JP5823484B2 - α―ケトアミド誘導体固体分散体 - Google Patents

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Description

本発明は、溶解性および溶出性を向上させた（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの固体分散体に関する。
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル等のα−ケトアミド誘導体はカルパイン阻害剤として有用である（特許文献１参照）。カルパイン阻害剤は、脳卒中、クモ膜下出血、アルツハイマー病、虚血性疾患、筋ジストロフィー、白内障、血小板凝集、関節炎等の種々の疾患に関与していることが明らかとなっている（非特許文献１参照）。カルパイン阻害剤は、特に眼科用剤として、多くの眼疾患に対して有用性が開示されている（特許文献２〜３参照）。また一方、溶解性が低く、吸収性の低い薬物を経口投与する場合、薬理効果を最大限に発揮させるために、より溶解性を向上させた製剤にする必要がある。高分子等により薬物を非晶質化して溶解性および吸収性を向上させる手段が知られている（特許文献４〜７参照）。
国際公開第２００５／５６５１９号パンフレット（米国特許第７４９１７０５号） 国際公開第９９／４４６２４号パンフレット（米国特許第６４２３６９１号） 米国特許第６０５７２９０号 国際公開第９９／０４９８６３号パンフレット（米国特許第２００２００４４９６７号） 特開２００７−１６９２２６ 国際公開第２００３／０００２９４号パンフレット（米国特許第２００３１０４０６３号） 国際公開第９６／０１９２３９号パンフレット（豪州特許４３１４１９６号）
トレンド・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１９９４年、第１５巻、ｐ．４１２
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルは経口吸収性が高く、適度な血中濃度持続性を有するカルパイン阻害活性を持つ化合物である。本発明の課題は、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの経口吸収性をさらに向上させるために、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解性を向上させた固体分散体を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決するために種々検討した結果、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルをセルロース系水溶性高分子の存在下で非晶質化させることにより、水等の溶媒に対する溶解性が向上した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの固体分散体が提供できることを見出した。さらに本発明者らは（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬とセルロース系水溶性高分子を水／ｔ−ブチルアルコールなどの溶媒に溶解させ、凍結乾燥させることで、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルが非晶質化し、安定で溶解性が向上した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの固体分散体が驚くべきことに特に工業的有利に得られることを知見した。本発明者らはさらに鋭意検討を続けて本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
［１］セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化された（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを含む固体分散体、
［２］前記セルロース系水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースから選択される少なくとも１種である［１］に記載の固体分散体、
［３］前記セルロース系水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである［１］に記載の固体分散体、
［４］固体分散体に対して（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの濃度範囲が４０〜６０質量％である［１］に記載の固体分散体、
［５］［１］に記載の固体分散体に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、および溶解補助剤を含む群から選択される添加剤をさらに含有することを特徴とする固形組成物、
［６］セルロース系水溶性高分子存在下で（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを非晶質化することによって、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解性を向上させる方法、および
［７］セルロース系水溶性高分子存在下で（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを含む固体分散体を製造する方法であって、
（１）（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを溶媒に溶解する工程と、
（２）（１）で得られた溶液にセルロース系水溶性高分子を溶解する工程と、
（３）（２）で得られた溶液を凍結乾燥する工程と
を含む製造方法に関する。
本発明により、安定に保存することができ、経口吸収性をさらに向上させるために溶解性を向上させた（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの固体分散体を調製することができる。より詳しくは、本発明により（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルをヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性高分子の存在下で非晶質化させることにより、溶解性が向上した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの固体分散体を工業的有利に製造することができる。
図１は試験例１の処方例１〜６における（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量と経過時間との関係を示す図である。 図２は試験例２の処方例７〜９における（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量と経過時間との関係を示す図である。 図３は試験例３の処方例１０および１１における（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶出率と経過時間との関係を示す図である。 図４は試験例４の処方例１、２、１２、および１３における（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量と経過時間との関係を示す図である。
本発明は、セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化された（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを含む固体分散体を提供するものである。
本発明に使用される（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルは、結晶性の公知化合物であって、例えば、国際公開第２００５／０５６５１９号パンフレットに示されるように、公知の方法に従って製造される。本発明において、上記のように製造された（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの結晶体を、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬と記載する。
