CN112979753B - 一种靶向c-Met的多肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了靶向c‑Met的抗肿瘤活性多肽及其在肿瘤中的用途，属于***的药物领域，具体涉及靶向c‑Met的多肽剂型及其在抗肿瘤方面的应用。本发明多肽具有氨基酸序列Xa‑Gln‑Ile‑Ile‑Ala‑Asn‑Xb，或其药学上可以接受的盐，其中所述的Xa，Xb,为任意氨基酸缺失或替换。经过大量实验获知c‑Met靶向肽靶点明确，体内外实验表明该序列多肽可有效抑制发病机理由c‑Met介导的癌症，包括但不限于乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、肺癌、肾癌、脑胶质瘤或黑色素瘤等人类肿瘤增长。本发明设计的靶向c‑Met的多肽，科学、合理、可行有效，能作为制备治疗人类肿瘤的治疗药物，极大拓展了c‑Met靶点药的治疗谱，为将来药物开发提供了新思路和前景，具有显著的社会价值和市场价值。
Description
技术领域
本发明属于生物药物领域，更具体地说，涉及一种具有抗肿瘤活性的多肽及其应用。
背景技术
随着科学研究的深入，恶性肿瘤的治疗已进入个体化和精准靶向化时代，研发针对肿瘤病人个体化的治疗新靶点已成为重中之重。肝细胞生长因子受体(c-Met)原癌基因MET编码的受体酪氨酸蛋白激酶，肝细胞生长因子(HGF)是目前唯一已知的c-Met天然配体。大量临床和基础研究表明，HGF/c-Met信号通路在肿瘤发生发展中扮演着至关重要的角色，近几年在抗肿瘤治疗领域中备受关注。
目前，Met受体激活机制主要有以下四种形式：(1)Met基因突变，如***状肾癌；(2) HGF自分泌环，如脑胶质瘤；(3)Met基因扩增，如胃癌、肺癌；(4)Met基因融合。如脑胶质瘤、黑色素瘤、肺癌等。研究发现，在多种肿瘤中，c-Met和HGF过表达，且处于异常激活状态，引发下游信号通路的改变，如促进细胞增殖、迁移和形态学改变，继而促进肿瘤的侵袭、转移和血管生成。因此从源头上抑制该信号通路在相应肿瘤疾病中发挥着至关重要的作用。本研究用多肽序列系借助生物信息学手段和计算机模拟设计得到。
迄今，已上市的以c-Met为靶点的多靶点小分子抑制剂仅克唑替尼(Crizotinib)和卡博替尼(Cabozantinib)，用于非小细胞肺癌、晚期甲状腺髓样癌和多形性成胶质细胞瘤等多种癌症和实体瘤的治疗。在研药物共用48个，其中化药在研10个，生物药在研2个，无多肽类靶向该靶点的药物，并且中国1类目前尚无靶向该靶点的药物上市。国内该靶点研发较为靠前的药物为和记黄埔的沃利替尼，以及人福医药的重组质粒-肝细胞生长因子，均处于3期临床试验状态。多肽类药物具有毒副作用小，生产工艺简单等特点，因此研发以c-Met为靶向靶点的多肽类具有非常重要的意义和经济价值。
发明内容
1.要解决的问题
本发明提供了一类序列全新的多肽，其特征在于该类多肽可较好靶向c-Met，该类多肽序列为Xa-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Xb，或其药学上可以接受的盐，其中所述的Xa，Xb,为任意氨基酸缺失或替换，该系列多肽包括但不限于序列为Gln-Ile-Ile-Ala-Asn的多肽序列。进一步将该类多肽进行相应体外实验或体内动物实验后，证明其可以较好的抗肿瘤活性。
2.技术方案
一种靶向c-Met的多肽，采用Fmoc固相合成法制备，其特征在于：序列为Xa- Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Xb，或其药学上可以接受的盐，其中所述的Xa，Xb为任意氨基酸缺失或替换。
所述的多肽氨基酸序列具有如下氨基酸序列任意一个：
Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn(CM 7-1)、Ala-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn(CM 7-2)、 Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Ala(CM 7-3)、Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn(CM 7-4)或
Gln-Ile-Ile-Ala-Asn(CM 7-5)。
上述多肽可作为预防和/或***的产品，其活性成分为上述序列的多肽。
