CN117100715A - 一种含无定型尼洛替尼的胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含无定型尼洛替尼的胶囊及其制备方法，所述胶囊包括空心硬胶囊和位于其中的胶囊芯，其特征在于，所述胶囊芯的成分包括无定型固体分散体、外加高分子聚合物、崩解剂、稀释剂，其中外加高分子聚合物选择纤维素类、聚丙烯酸类、聚维酮类一种或其组合物，所述无定型固体分散体由无定型的尼洛替尼和高分子聚合物制成，所述高分子聚合物羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和/或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸(HPMCP)。本发明的胶囊血药浓度平稳、生物利用度高，并且具有较强的化学稳定性。
Description
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种含无定型尼洛替尼的胶囊及其制备方法。
背景技术：
尼洛替尼是一种合成氨基嘧啶，其通过与ABL蛋白激酶位点的非活性构象紧密结合，形成BCR-ABL激酶抑制剂，从而抑制BCR-ABL激酶介导的白血病细胞系的增殖和来源于费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)患者的细胞系增殖。因此，尼洛替尼在白血病治疗中具有高的临床价值。
尼洛替尼是一种BCS 4类药物，具有低溶解性、难渗透性；同时尼洛替尼是一种具有多种晶型形态的化合物，在不同环境条件下，不同晶型之间会发生转变和出现化学稳定性问题，影响产品的溶出和质量；在另一方面，尼洛替尼的溶解度受pH影响，溶解度随着pH的增加而降低；而人体胃肠道中食物的存在会改变胃肠道环境的pH，从而导致药物溶解差异，造成血药浓度的异常波动，出现因血药浓度波动的不良反应。基于此，已上市产品尼洛替尼胶囊(商品名：达希纳)对其用药方式存在严格控制，具体为在服药前至2小时以及服药后至少1小时内不得进食，以此规避因食物存在对血药浓度的影响。
基于尼洛替尼存在的溶解性局限问题，现有一些技术开展了对无定型固体分散体技术、表面活性剂的研究，如X喷雾微粒公司公开了一种包含稳定的、无定型杂化纳米颗粒的药物组合物(专利公开号CN107115317 A)，通过增加一种增溶剂(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)来改善无定型尼洛替尼固体分散体的溶出问题，提高尼洛替尼的生物利用度。Novartis AG公开了一种包含尼洛替尼或其盐的药物组合物(专利号US8501760B2)，其采用的晶型药物，通过在胶囊中增加表面活性剂来改善尼洛替尼的溶出。
与之不同的是，本发明人通过实验研究发现，采用无定型固体分散体技术来解决尼洛替尼溶解性局限的问题，相关的内容参见中国授权专利CN112294971B，但无定型尼洛替尼的固体分散体组合物会出现化学稳定性问题，以及在药动研究中出现血药浓度陡然骤降的波动情况，本发明针对该技术问题进行了研究并得以完成。
发明内容：
基于现有技术存在的不足，本发明提供一种含无定型尼洛替尼的胶囊和制备方法。
本发明的第一个目的是提供一种含无定型尼洛替尼的胶囊，所述胶囊包括空心硬胶囊和位于其中的胶囊芯，所述胶囊芯包括无定型固体分散体、外加高分子聚合物、崩解剂、稀释剂；所述无定型固体分散体由无定型的尼洛替尼和高分子聚合物制成，所述高分子聚合物为纤维素类高分子聚合物，所述纤维素类高分子聚合物优选为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和/或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸(HPMCP)。
所述的无定型固体分散体成分包括无定型的尼洛替尼和高分子聚合物，其中所述的无定型尼洛替尼在处方用量占比为10％～30％，进一步优选15％～25％，具体的，在一些实施例中选择15％，20％。
所述的无定型固体分散体中，尼洛替尼与高分子聚合物的质量比为1:1～1:15；进一步的，尼洛替尼与高分子聚合物的质量比为1:2～1:10，在一些实施例中，尼洛替尼与高分子聚合物的质量比为15:30、25:75、30:70、40:60。发明人通过研究发现，不同种类和比例的聚合物会影响固体分散体的晶型和化学稳定性。其中，发明人发现不同的纤维素类聚合物会对尼洛替尼无定型固体分散体的化学稳定产生较大影响，造成有关物质的增长差异，甚至部分纤维素类会产生邻苯二甲酸杂质，影响产品质量。
所述的无定型固体分散体的制备工艺可以选择喷雾干燥、热熔挤出，优选喷雾干燥工艺。具体为，先将尼洛替尼或其盐与高分子聚合物溶解于溶剂中，溶剂可以是甲醇、二氯甲烷混一种或其组合物，待尼洛替尼或其盐与高分子充分混合反应后，将混合溶液进行喷雾干燥，将喷雾干燥的固体分散体通过烘箱进一步烘干，获得无定型固体分散体。
