CN112939945A - 尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种尼洛替尼的晶型，所述晶型在使用Cu‑Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.0°±0.2°、5.4°±0.2°、10.8°±0.2°、11.6°±0.2°和13.8°±0.2°处具有特征峰。本发明提供的尼洛替尼晶型为新的晶型，在pH值为1的水溶液中，以及有机溶剂中的溶解性能好，具有较好的应用前景。

Description

尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物。

背景技术

尼洛替尼，化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺，其具有以下分子式：

尼洛替尼可用于治疗费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病。与传统的细胞毒性化疗相比，它对肿瘤细胞具有选择性，因此彻底改变了癌症治疗的方式。但是，尼洛替尼的生物利用度不高，且存在食物效应，这与尼洛替尼的溶解性差有较大的关系。

本领域需要持续改进尼洛替尼的晶体形式，增强其溶解性，从而提高口服生物利用度。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物。该晶型为新晶型，在水/乙醇溶液和pH值为1的盐酸水溶液中具有更高的溶解度或更快的溶出速度；该晶型在有机溶剂或组合溶剂中具有更高的溶解度，利用该新晶型形成的活性药物具有良好的溶解特性。

本发明的第一方面，提出了一种尼洛替尼的晶型，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.0°±0.2°、5.4°±0.2°、10.8°±0.2°、11.6°±0.2°和13.8°±0.2°处具有特征峰。

根据本发明实施例的尼洛替尼的晶型，至少具有如下有益效果：

本发明实施例制备出了一种尼洛替尼的新晶型，实验研究发现该新晶型在水/乙醇溶液中有更好的溶解度及在pH为1的盐酸水溶液中具有更快的溶出速度，利于在人体内的溶解吸收，其良好的溶解特性使得该新晶型具备较大的应用前景。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，还在衍射角2θ为8.4°±0.2°、16.3°±0.2°、16.7°±0.2°、19.6°±0.2°和20.9°±0.2°具有特征峰。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，还在衍射角2θ为8.8°±0.2°、9.1°±0.2°、16.0±0.2°、17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、25.7°±0.2°处具有特征峰。

本发明的第二方面，提出了上述的尼洛替尼的晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)取尼洛替尼与N-甲基吡咯烷酮混合，在10～40℃进行搅拌溶解；

(2)然后加入水在0～40℃继续搅拌，制得尼洛替尼的晶型。

根据本发明实施例的尼洛替尼的晶型的制备方法，至少具有如下有益效果：

本发明实施例首先利用N-甲基吡咯烷酮溶解尼洛替尼，然后加入水使得尼洛替尼进行析晶，通过N-甲基吡咯烷酮与水的配合使用成功制备出了具有新晶型的尼洛替尼，并且获得的尼洛替尼晶体纯度高，经HPLC检测纯度可达99％以上，最大单杂含量极低。

在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，尼洛替尼：N-甲基吡咯烷酮的质量体积比为1：(5～30)，质量体积比的单位为kg/L。

在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中按体积计，所述水的使用量为N-甲基吡咯烷酮的使用量的0.5～5倍。在本发明的一些优选的实施方式中，加入水的温度为0～40℃。

在本发明的一些实施方式中，还包括使用混合溶剂和水对所述尼洛替尼的晶型进行处理的步骤，所述混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮与水形成的混合溶剂。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮：水的体积比为1：3。

在本发明的一些实施方式中，在所述纯化之前，步骤(2)的产物经减压过滤后，再使用混合溶剂和水进行处理。

本发明的第三方面，提出了一种活性药物，由包括活性成分和酸性聚合物的原料制得，所述活性成分为上述的尼洛替尼的晶型或根据上述的尼洛替尼的晶型的制备方法制得的材料。本发明通过改变晶体结构，增加尼洛替尼在有机溶剂中的溶解性，以提高后续活性药物的产业化生产效率，并且利用该晶体制备得到的活性药物纯度高、收率高、溶剂消耗低，且具有更快的溶出速度，为提高口服生物利用度提供基础。

