒法，可举出压实法(compacting method)、预压片法(sluggingmethod)及团块法(briquetting method)等，优选举出压实法。作为压实法，可举出使用辊压机的方法。
作为压缩法(压片法)，例如，可举出旋转式压片法、单发式压片法及间歇式压片法，优选举出旋转式压片法。
实施例
在实施例及比较例中对本发明的片剂的有用性进行说明，但是本发明并不受它们限定。
另外，在实施例及比较例中，台式V型混合机使用了TSUTSUI SCIENTIFICINSTRUMENTS CO.,LTD.制造的VM-2；
干式造粒机使用了Freund Corporation制造的TF-LABO；
旋转式压片机使用了RIVA S.A.公司制造的PICCOLA、B-10；
硬脂富马酸钠使用了JRS Pharma制造的PRUV；
硬脂酸镁使用了Merck KGaA制造的ParteckTM LUB MST；
乳糖使用了DFE Pharma公司制造的SuperTab 11SD；
赤藓糖醇使用了Mitsubishi-Chemical Foods Corporation制造的赤藓糖醇T微粉；
甘露糖醇使用了Merck KGaA制造的Parteck M100；
交聚维酮使用了BASF公司制造的Kollidon CL-SF。
实施例1
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、乳糖16.1g、交聚维酮0.8g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将所获得的混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
实施例2
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、乳糖15.5g、交聚维酮1.4g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将所获得的混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
实施例3
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、乳糖14.1g、交聚维酮2.7g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将所获得的混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
实施例4
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、乳糖15.5g、交聚维酮1.4g及硬脂富马酸钠0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂富马酸钠以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将该混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
实施例5
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、赤藓糖醇15.5g、交聚维酮1.4g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将所获得的混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
比较例1
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、乳糖15.5g、羧甲基纤维素钙(ECG505，Nichirin Chemical Industries,Ltd.制造)1.4g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将所获得的混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
比较例2
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、乳糖15.5g、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol，FMC公司制造)1.4g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将所获得的混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
比较例3
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、乳糖15.5g、淀粉乙醇酸钠(Primojel，DFE Pharma制造)1.4g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将所获得的混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
比较例4
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、乳糖15.5g、低取代度羟丙基纤维素(L-HPC LH-21，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.制造)1.4g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将所获得的混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
比较例5
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、甘露糖醇15.5g、交聚维酮1.4g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将所获得的混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
比较例6
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、甘露糖醇15.5g、羧甲基纤维素钙(ECG505，Nichirin Chemical Industries,Ltd.制造)1.4g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将所获得的混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
比较例7
通过18目的筛子过筛化合物A的琥珀酸盐10g、晶体纤维素(Theoras PH101，AsahiKasei Corporation制造)15.5g、羧甲基纤维素钙(ECG505，Nichirin ChemicalIndustries,Ltd.制造)1.4g及硬脂酸镁0.3g之后，利用台式V型混合机混合了30分钟。用干式造粒机对所获得的混合粉末进行压缩，获得了压缩成形物。用干式造粒机附属的振荡器16目对所获得的压缩成形物进行破碎整粒，获得了造粒物。在所获得的造粒物中添加硬脂酸镁以成为总量的0.5％，并利用台式V型混合机混合了30分钟。利用旋转式压片机，使用直径为8.5mm的杆，在10kN的压片压力下，以每1片成为250mg的方式将所获得的混合粉末进行压片，从而获得了片芯。
试验例1
作为试样，使用了实施例1～实施例5及比较例1～比较例7的片剂。
溶出试验通过日本药典溶出试验法(旋覆浸没法)来进行。旋覆浸没的转速设为50次/分钟。将放入到沉降片(sinker)中的试样投入到pH为4.5的乙酸缓冲液900mL中，30分钟之后采集试验溶液，通过吸光度法来求出化合物A的溶出率(％)。
将结果示于表1及表2中。
[表1]
Figure BDA0003048116270000101
[表2]
Figure BDA0003048116270000111
含有化合物A的琥珀酸盐、选自糖类及糖醇中的至少1种以上以及交聚维酮的片剂中，与比较例相比示出优异的溶出性。
并且，实施例及比较例的片剂的硬度均为足够的硬度。
产业上的可利用性
本发明的片剂作为含有化合物A的琥珀酸盐且具有快速溶出性的片剂而有用。

Claims (4)

1.一种片剂，其含有(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)戊-4-炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺的琥珀酸盐、选自糖类及糖醇中的至少1种以上以及交聚维酮。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中，
糖类为乳糖，糖醇为赤藓糖醇。
3.根据权利要求1或2所述的片剂，其还含有润滑剂。
4.根据权利要求3所述的片剂，其中，
润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
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