所述的外加高分子聚合物选择纤维素类、聚丙烯酸类、聚维酮类一种或其组合物；进一步的，可以选择羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、纤维素偏苯三酸酯(CAT)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)、丙烯酸树脂、共聚维酮S630；在一些实施例中优选羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素(HPMC)；外加高分子聚合物的处方占比10％～30％，进一步的10％～25％，在一些实施例中选择15％、20％。发明人通过研究发现，外加高分子聚合物不会影响无定型固体分散体的晶型稳定性，反而可以改善无定型固体分散体的化学稳定性和生物利用度。
所述的崩解剂选择交联聚维酮、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)，占比2％～8％；进一步的，崩解剂在处方中的占比选择3％-6％；在一些实施例中优选2％、3％、5％。显而易见地，对于pH依赖型的难溶性药物，适合处方工艺的崩解剂成分和用量对药物的溶出发挥很大作用，其能够提高胶囊内固体分散体在介质中的崩解，从而改善药物在胃肠道环境中的溶出行为，从而提高药物的生物利用度。
所述的润滑剂选择硬脂酸镁、二氧化硅一种或其组合物。润滑剂的处方占比为0.25％～3％，进一步的选择0.5％～1.5％，在一些实施例中选择范围在0.5％～1％。进一步地，润滑剂选择硬脂酸镁和二氧化硅，比例为2：1～1：2，在一些实施例中选择1:1。
所述的稀释剂选择乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉；进一步地，可以选择微晶纤维素、甘露醇。稀释剂处方占比选择15％～40％；进一步地，稀释剂处方占比选择15％～35％，在一些实施例中优选范围20％-30％。
具体的，一种含无定型尼洛替尼胶囊处方组成如下：
本发明第二目的提供一种含无定型尼洛替尼胶囊的制备方法
由于无定型尼洛替尼固体分散体具有引湿性，本发明采用干法制粒的工艺制备胶囊，干法制粒的颗粒粒度范围在300um～2000um，通过控制颗粒粒度和外加辅料的种类比例，使总混颗粒具有很好的粉体流动性，满足胶囊灌装的要求。进一步的，所述的干法制粒工艺是将固体分散体和稀释剂、崩解剂进行混合制粒，崩解剂、稀释剂均匀分布在固体分散体中，其中，稀释剂具有吸湿能力，可能会减少无定型固体分散体(ASD)吸湿的水量，从而进一步提高产品的稳定性；同时将崩解剂置于无定型固体分散体(ASD)内，有利于提高药物从分散体内的释放溶出，提高药物崩解溶出的速度和程度。
步骤如下：
(1)无定型固体分散体制备
先将尼洛替尼或其盐与高分子聚合物溶解于溶剂中，溶剂可以是甲醇、二氯甲烷混一种或其组合物，待尼洛替尼或其盐与高分子充分混合反应后，将混合溶液进行喷雾干燥，将喷雾干燥的固体分散体通过烘箱进一步烘干，获得无定型固体分散体。
(2)预混工序
将处方量无定型固体分散体、高分子聚合物、崩解剂和稀释剂加入方锥料斗中，搅拌速度10rpm～20rpm，搅拌20min～50min，充分混合均匀。
(3)干法制粒工序
将预混均匀的粉末进行干法制粒，干法制粒机参数范围：螺旋杆供料转速：15rpm～85rpm；
液压压力：8bar～220bar；粉碎电机转速：30rpm～165rpm；辊轮电机转速：3rpm～13rpm；
整粒电机转速：300rpm～1200rpm；搅拌电机转速：15rpm～85rpm；整粒筛网孔径：1.2mm，获得干颗粒。
(4)总混工序
将干颗粒和剩余种类物料在100L的方锥料斗中，搅拌速度10rpm～20rpm，搅拌20min～50min，获得总混颗粒。
(5)灌装工序
将总混颗粒置于胶囊填充机的料斗中，使用空心硬胶囊，灌装获得尼洛替尼胶囊。
本发明有益效果：
1血药浓度平稳
本发明在餐后和空腹的生物利用度研究中，Cmax、AUC0-t、AUC0-∞餐后和空腹的比值分别为94.55％、104.68％、105.61％，检验假设为比值法规定T/R的90％置信区间介于(80％-125％)时，认为两制剂生物等效。因此自研产品餐后和空腹的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞无差异，血药浓度平稳，血药浓度平稳有利于减少因此血药浓度波动造成的不良反应的发生。同时，与含无定型尼洛替尼的胶囊混悬液(处方中无外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯HPMCAS)相比，本发明在Cmax后的取样点并未出现血药浓度骤降的波动，血药浓度随时间变化趋势与上市产品更为相似。
2提高生物利用度