上述所述c-Met靶向肽作为肿瘤治疗中药物的应用，所述肿瘤具体例如：乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、肺癌、肾癌、脑胶质瘤或黑色素瘤。
需要的时候，在上述药物中还可加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂或稳定剂等。
本发明的药物可以制成注射液、冻干粉针剂等多种形式。上述各剂型药物均可以按照常规药学领域的常规方法制备。
针对该靶向c-Met多肽，体外证明其可较好与c-Met阳性细胞结合；进一步体外试验证明其可较好抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭；小鼠荷瘤试验表明其可较好抑制肿瘤的生长。以上结果均表明该多肽在抗肿瘤方面具有较好的应用前景，为生物体肿瘤治疗提供新的可能和方法。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明的多肽结构简单，容易合成、分离和纯化；
(2)本发明的多肽体外具有较好抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭的活性；
(3)本发明涉及的多肽抗肿瘤效果在小鼠荷瘤试验中表现良好，具体效果为显著抑制小鼠肿瘤生长且无明显不良反应和毒副作用。
附图说明
图1为HPLC检测各多肽纯度图。其中图1 A为CM 7-1纯度结果图，图1 B为CM 7-2纯度结果图，图1 C为CM 7-3纯度结果图，图1 D为CM 7-4纯度结果图，图1 E为CM 7-5纯度结果图。
图2为流式细胞仪检测MKN-45细胞与FITC偶联的CM 7-1多肽的结合，该实验中所涉及多肽氨基酸序列为Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn。其中图2 A为阴性对照，图 2 B为MKN-45细胞与1μM的FITC偶联的CM 7-1多肽的结合率。
图3为序列CM 7-1的靶向c-Met多肽抑制胃癌细胞MKN-45迁移结果图。
图4为序列CM 7-1的靶向c-Met多肽抑制胃癌细胞MKN-45侵袭结果图。
图5为序列CM 7-1的靶向c-Met多肽调控肿瘤发生发展的机制图。
结果以mean±SD表示。组间比较采用T检验，**P<0.01，***P<0.001为差异有不同程度的显著性统计学意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。以下所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员均可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修饰或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn(CM 7-1)、Ala-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn(CM 7-2)、Asp-Gln -Ile-Ile-Ala-Asn-Ala(CM 7-3)、Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn(CM 7-4)或Gln-Ile-Ile-Ala-Asn(CM 7-5)，纯度均为95％以上。
实施例1
本实施例中所涉及的多肽均通过固相合成得到，然后通过高效液相HPLC进行纯度检测。
各多肽序列如下：Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn(CM 7-1)、Ala-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn(C M 7-2)、Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Ala(CM 7-3)、Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn(CM 7-4)或Gln-Ile- Ile-Ala-Asn(CM 7-5)，纯度均为95％以上。检测结果见图1。图1A,CM 7-1纯度为97.41％； 图1 B,CM 7-2纯度为97.84％； 图1 C,CM 7-3纯度为97.02％；图1 D,CM 7-4纯度为95.31； 图1 E，CM 7-5纯度为95.43％。
实施例2
试验所涉及靶向c-Met多肽均通过生物信息学进行计算机模拟结合，本试验以其中一条靶向c-Met多肽在细胞水平上与靶点蛋白进行特异性结合检测。