本发明中“酸性聚合物”是指无毒、无抗原性并且具有良好的生物相容性的酸性高分子材料。

在本发明的一些实施方式中，所述酸性聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯中的至少一种；优选地，所述活性药物中，活性成分的质量分数为20～50％。

在本发明的一些实施方式中，由包括活性成分和酸性聚合物的原料溶于溶剂形成溶液，并将所述溶液经喷雾干燥或冻干制得。

在本发明的一些实施方式中，喷雾干燥的参数设置为：抽吸力500～800kg/h，进口温度50～100℃，出口温度45～65℃，进样速率0.2～1L/min，雾化气流500～800kg/h，惰性回路冷却温度-18～-20℃。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃和乙醇形成的混合溶剂，或者为甲醇和丙酮形成的混合溶剂。甲醇是二类溶剂(溶剂残留限度0.3％)，丙酮是三类溶剂(溶剂残留限度0.5％)，单选三类溶剂无法使活性成分和酸性聚合物皆溶，通过选用三类溶剂和二类低沸点醇的溶剂组合，在满足溶解度要求的同时具备低毒性低沸点的特点。

本发明的第四方面，提出了一种药物组合物，包括配料和上述的活性药物，所述配料为辅料或药学上可接受的载体。

辅料为药学中常用的辅料，可以例举的有胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂或抗微生物攻击的稳定剂或其组合。

药学上可接受的载体可以例举的有无菌的水性或非水性溶液，分散体，混悬液或乳膏，以及用于在使用前立即重构为无菌注射液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。根据公开的常规技术，活性成分可以与药学上可接受的载体、稀释剂以及其他任何已知的佐剂或辅料形成制剂。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：

图1为本发明实施例中使用的商购尼洛替尼晶型A的X-射线粉末衍射图谱；

图2为根据专利CN101228150B制备的尼洛替尼晶型B的X-射线粉末衍射图谱；

图3为本发明实施例1中尼洛替尼晶体的X-射线粉末衍射图谱；

图4为本发明实施例1中尼洛替尼晶体的拉曼光谱图；

图5为本发明实施例3中尼洛替尼晶体和HPMCP溶解形成溶液后的拉曼光谱图；

图6为本发明实施例3中活性药物的X-射线粉末衍射图谱；

图7为本发明实施例3中活性药物的偏光显微镜图；

图8为实施例7中制备的含有不同尼洛替尼含量的活性药物的拉曼光谱叠加图；

图9为效果实施例6中活性药物与商购的尼洛替尼的溶出对比图。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。

以下实施例中，涉及的检测仪器和方法如下：

X-射线衍射法(PXRD)：X-射线粉末衍射使用荷兰帕纳科Empyrean锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60)进行，采用Cu-Kα辐射，波长

Ni滤波片；入射光路：发散狭缝FDS1/8°，避光框Mask 5mm，防散射狭缝FDS 1/4°；衍射光路：防散射狭缝P7.5，X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.0260°，每步扫描时间156.315s。将样品平铺于样品盘进行测试。数据采集软件X’Pert Data Collector，数据查看软件HighScore Plus。

拉曼光谱法：雷尼绍inVia拉曼显微光谱仪，配置近红外二极管激光源和Rencam电荷耦合器件(CCD)硅检测器。将制剂颗粒横切，置于显微镜载玻片上，于20倍物镜下聚焦观察并做拉曼单点检测，检测条件如下：检测波长785nm，检测范围为200cm^-1-1800cm^-1，激光强度100％，曝光时间3s，累计次数2次；数据采集分析软件wire 4.3。

高效液相色谱法(HPLC)：高效液相色谱测量采用安捷伦1260Infinity II高效液相色谱，色谱柱：

T3 3μm 4.6*100mm，柱温：40℃；流速：0.8mL/min；波长：240nm；进样量：5μL，流动相：A为用磷酸调pH值为3.0的1.36g/L磷酸二氢钾溶液，B为乙腈。

偏光显微镜法(PLM)：采用带交叉偏光滤镜的尼康日食显微镜观察样品粒径和形态。反射光模式，尼康DS-Fi1c相机，NIS-Elements 4.50分析软件。

下述术语“溶清”是指溶解澄清。

以下实施例中使用的尼洛替尼购自广州爱纯医药科技有限公司，经PXRD检测其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，与专利CN101228150B中晶型A一致。