本等效性评估的检验假设为比值法，受试制剂和参比制剂药代动力学参数均值之比T/R，与已上市产品尼洛替尼胶囊混悬液(商品名：达希纳)相比，含无定型尼洛替尼的胶囊混悬液(处方中无外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯HPMCAS)空腹T/空腹R比值的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞分别为248.76％、147.84％、151.02％，可以看出，含无定型尼洛替尼的胶囊具有更大的生物利用度，其中Cmax是RLD的约2.5倍，AUC是RLD的约1.5倍。
在另一方面，与上市产品尼洛替尼胶囊混悬液(商品名：达希纳)相比，本发明的给药剂量是RLD的一半，但是其空腹T/空腹R比值的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞分别为120.21％、1118.03％、118.97％。因此本发明与上市产品尼洛替尼胶囊相比具有更大的生物利用度。
3提高无定型固体分散体的化学稳定性
尼洛替尼无定型固体分散体内高分子聚合物种类和比例差异会影响产品的化学稳定性，尤其是尼洛替尼与一些纤维素类高分子形成无定型会产生邻苯二甲酸(PA)和其他未知单杂。本发明通过研究固体分散体中高分子聚合物的种类、外加高分子聚合物种类和比例，从而提高在产品中无定型固体分散体的化学稳定性，减少有关物质的增长，保证产品的质量。
4具有良好的晶型稳定性
尼洛替尼的无定形态与晶态之间存在能量差异，无定形态在一些环境条件的影响下(如温度、湿度、光照)容易发生晶格的排列，转变成晶态，从而影响药物的溶出吸收。本发明尼洛替尼在高温、高湿、强光照等影响因素条件下放置29天，均未发生晶型转变，晶型稳定性良好。
附图说明：
图1为实施例11胶囊的溶出曲线；
图2为含无定型尼洛替尼的胶囊(处方中无外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯HPMCAS)药代动力学曲线；
图3为含无定型尼洛替尼的胶囊(组分中外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯HPMCAS)药代动力学曲线。
其中，图2和图3中，RLD代表已上市产品尼洛替尼胶囊(商品名：达希纳)；TEST代表自研含无定型尼洛替尼胶囊，其中供试品T1代表无定型尼洛替尼胶囊(处方中无外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯HPMCAS)，T2代表含无定型尼洛替尼胶囊(组分中外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯HPMCAS)；fast代表空腹给药，fed代表餐后给药。
具体实施方式：
下面是详细描述本申请的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。
实施例1
无定型固体分散体(ASD)制备
(1)物料
(2)溶液制备
将处方量的高分子聚合物加入150mL混合溶剂中，磁力搅拌至完全溶解。将处方量尼洛替尼加入辅料溶液中，待尼洛替尼完全溶解后，继续搅拌1h。
(3)喷雾干燥
将制备的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数为:进口温度80℃、进料速率10mL/min、氮气气流45mm、抽吸力固定为100％、喷嘴清洗频次固定为0及气体冷凝温度固定-20℃。
(4)真空干燥
将喷雾干燥的样品进行真空干燥，干燥温度35℃，时间24h，获取无定型固体分散体。
实施例2
无定型固体分散体制备
(1)物料
(2)溶液制备
将处方量的高分子聚合物加入150mL混合溶剂中，磁力搅拌至完全溶解。将处方量尼洛替尼加入辅料溶液中，待尼洛替尼完全溶解后，继续搅拌1h。
(3)喷雾干燥
将制备的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数为:进口温度80℃、进料速率10mL/min、氮气气流45mm、抽吸力固定为100％、喷嘴清洗频次固定为0及气体冷凝温度固定-20℃。
(4)真空干燥
将喷雾干燥的样品进行真空干燥，干燥温度35℃，时间24h，获取无定型固体分散体。
实施例3
无定型固体分散体制备
(1)物料
(2)溶液制备
将处方量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸(HPMCP)加入150mL混合溶剂中，磁力搅拌至完全溶解。将处方量尼洛替尼加入辅料溶液中，待尼洛替尼完全溶解后，继续搅拌1h。
(3)喷雾干燥
将制备的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数为:进口温度80℃、进料速率10mL/min、氮气气流45mm、抽吸力固定为100％、喷嘴清洗频次固定为0及气体冷凝温度固定-20℃。
(4)真空干燥
将喷雾干燥的样品进行真空干燥，干燥温度35℃，时间24h，获取无定型固体分散体。
实施例4
无定型固体分散体制备
(1)物料
(2)溶液制备