本发明涉及的一种具有预防和/或抑制肿瘤活性的多肽，具有氨基酸序列本发明多肽具有氨基酸序列Xa-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Xb，或其药学上可以接受的盐，其中所述的Xa，Xb,为任意氨基酸缺失或替换。
本实施例中主要以CM 7-1多肽为对象，研究其预防和/或抑制肿瘤活性的多肽。
本发明涉及的一种具有预防和/或***的活性多肽的主要靶点为c-Met，本研究将设计的靶向c-Met的多肽连接FITC荧光标记物，以细胞与FITC偶联的CM 7-1多肽溶液的结合率反映该多肽在细胞水平与细胞表面c-Met的结合能力。
2.1实验材料
胃癌细胞MKN-45，BSA封闭液。
2.2实验仪器
CO2细胞培养箱、单通道移液器、倒置显微镜、流式细胞仪、液氮罐、小型离心机、超净台、全自动高压蒸汽灭菌锅、烘箱、电子天平。
2.3实验方法
将含有1640培养液的MKN-45细胞收集，冰预冷的PBS洗涤两次。加入1mL含有1％的BSA溶液，固定于旋转混合仪上，4℃混合30min。避光条件下加入相应量F ITC偶联的CM 7-1多肽溶液，且其终浓度分别为1μM和10μM，固定于旋转混合仪上，避光4℃混合1h。孵育药物完成后，800rpm，5min离心后弃上清。用预冷的P BS洗涤两次，PBS调节细胞浓度至1×106cells/mL。每组细胞做3个平行复孔，每个样品准备0.5mL；使用流式细胞仪检测多肽与c-Met阳性细胞的结合。
实验结果见图2，从图中所示，该CM 7-1多肽可较好的与c-MET阳性细胞结合。
实施例3
MTT法检测该系列靶向c-MET系列多肽抑制肿瘤细胞增殖实验。
3.1实验材料
乳腺癌细胞MDA-MB-231、结肠癌细胞HCT-116、胰腺癌细胞PANC-1、卵巢癌SKO V-3、肝癌HepG-2、胃癌细胞MKN-45、肺癌细胞A549、肾癌细胞Caki-1、脑胶质瘤细胞U 87和黑色素瘤细胞ME，DMEM培养基，RPMI 1640培养基，McCoy's 5A培养基，青霉素、链霉素以及胎牛血清(FBS)，MTT。
3.2实验仪器
CO2细胞培养箱、单通道移液器、倒置显微镜、液氮罐、小型离心机、超净台、全自动高压蒸汽灭菌锅、烘箱、电子天平、细胞计数仪，96孔板。
3.3实验方法
分别将上述各种肿瘤细胞浓度调至2×104cells/mL，均匀铺于96孔板，100μL/孔。待细胞贴壁后，用预冷的PBS洗涤两次，各组均加入该靶向c-Met系列多肽，终浓度分别为0.1μM，1μM，10μM，加入无血清相应培养基至总体积为200μL。每种细胞每组各 6个平行复孔。各组细胞均放置于37℃，5％CO2条件下培养48h后，每孔加入MTT溶液(5mg/mL用PBS配制)20μL。继续孵育4h，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液。每孔加150μL DMSO，震荡10min，使结晶物充分溶解。然后在酶联免疫监测仪上测定各紫外光吸收值。根据各组吸光度值计算相应抑制率，结果表1所示。
结果如下，见表1：该系列靶向肽在一定浓度条件下均能较好的抑制各种肿瘤细胞的增殖。
表1.各多肽对多种肿瘤细胞的生长抑制率(％)
实施例4
该CM 7-1多肽抑制肿瘤细胞迁移实验。
4.1实验材料
胃癌细胞MKN-45，DMEM培养基，青霉素、链霉素以及胎牛血清(FBS)、48孔板。
4.2实验仪器
CO2细胞培养箱、单通道移液器、倒置显微镜、液氮罐、小型离心机、超净台、全自动高压蒸汽灭菌锅、烘箱、电子天平、细胞计数仪。
4.3实验方法
将上述肿瘤细胞浓度调至8×104cells/mL，均匀铺于48孔板，500μL/孔。待细胞贴壁几乎100％融合后，用预冷的PBS洗涤两次，20μL黄色枪头进行竖直划痕，PBS洗涤两次，去除划下的细胞。胃癌细胞MKN-45组加入该靶向c-Met多肽，终浓度分别为10 nM，100nM，1μM，10μM，加入无血清DMEM培养基至总体积为500μL。细胞放置于37℃，5％CO2条件下培养48h。每组各3个平行复孔。48h后倒置显微镜拍照。
结果如下，见图3：该CM 7-1多肽在一定浓度条件下可显著抑制胃癌细胞MKN-45的迁移。
实施例5
该CM 7-1多肽抑制肿瘤细胞侵袭实验。
5.1实验材料
胃癌细胞MKN-45，DMEM培养基，青霉素、链霉素以及胎牛血清(FBS)、24孔板、Transwell小室、Matrigel基质胶、无水乙醇、0.1％结晶紫染液。
5.2实验仪器
CO2细胞培养箱、单通道移液器、倒置显微镜、液氮罐、小型离心机、超净台、全自动高压蒸汽灭菌锅、烘箱、电子天平、细胞计数仪。