以下实施例中使用的晶型B按照专利CN101228150B中的方法制得，经PXRD检测其X-射线粉末衍射图谱如图2所示，与CN101228150B中晶型B一致。

实施例1

本实施例制备了一种尼洛替尼的晶型，按照以下步骤制备：

在搅拌条件下，取3kg尼洛替尼加入至30L N-甲基吡咯烷酮中，于室温下搅拌溶解。完全溶解后，经2h加入90L纯化水。加入完毕后，在室温下继续搅拌2h，减压过滤析出晶体。

取固体样的晶体进行PXRD检测，结果显示如图3所示。从图中可以看出，尼洛替尼的晶体在衍射角2θ为约5.0°、约5.4°、约8.4°、约8.8°、约9.1°、约10.8°、约11.6°、约13.8°、约16.0°、约16.3、约16.7°、约17.8°、约18.3°,约18.8°、约19.6°、约20.9°、约21.3°、约21.9°、约22.3°、约23.5°、约24.0°、约24.6°、约25.0°、约25.7°、约29.9°、约30.5°、约33.8°、约34.7°处具有特征峰，属于新的晶型。图4示出了制得的尼洛替尼晶体的拉曼光谱图，在约213cm^-1、约242cm^-1、约260cm^-1、约318cm^-1、约619cm^-1、约670cm^-1、约711cm^-1、约753cm^-1、约793cm^-1、约851cm^-1、约926cm^-1、约966cm^-1、约992cm^-1、约999cm^-1、约1025cm^-1、约1039cm^-1、约1268cm^-1、约1291cm^-1、约1399cm^-1、约1451cm^-1、约1594cm^-1、约1617cm^-1、约1670cm^-1处具有特征峰。

取减压过滤后析出的晶体，用N-甲基吡咯烷酮:水(体积比为1:3)的混合溶剂(1L)洗涤一次，再用纯化水洗涤两次(2×2L)，在50℃，﹣0.1MPa下减压干燥得到高纯度的尼洛替尼晶体2.7kg，收率89.6％。使用HPLC测定数据如表1所示，实验结果显示得到尼洛替尼晶体的纯度为99.81％，最大单杂0.07％。实验结果表明，利用本发明的制备方法制得了新晶型的尼洛替尼晶体，并且该尼洛替尼晶体的纯度非常高。

表1 HPLC图谱测定数据

实施例2

本实施例提供了一种尼洛替尼的晶型，按照以下步骤制备：

在搅拌条件下，取5kg尼洛替尼加入至55L N-甲基吡咯烷酮中，于室温下搅拌溶解。完全溶解后，经3h加入150L纯化水。加入完毕后，将混合液冷却至5℃，保温搅拌5h，析出晶体。

取固体样的晶体进行PXRD检测，同样在衍射角2θ为约5.0°、约5.4°、约8.4°、约8.8°、约9.1°、约10.8°、约11.6°、约13.8°、约16.0°、约16.3、约16.7°、约18.8°、约19.6°、约20.9°、约21.3°、约21.9°、约22.3°、约23.5°、约24.0°、约24.6°、约25.0°、约25.7°处具有特征峰，属于新的晶型。

过滤析出的晶体，用N-甲基吡咯烷酮:水(体积比为1:3)的混合溶剂(1.5L)洗涤一次，再用纯化水洗涤两次(3×2L)，在50℃，﹣0.1MPa下减压干燥得到高纯度的尼洛替尼晶体4.6kg，收率92.5％。

效果实施例1

使用溶出仪对实施例1中制备出的尼洛替尼新晶型进行瞬时溶解度测定。称量50mg实施例1中制得的新晶型，另取晶型A和晶型B各50mg作为对照组，2组固体均过100目筛。