将处方量的羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)加入150mL混合溶剂中，磁力搅拌至完全溶解。将处方量尼洛替尼加入辅料溶液中，待尼洛替尼完全溶解后，继续搅拌1h。
(3)喷雾干燥
将制备的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数为:进口温度80℃、进料速率10mL/min、氮气气流45mm、抽吸力固定为100％、喷嘴清洗频次固定为0及气体冷凝温度固定-20℃。
(4)真空干燥
将喷雾干燥的样品进行真空干燥，干燥温度35℃，时间24h，获取无定型固体分散体。
实施例5
无定型固体分散体制备
(1)物料
(2)溶液制备
将处方量的高分子聚合物加入150mL混合溶剂中，磁力搅拌至完全溶解。将处方量尼洛替尼加入辅料溶液中，待尼洛替尼完全溶解后，继续搅拌1h。
(3)喷雾干燥
将制备的溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥参数为:进口温度80℃、进料速率10mL/min、氮气气流45mm、抽吸力固定为100％、喷嘴清洗频次固定为0及气体冷凝温度固定-20℃。
(4)真空干燥
将喷雾干燥的样品进行真空干燥，干燥温度35℃，时间24h，获取无定型固体分散体。
实施例6
胶囊制备：
选择实施例3中的尼洛替尼和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸(HPMCP)的固体分散体制备胶囊，外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)具体处方比例如下：
对比处方
选择实施例3中的尼洛替尼和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸(HPMCP)的固体分散体制备胶囊，无外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，具体处方比例如下
工艺步骤
(1)预混工序
将处方量无定型固体分散体、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯加入100L的方锥料斗中，搅拌速度15rpm，搅拌30min，充分混合均匀。
(2)干法制粒工序
将预混均匀的粉末进行干法制粒，干法制粒机参数范围：螺旋杆供料转速：50rpm；液压压力：30bar；粉碎电机转速：80rpm；辊轮电机转速：8rpm；整粒电机转速：600rpm；
搅拌电机转速：30rpm；整粒筛网孔径：1.2mm，获得干颗粒。
(3)总混工序
将干颗粒和硬脂酸镁、胶态二氧化硅在100L的方锥料斗中，搅拌速度15rpm，搅拌30min，获得总混颗粒。
(4)灌装工序
将总混颗粒置于胶囊填充机的料斗中，使用0#明胶空心硬胶囊，调整灌装速度在1万/小时，
灌装获得胶囊。
实施例7
胶囊制备：
选择实施例4中的尼洛替尼和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)的固体分散体制备胶囊，外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)具体处方比例如下：
对比实验
选择实施例4中的尼洛替尼和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)的固体分散体制备胶囊，无外加高分子聚合物，具体处方比例如下：
工艺步骤
(1)预混工序
将处方量无定型固体分散体、交联聚维酮和微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯加入100L的方锥料斗中，搅拌速度15rpm，搅拌30min，充分混合均匀。
(2)干法制粒工序
将预混均匀的粉末进行干法制粒，干法制粒机参数范围：螺旋杆供料转速：50rpm；液压压力：30bar；粉碎电机转速：80rpm；辊轮电机转速：8rpm；整粒电机转速：600rpm；搅拌电机转速：30rpm；整粒筛网孔径：1.2mm，获得干颗粒。
(3)总混工序
将干颗粒、硬脂酸镁、胶态二氧化硅在100L的方锥料斗中，搅拌速度15rpm，搅拌30min，获得总混颗粒。
(4)灌装工序
将总混颗粒置于胶囊填充机的料斗中，使用0#明胶空心硬胶囊，调整灌装速度在1万/小时，灌装获得获得胶囊。
实施例8
选择实施例4中的尼洛替尼和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)的固体分散体制备胶囊，外加纤维素偏苯三酸酯(CAT)、聚维酮S630具体处方比例如下：
工艺步骤
(1)预混工序
将处方量无定型固体分散体、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素，以及外加聚合物(处方1纤维素偏苯三酸酯(CAT)、处方2聚维酮S630)加入100L的方锥料斗中，搅拌速度15rpm，搅拌30min，充分混合均匀。
(2)干法制粒工序