5.3实验方法
(1)将-20℃预冷的移液器盒取出，在超净台中去掉报纸。将10mg/mL Matrigel在超净台内用无血清DMEM培养基按1：3稀释，并迅速混匀，置于冰袋上备用；
(2)吸取20μL稀释后的Matrigel，均匀涂布于Transwell小室膜上；
(3)将铺好Matrigel的小室置于超净台小风风干1h，此时可配制药液，药液均用无血清D MEM培养基配制，采用倍比稀释法，每个剂量3个平行复孔。药液配制好后于4℃暂存。空白组为无血清DMEM培养基组；
(4)将小室置于24孔板内，于超净台中照射紫外1h；
(5)将小室倒扣于24孔板盖子上，于超净台紫外照射1h；
(6)将培养至对数生长期的细胞用胰酶消化并收集。用无血清DMEM培养基重悬，细胞计数仪计数。将细胞浓度调整2×105cells/mL；
(7)将细胞接种到Transwell小室中，100μL/孔，并将待测多肽加入其中，终浓度分别为1 0nM，100nM，1μM，10μM，每孔总体积为200μL；
(8)向24孔板中加入600μL含10％胎牛血清的DMEM培养基刺激细胞侵袭；
(9)将24孔板于5％CO2，37℃培养箱中培养24h；
(10)弃去Transwell小室盒24孔板中的培养液，将Transwell小室用PBS润洗一遍。润洗完毕后用移液器轻轻吸去小室中的PBS，并将小室转移至另一个备用24孔板中准备下一步实验；
(11)向24孔板中加入600μL无水乙醇，将小室外侧膜轻轻浸于乙醇中，固定侵袭的细胞，常温固定30min；
(12)将小室按顺序倒扣于24孔板盖子上晾干，在小室的外侧膜上滴加结晶紫染色液，常温染色10min；
(13)将小室外侧在清水中漂洗，用棉签轻轻擦掉小室膜上层未侵袭细胞；
(14)100倍镜下，每个小室随机选取5个视野拍照；
(15)采用photoshop软件计数紫色的侵袭细胞；
(16)按照如下公式计算肿瘤细胞侵袭率(Relative Invasion Rate,RIR)
其中N(test)为测试组细胞侵袭数，N(control)为空白对照组细胞侵袭数。
结果如下，见图4，该CM 7-1多肽在一定浓度条件下能较好抑制胃癌细胞MKN-45的侵袭。
实施例6
以该靶向c-MET系列多肽为待测物，本实施例主要对该系列靶向肽在体内的抗肿瘤活性进行了动物体内实验，相关实验过程介绍如下。
6.1实验材料
5-6周雌性Balb/c裸鼠，该系列靶向c-Met多肽，乳腺癌细胞MDA-MB-231、结肠癌细胞HCT-116、胰腺癌细胞PANC-1、卵巢癌SKOV-3、肝癌HepG-2、胃癌细胞MKN-45、肺癌细胞A549、肾癌细胞Caki-1、脑胶质瘤细胞U87和黑色素瘤细胞ME，DMEM培养基，R PMI 1640培养基，McCoy's 5A培养基，青霉素、链霉素以及胎牛血清(FBS)。该系列靶向 c-Met多肽序列如下：Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn(CM 7-1)、Ala-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn(C M 7-2)、Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Ala(CM 7-3)、Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn(CM 7-4)或Gln-Ile-Ile-Ala-Asn(CM 7-5)，纯度均为95％以上。
6.2实验仪器
CO2细胞培养箱、单通道移液器、倒置显微镜、液氮罐、小型离心机、超净台、全自动高压蒸汽灭菌锅、烘箱、电子天平、细胞计数仪，卡尺。
6.3实验方法
培养乳腺癌细胞MDA-MB-231、结肠癌细胞HCT-116、胰腺癌细胞PANC-1、卵巢癌SKOV-3、肝癌HepG-2、胃癌细胞MKN-45、肺癌细胞A549、肾癌细胞Caki-1、脑胶质瘤细胞 U87和黑色素瘤细胞ME，细胞计数仪计数，PBS调整细胞浓度为5×107cells/mL,小鼠侧面腋窝皮下注射肿瘤细胞悬液，0.1mL/只。5天后随机分组。共分为Control组、阳性药克唑替尼组50mg/kg，该系列靶向肽高剂量组(20mg/kg)、该系列靶向肽中剂量组(10mg/ kg)、该系列靶向肽低剂量组(5mg/kg)，共5组，每组Balb/c雌性裸鼠8-10只。
给药时，上述多肽均溶于生理盐水中制成相应浓度的多肽药物，-20℃分装保存备用。