溶出介质为500mL pH值为1的0.1N盐酸溶液，温度保持在37℃±0.5℃，调节搅拌速度为100转/分钟，从加入所测物质到溶出杯后开始计时，分别在5、10、15、20、30分钟取样5毫升，同时补加5毫升溶出介质，过滤后液相检测浓度，结果如表2。可以看出，新晶型在pH值为1的0.1N盐酸溶液中瞬时溶解度在30分钟任意取样时间点均高于晶型A和晶型B。溶出速度的提升有利于药物在体内的溶解吸收，本发明实施例提供的新晶型具有更大的应用潜力。

表2新晶型瞬时溶解度(μg/mL)

	5分钟	10分钟	15分钟	20分钟	30分钟
						新晶型	40.3	56.7	70.7	75.5	80.7
晶型A	10.3	15.2	30.3	42.2	50.4
						晶型B	12.9	21.6	35.2	45.5	52.4

效果实施例2

对实施例1中制备出的尼洛替尼晶体进行近似溶解度测试，以水和乙醇的混合溶剂作为溶解度测试用溶剂，其中乙醇用于增溶，利于消除因测定值过小而带来的结果误差，具体测试方法如下：称取100mg待测样品加至2mL水/乙醇(体积比1:1)混合溶剂中，在25±0.5℃搅拌平衡24h，然后过滤。液相检测饱和液浓度为190μg/mL，对比专利CN101228150B中晶型A和晶型B，饱和液浓度分别为71μg/mL、74μg/mL。通过对比可以看出，本发明实施例制备的新晶型在水/乙醇(1:1)中溶解度提高，有利于药物在体内的溶解吸收。

效果实施例3

对实施例1中制备出的尼洛替尼晶体进行表观溶解度测试，具体方法为《中国药典》2020年版四部凡例十五中测定溶解度实验法：将晶体粉末过100目筛，称取1g于三角瓶中，25℃±2℃下加入一定体积甲醇和丙酮(1:2体积比)的混合溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，无目视可见的固体时为完全溶解。完全溶解时加入混合溶剂体积为100mL。对比专利CN101228150B中晶型A和晶型B，当取相同重量在同等条件下溶解加入混合溶剂体积分别为320mL和300mL，从而本发明新晶型在甲醇和丙酮(1:2体积比)的混合溶剂中溶解度大幅提升。

效果实施例4

对实施例1中制备出的尼洛替尼晶体进行表观溶解度测试，具体方法为《中国药典》2020年版四部凡例十五中测定溶解度实验法：将晶体粉末过100目筛，称取1g于三角瓶中，25℃±2℃下加入一定体积四氢呋喃和乙醇(1:5体积比)的混合溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，无目视可见的溶质颗粒时为完全溶解。完全溶解时加入混合溶剂体积为110mL。对比专利CN101228150B中晶型A和晶型B，当取相同重量在同等条件下溶解加入混合溶剂体积分别为440mL和410mL，从而本发明新晶型在四氢呋喃和乙醇(1:5体积比)的混合溶剂中溶解度大幅提升。

效果实施例5

对实施例1中制备出的尼洛替尼晶体进行表观溶解度测试，具体方法为《中国药典》2020年版四部凡例十五中测定溶解度实验法：将晶体粉末过100目筛，称取1g于三角瓶中，25℃±2℃下加入一定体积苯甲醇，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，无目视可见的固体时为完全溶解。完全溶解时加入混合溶剂体积为40mL。对比专利CN101228150B中晶型A和晶型B，当取相同重量在同等条件下溶解加入混合溶剂体积分别为70mL和65mL，从而本发明新晶型在苯甲醇中溶解度大幅提升。

通过效果实施例3-5可以看出，相较于现有的晶型，本发明实施例提供的新晶型在有机溶剂中具有更高的溶解度，在作为活性成分制备等浓度的活性药物时消耗的溶剂更少，在工业生产中更具应用价值。

实施例3

本实施例提供一种活性药物，通过尼洛替尼晶体与酸性聚合物制得，本实施例中使用的酸性聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，具体按照以下步骤制备：