将预混均匀的粉末进行干法制粒，干法制粒机参数范围：螺旋杆供料转速：50rpm；液压压力：30bar；粉碎电机转速：80rpm；辊轮电机转速：8rpm；整粒电机转速：600rpm；搅拌电机转速：30rpm；整粒筛网孔径：1.2mm，获得干颗粒。
(3)总混工序
将干颗粒和硬脂酸镁、胶态二氧化硅在100L的方锥料斗中，搅拌速度15rpm，搅拌30min，获得总混颗粒。
(4)灌装工序
将总混颗粒置于胶囊填充机的料斗中，使用0#明胶空心硬胶囊，调整灌装速度在1万/小时，灌装获得胶囊。
实施例9
选择实施例4中的尼洛替尼和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)的固体分散体制备胶囊，具体处方比例如下：
工艺步骤
(1)预混工序
将处方量无定型固体分散体、交联羧甲基纤维素钠和甘露醇、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯加入100L的方锥料斗中，搅拌速度15rpm，搅拌30min，充分混合均匀。
(2)干法制粒工序
将预混均匀的粉末进行干法制粒，干法制粒机参数范围：螺旋杆供料转速：50rpm；液压压力：30bar；粉碎电机转速：80rpm；辊轮电机转速：8rpm；整粒电机转速：600rpm；搅拌电机转速：30rpm；整粒筛网孔径：1.2mm，获得干颗粒。
(3)总混工序
将干颗粒和硬脂酸镁、胶态二氧化硅在100L的方锥料斗中，搅拌速度15rpm，搅拌30min，获得总混颗粒。
(4)灌装工序
将总混颗粒置于胶囊填充机的料斗中，使用0#明胶空心硬胶囊，调整灌装速度在1万/小时，灌装获得获得胶囊。
实施例10
选择实施例4中的尼洛替尼和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)的固体分散体制备胶囊，外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，具体处方比例如下：
工艺步骤
(1)预混工序
将处方量无定型固体分散体、交联聚维酮和微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯加入100L的方锥料斗中，搅拌速度15rpm，搅拌30min，充分混合均匀。
(2)干法制粒工序
将预混均匀的粉末进行干法制粒，干法制粒机参数范围：螺旋杆供料转速：30rpm；液压压力：40bar；粉碎电机转速：80rpm；辊轮电机转速：10rpm；整粒电机转速：1200rpm；搅拌电机转速：30rpm；整粒筛网孔径：1.2mm，获得干颗粒。
(3)总混工序
将干颗粒和硬脂酸镁、胶态二氧化硅在100L的方锥料斗中，搅拌速度20rpm，搅拌40min，获得总混颗粒。
(4)灌装工序
将总混颗粒置于胶囊填充机的料斗中，使用0#明胶空心硬胶囊，调整灌装速度在1万/小时，灌装获得胶囊。
实施例11
选择实施例4中的尼洛替尼和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)的固体分散体制备胶囊，具体处方比例如下：
工艺步骤
(1)预混工序
将处方量无定型固体分散体、交联聚维酮和微晶纤维素、外加聚合物(处方1羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、处方2聚丙烯酸树脂、处方3羟丙甲基纤维素)加入100L的方锥料斗中，搅拌速度15rpm，搅拌30min，充分混合均匀。
(2)干法制粒工序
将预混均匀的粉末进行干法制粒，干法制粒机参数范围：螺旋杆供料转速：50rpm；液压压力：30bar；粉碎电机转速：80rpm；辊轮电机转速：8rpm；整粒电机转速：600rpm；搅拌电机转速：30rpm；整粒筛网孔径：1.2mm，获得干颗粒。
(3)总混工序
将干颗粒和硬脂酸镁、胶态二氧化硅在100L的方锥料斗中，搅拌速度15rpm，搅拌30min，获得总混颗粒。
(4)灌装工序
将总混颗粒置于胶囊填充机的料斗中，使用0#明胶空心硬胶囊，调整灌装速度在1万/小时，灌装获得获得胶囊。
实验结果
1.胶囊制剂的化学稳定性：
选择实施例6制备的胶囊进行加速和长期实验考察，分别将样品放置加速条件(40℃±2℃、75％±5％RH)、长期条件(25℃±2℃、60％±5％RH)放置1个月，取样检测含量、有关物质。
1)胶囊制剂的化学稳定性：无定型尼洛替尼固体分散体ASD+外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)
2)胶囊制剂的化学稳定性：无定型尼洛替尼固体分散体ASD