阳性药克唑替尼组采用口服给药方式，1次/天，共给药21天，多肽各组均采用瘤旁给药方式，1次/天，共给药21天。实验期间，小鼠自由进食和饮水。
实验期间该系列靶向肽组小鼠体重变化均在正常范围内，可以初步表明该靶向肽无明显毒副作用和不良反应。
结果如下，见表2：该系列靶向c-MET系列多肽在一定浓度范围内均可显著抑制各种荷瘤小鼠的肿瘤生长，并且表现出一定的剂量依赖性。
表2.各多肽对多种肿瘤的生长抑制率(％)
实施例7
以该CM 7-1多肽为例，本实施例主要通过提取该靶向肽20m/kg组处理的荷瘤小鼠肿瘤组织蛋白，然后进行western blot检测相关信号通路变化，相关实验过程介绍如下。
7 .1实验材料
实施例5中荷胃癌细胞MKN-45小鼠肿瘤组织，蛋白裂解液，蛋白酶抑制剂，磷酸酶抑制剂。
7 .2实验仪器
玻璃匀浆器、单通道移液器、高速低温离心机、小型离心机、手术剪，酶标仪。
7 .3实验方法
提取荷胃癌细胞MKN-45小鼠肿瘤组织，按照蛋白裂解液试剂盒称取一定肿瘤组织手术剪剪碎并加入相应比例的蛋白裂解液、蛋白酶抑制剂荷磷酸酶抑制剂，然后于玻璃匀浆器进行组织匀浆，直至充***解，整个过程注意低温操作；
充***解后，将组织匀浆转移至预冷的离心管，1000转/分，4℃离心5min；
取上清转移至新的预冷的离心管中，蛋白定量(BCA法)；
分装保存于-70℃冰箱，避免反复冻融，此样品用于后续western blot检测使用。
结果如下，见图5：该CM 7-1多肽可通过抑制c-Met的磷酸化及下游相关通路Akt和erk的磷酸化，从而抑制肿瘤的发生发展。
序列表
<110> 中国药科大学
<120> 一种靶向c-Met的多肽及其应用
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 1
Asp Gln Ile Ile Ala Asn Asn
1 5
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 2
Ala Gln Ile Ile Ala Asn Asn
1 5
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 3
Asp Gln Ile Ile Ala Asn Ala
1 5
<210> 4
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 4
Asp Gln Ile Ile Ala Asn
1 5
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 5
Gln Ile Ile Ala Asn
1 5
Claims (7)
1.一种靶向c-Met的多肽,其特征在于：所述的多肽氨基酸序列为Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn、Ala-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Asn、Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn-Ala、Asp-Gln-Ile-Ile-Ala-Asn或Gln-Ile-Ile-Ala-Asn。
2.根据权利要求1中所述的多肽在制备预防或治疗实体瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的多肽在制备预防或治疗实体瘤药物中的应用，其特征在于：所述的实体瘤是乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、肺癌、肾癌、脑胶质瘤或黑色素瘤。
4.根据权利要求2所述的多肽在制备预防或治疗实体瘤药物中的应用，所述的应用是通过权利要求1所述的多肽与c-Met特异性结合实现。
5.一种药物复合物，其特征在于所述的复合物含有权利要求1所述的多肽，还加入一种或多种药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的一种药物复合物，其特征在于所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂或稳定剂。
7.根据权利要求6所述的一种药物复合物，其特征在于所述的复合物制备成注射液、冻干粉针剂。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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