在搅拌条件下，取0.9kg HPMCP加入至80L甲醇和丙酮(1:1体积比)的混合溶剂中，于室温下搅拌溶解，接着加入0.6kg实施例1中制备得到的尼洛替尼晶体，于室温下继续搅拌，图5示出了搅拌溶解后溶液的拉曼光谱图，利用拉曼监控确认溶解后，将溶解后的溶液在氮气保护下进行喷雾干燥。喷雾干燥过程的参数设置如表3所示。

表3喷雾干燥的参数设置

喷雾干燥之后将产品置于﹣0.1MPa、50℃条件下减压烘干以除去多余的溶剂，得到含有40％尼洛替尼(质量比)的活性药物。取固体样活性药物用PXRD确定物理状态，结果如图6所示，图6中显示为弥散峰，未显示出尖锐衍射峰，表明了制备得到的活性药物为无定型。图7示出了活性药物在偏光显微镜下观察得到的图谱，图中显示活性药物的粒径约1μm～10μm，为细小颗粒，不为纳米颗粒。本实施例利用喷雾干燥方式制得的活性药物称重为1.4kg，收率为93.3％，经HPLC检测得纯度为99.72％，最大单杂0.17％。

实施例4

本实施例提供一种活性药物，通过尼洛替尼晶体与酸性聚合物制得，本实施例中使用的酸性聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，具体按照以下步骤制备：

在搅拌条件下，取0.3kg HPMCP加入至22L甲醇和丙酮(1:2体积比)的混合溶剂中，于室温下搅拌溶解，接着加入0.2kg实施例1中制备得到的尼洛替尼晶体，于室温下继续搅拌，确认溶清后，将溶解后的溶液在氮气保护下进行喷雾干燥。喷雾干燥过程的参数设置如表4所示。

表4喷雾干燥的参数设置

喷雾干燥之后将产品置于﹣0.1MPa、50℃条件下减压烘干以除去多余的溶剂，得到含有40％尼洛替尼的活性药物。取固体样活性药物用PXRD确定物理状态，结果显示为类似图6的弥散峰，未显示出尖锐衍射峰，表明了制备得到的活性药物为无定型。本实施例活性药物的偏光显微图谱同样显示粒径约1μm～10μm，为细小颗粒，不为纳米颗粒。本实施例利用喷雾干燥方式制得的活性药物称重为0.46kg，收率为92％。

实施例5

本实施例提供一种活性药物，通过尼洛替尼晶体与酸性聚合物制得，本实施例中使用的酸性聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，具体按照以下步骤制备：

在搅拌条件下，取0.6kg HPMCP加入至50L四氢呋喃和乙醇(1:5体积比)的混合溶剂中，于室温下搅拌溶解，接着加入0.4kg实施例2中制备得到的尼洛替尼晶体，于室温下继续搅拌，确认溶解后，将溶解后的溶液在氮气保护下进行喷雾干燥。喷雾干燥过程的参数设置如表5所示。

表5喷雾干燥的参数设置

参数	设置值
		抽吸力	800kg/h
进口温度	100℃
		出口温度	65℃
进样速率	1L/min
		雾化气流	800kg/h
惰性回路冷却温度	﹣20℃

喷雾干燥之后将产品置于﹣0.1MPa、50℃条件下减压烘干以除去多余的溶剂，得到含有40％尼洛替尼的活性药物。本实施例利用喷雾干燥方式制得的活性药物称重为0.94kg，收率为94％。

实施例6

本实施例提供一种活性药物，通过尼洛替尼晶体与酸性聚合物制得，本实施例中使用的酸性聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，具体按照以下步骤制备：