外加高分子聚合物可以提高尼洛替尼无定型固体分散体的化学稳定性，降低胶囊总杂和邻苯二甲酸杂质的增长。将样品放置在温度为40℃条件中加速1个月，外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)的胶囊总杂为0.55％，不外加甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)的胶囊总杂为1.75％；外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)胶囊的邻苯二甲酸为0.44％，不外加甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)胶囊的邻苯二甲酸为1.33％；与外加高分子聚合物的胶囊相比，不外加高分子聚合胶囊在加速1个月后的总杂和邻苯二甲酸增长量是其3倍。
2.溶出行为
选择实施例11制备的胶囊进行溶出实验研究，溶出曲线如图1所示。
实验结果表明，胶囊中外加聚合物的差异会对尼洛替尼的溶出产生不同的影响，其中在模拟胃肠道变化的环境下溶出105min，外加的HPMCAS、HPMCE5、聚丙烯酸树脂在模拟胃肠道溶液pH环境中均具有较大的溶出量，105min的溶出量约在30％-55％。
3.生物利用度
选择实施例7制备的胶囊和已上市产品尼洛替尼胶囊(商品名：达希纳)进行动物试验研究。图中RLD代表已上市产品尼洛替尼胶囊(商品名：达希纳)；TEST代表自研含无定型尼洛替尼胶囊，其中供试品T1代表无定型尼洛替尼胶囊(处方中无外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯HPMCAS)，T2代表含无定型尼洛替尼胶囊(组分中外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯HPMCAS)；fast代表空腹给药，fed代表餐后给药。
动物实验方法：
本等效性评估的检验方法为比值法，受试制剂和参比制剂药代动力学参数均值之比T/R，与已上市产品尼洛替尼胶囊混悬液(商品名：达希纳)相比，含无定型尼洛替尼的胶囊混悬液(处方中无外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯HPMCAS)空腹T/空腹R比值的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞分别为248.76％、147.84％、151.02％，可以看出，含无定型尼洛替尼的胶囊具有更大的生物利用度，其中Cmax增大了约2.5倍，AUC增大了约1.5倍，且在Cmax之后的时间点出现血药浓度陡然骤降的波动情况，血药浓度的波动容易引起不良反应的发生。
含无定型尼洛替尼的混悬液(组分中外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯HPMCAS)和已上市尼洛替尼胶囊混悬液(商品名：达希纳)的动物实验结果表明：①在自研产品餐后和空腹的生物利用度研究中，Cmax、AUC0-t、AUC0-∞餐后和空腹的平均比值分别为94.55％、104.68％、105.61％，检验假设为比值法规定T/R的90％置信区间介于(80％-125％)时，认为两制剂生物等效。因此自研产品餐后和空腹的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞无差异；与RLD严格的服用方式相比，本发明餐后和空腹的生物利用度一致有利于提高患者的顺应性。②在自研和RLD在空腹的研究中，Cmax、AUC0-t、AUC0-∞餐后和空腹的比值分别为120.21％、1118.03％、118.97％，检验假设为比值法规定T/R的90％置信区间介于(80％-125％)时，认为两制剂生物等效。由于本发明的给药剂量只有已上市产品的一半，可以推测本发明与上市产品在相同剂量下相比，本发明具有更高的生物利用度；因此，在相同的疗效下，本发明具有更低的使用剂量效果。同时，与含无定型尼洛替尼的胶囊混悬液(处方中无外加羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯HPMCAS)相比，本发明在Cmax之后的时间点并未出现血药浓度骤降的波动情况，血药浓度随时间变化趋势与上市产品更为相似，即在降低剂量的时候Cmax和AUC并未等倍下降，有利于减少因此血药浓度波动造成的不良反应的发生。
Claims (14)
1.一种含无定型尼洛替尼胶囊，所述胶囊包括空心硬胶囊和位于其中的胶囊芯，其特征在于，所述胶囊芯的成分包括无定型固体分散体、外加高分子聚合物、崩解剂、稀释剂，其中外加高分子聚合物选择纤维素类、聚丙烯酸类、聚维酮类一种或其组合物，所述无定型固体分散体由无定型的尼洛替尼和高分子聚合物制成，所述高分子聚合物为纤维素类高分子聚合物，所述纤维素类高分子聚合物优选为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和/或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸(HPMCP)。
2.根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，所述的外加高分子聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、纤维素偏苯三酸酯(CAT)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)、丙烯酸树脂、共聚维酮S630。
3.根据权利要求1述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，外加高分子聚合物占胶囊芯处方的重量比10％～30％。
4.根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，所述无定型尼洛替尼的重量在胶囊芯处方用量占比为10％～30％。
5.根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，固体分散体中尼洛替尼与高分子聚合物的质量比为1:1～1:15；进一步的，尼洛替尼与高分子聚合物的质量比为1:2～1:10。
6.根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，崩解剂选择交联聚维酮、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)，崩解剂的重量占胶囊芯的2％～8％。
7.根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，所述的润滑剂选择硬脂酸镁、二氧化硅一种或其组合物，润滑剂的重量占胶囊芯的0.25％～3％。
8.根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，稀释剂选择乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉；稀释剂的重量占胶囊芯的15％～40％。
9.一种权利要求1-8任一项所述的含无定型尼洛替尼胶囊的制备方法，其特征在于采用干法制粒的工序制备胶囊。
10.根据权利要求9所述的含无定型尼洛替尼胶囊制备方法，其特征在于，干法制粒的颗粒300um～2000um。
11.根据权利要求10所述的含无定型尼洛替尼胶囊制备方法，其特征在于，干法制粒工序步骤是将固体分散体、稀释剂、崩解剂进行制粒。
12.根据权利要求9所述的含无定型尼洛替尼胶囊制备方法，步骤如下:
(1)无定型固体分散体制备
先将尼洛替尼或其盐与高分子聚合物溶解于溶剂中，溶剂选自甲醇、二氯甲烷混一种或其组合物，待尼洛替尼或其盐与高分子充分混合反应后，将混合溶液进行喷雾干燥，将喷雾干燥的固体分散体通过烘箱进一步烘干，获得无定型固体分散体；
(2)预混工序
将处方量无定型固体分散体、崩解剂和稀释剂加入方锥料斗中，搅拌速度10rpm～20rpm，搅拌20min～50min，充分混合均匀；
(3)干法制粒工序
将预混均匀的粉末进行干法制粒，干法制粒机参数范围：螺旋杆供料转速：15rpm～85rpm；
液压压力：8bar～220bar；粉碎电机转速：30rpm～165rpm；辊轮电机转速：3rpm～13rpm；整粒电机转速：300rpm～1200rpm；搅拌电机转速：15rpm～85rpm；整粒筛网孔径：1.2mm，获得干颗粒；
(4)总混工序
将干颗粒和剩余种类物料在100L的方锥料斗中，搅拌速度10rpm～20rpm，搅拌20min～50min，获得总混颗粒；
(5)灌装工序
将总混颗粒置于胶囊填充机的料斗中，制备胶囊。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的含无定型尼洛替尼的胶囊在制备治疗不受控制的细胞增殖疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求13中所述的应用，其特征在于，所述不受控制的细胞增殖疾病是白血病。
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|---|---|---|---|---|
| CN104159574A (zh) * | 2012-01-13 | 2014-11-19 | X喷雾微粒公司 | 用于生产包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒的方法 |
| CN104367557A (zh) * | 2013-08-12 | 2015-02-25 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 无定型药物活性成分与pvp组合物的制备方法 |
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| CN112939945A (zh) * | 2021-02-25 | 2021-06-11 | 深圳市泰力生物医药有限公司 | 尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物 |
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