在搅拌条件下，取0.3g HPMCP和0.2g实施例1中制备得到的尼洛替尼晶体加入至20mL苯甲醇中，室温溶解成溶液，进行冻干。

冻干的过程包括：

(1)冷冻：降温至-30℃，产品预冻3h；持续降温至-45℃，并在该温度维持6h；

(2)升华干燥：升温至-30℃，真空条件下保持16h；

(3)解析干燥：调节温度至35℃，真空条件下，保持8h。

本实施例通过冻干的方式得到含有40％尼洛替尼(质量比)的无定型活性药物0.47g，收率为94％。

实施例7

本实施例提供系列活性药物，参照实施例3的方法，按质量分数计取30％尼洛替尼(质量比)的尼洛替尼和HPMCP的物理混合物、35％尼洛替尼(质量比)的尼洛替尼和HPMCP的物理混合物、45％尼洛替尼(质量比)的尼洛替尼和HPMCP的物理混合物、50％尼洛替尼(质量比)的尼洛替尼和HPMCP的物理混合物分别在四氢呋喃和乙醇的混合溶剂中形成溶液，然后喷雾干燥得到无定型固体，分离固体进行拉曼光谱检测，如图8所示，图8中沿箭头方向，从上往下依次表示含30％尼洛替尼晶体的活性药物、35％尼洛替尼晶体的活性药物、45％尼洛替尼晶体的活性药物和50％尼洛替尼晶体的活性药物。可根据不同质量比组合物对应的图谱，使用偏最小二乘法建立线性模型。在后续生产中，使用拉曼在线监控快速得到产品的图谱，代入线性模型后可计算得产品的含量。

效果实施例6

使用实施例3制备得到的活性药物，与商购的尼洛替尼进行溶出对比测试，测试条件如表6所示：

表6溶出对比测试的测试条件

取活性药物62.5mg(含尼洛替尼25mg)及商购尼洛替尼25mg，投入溶出杯后开始计时，分别在5、10、15、30分钟进行取样，使用HPLC按峰面积计算溶出度，溶出对比图如图9所示。可以看出，通过本发明新晶型制备的活性药物的溶出得到了大幅提升，为提高口服生物利用度提供基础。

可以理解的是，本领域技术人员容易将常用的辅料或者药学上可接受的载体，通过常规的制剂方法与本发明实施例提供的活性药物结合制备形成粉剂、胶囊剂、片剂等剂型，并将其应用于治疗相关疾病。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种尼洛替尼的晶型，其特征在于，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.0°±0.2°、5.4°±0.2°、10.8°±0.2°、11.6°±0.2°和13.8°±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的尼洛替尼的晶型，其特征在于，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，还在衍射角2θ为8.4°±0.2°、16.3°±0.2°、16.7°±0.2°、19.6°±0.2°和20.9°±0.2°具有特征峰。

3.根据权利要求1或2所述的尼洛替尼的晶型，其特征在于，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，还在衍射角2θ为8.8°±0.2°、9.1°±0.2°、16.0°±0.2°,17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、25.7°±0.2°处具有特征峰。

4.权利要求1至3任一项所述的尼洛替尼的晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取尼洛替尼与N-甲基吡咯烷酮混合，在10～40℃进行搅拌溶解；

(2)然后加入水在0～40℃继续搅拌，制得尼洛替尼的晶型。

5.根据权利要求4所述的尼洛替尼的晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，尼洛替尼：N-甲基吡咯烷酮的质量体积比为1：(5～30)，质量体积比的单位为kg/L。

6.根据权利要求4所述的尼洛替尼的晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中按体积计，所述水的使用量为N-甲基吡咯烷酮的使用量的0.5～5倍；优选地，加入水的温度为0～40℃。

7.根据权利要求4所述的尼洛替尼的晶型的制备方法，其特征在于，还包括使用混合溶剂和水对所述尼洛替尼的晶型进行处理的步骤，所述混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮与水形成的混合溶剂；优选地，所述混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮：水的体积比为1：3。

8.一种活性药物，其特征在于，由包括活性成分和酸性聚合物的原料制得，所述活性成分为权利要求1至3中任一项所述的尼洛替尼的晶型或根据权利要求4至7任一项所述的尼洛替尼的晶型的制备方法制得的材料。

9.根据权利要求8所述的活性药物，其特征在于，所述酸性聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯中的至少一种；优选地，所述活性药物中，活性成分的质量分数为20～50％。

10.根据权利要求8所述的活性药物，其特征在于，由包括活性成分和酸性聚合物的原料溶于溶剂形成溶液，并将所述溶液经喷雾干燥或冻干制得。

11.一种药物组合物，其特征在于，包括配料和权利要求8至10任一项所述的活性药物，所述配料为辅料或药学上可接受的载体。

Images