本発明に用いるセルロース系水溶性高分子化合物は、本発明の精神に反しない限りどのようなものでもよく特に制限はないが、好ましくはヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である。より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、例えばＨＰＭＣ２９０６または２９１０が挙げられる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを選択する場合、その粘度は２％水溶液において、通常２〜１０００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは４〜１００００ｍＰａ・ｓである。
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルとセルロース系水溶性高分子の配合比率は、通常約２０：８０〜約８０：２０（質量比）、好ましくは約４０：６０〜約６０：４０（質量比）である。本発明で使用される当該化合物はセルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化されていることを特徴とする。
本発明によって、セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを含有する固体分散体が提供される。本発明における「固体分散体」とは、固体状態の（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルが固体状態のセルロース系水溶性高分子中に分散している状態の組成物を表す。（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルが分子状態で分散していることがもっとも好ましく、または（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルが完全に非晶質化していることが好ましく、または（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの少なくとも一部が非晶質化していることが好ましい。
本発明において、上記の固形組成物は、上記の固体分散体に加えて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、溶解補助剤、またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
賦形剤としては例えば、でんぷん、結晶セルロース、乳糖などが挙げられ、結合剤としては例えばポリビニルピロリドンなどが挙げられ、崩壊剤としては例えばクロスカルメロースナトリウムなどが挙げられ、滑沢剤としては例えばステアリン酸マグネシウムなどが挙げられ、流動化剤としては例えばタルクおよび微粒二酸化ケイ素などが挙げられ、溶解補助剤としては例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびレシチンなどが挙げられる。
固形組成物の単位ユニットあたりの（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの最適な添加量は、通常１〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜６００ｍｇである。ここで、単位ユニットとは、錠剤の場合は１錠、顆粒の場合は１包、カプセルの場合は１カプセルを指す。
固形組成物における（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの含有量は、好ましくは約２０〜８０質量％であり、より好ましくは約４０〜６０質量％である。
セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの固体分散体を含む固形組成物は、公知の手段に従って顆粒または錠剤としてもよい。また、固形組成物をカプセル（例えばサイズ０００）中に内包して投与することもできる。あるいは水性溶媒と混合し、点眼剤や注射剤などの液体製剤として用いてもよい。
さらに本発明は、セルロース系水溶性高分子存在下で（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを非晶質化することによる、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解性を向上させる方法を提供するものである。
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルは、セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化された（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを含む固体分散体とすることで、当該化合物の例えば水等の溶媒への溶解性を向上させ、生体利用率を向上させることができる。
この固体分散体は、さらに賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、または溶解補助剤を含有する固形組成物としてもよい。本発明において「溶解性を向上させる」とは、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを、その溶解度が結晶体である（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解度を上回るような形態とすることを意味している。溶解度の向上の程度は、溶解試験の開始から６０分以内の少なくとも１時点において、結晶体である（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解度に比べて１．５倍以上の溶解度となることが好ましく、結晶体である（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解度に比べて２倍以上の溶解度となることがさらに好ましい。
本発明に使用されるセルロース系水溶性高分子化合物は本発明の精神に反しない限りどのようなものでもよく特に制限はないが、好ましくは上記に挙げられた化合物である。
さらに本発明は、セルロース系水溶性高分子を含む、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの固体分散体の製造方法を提供する。
本発明における固体分散体は、セルロース系水溶性高分子の存在下で非晶質化した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを含む組成物である限りどのような方法で調製されてもよい。（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬は通常結晶状であり、これとセルロース系水溶性高分子とをこれらのいずれをも溶解することができる溶媒に溶解させて（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル溶液とし、次いで、凍結乾燥、減圧留去、噴霧乾燥などの公知の方法で溶媒除去することにより、非晶質化した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを固体分散体として得ることができる。溶媒は（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルとセルロース系水溶性高分子とを溶解できる限りどのようなものでもよいが、好ましくは極性溶媒、例えばアルコール、水、テトラヒドロフランなどであってよく、好ましくはアルコールと水の混合物である。アルコールとしては特にｔ−ブチルアルコールが好ましい。このときのアルコールと水の混合の割合は約９０：１０〜約１０：９０（体積比）であり、好ましくは約９０：１０〜約６０：４０（体積比）、さらに好ましくは約９０：１０〜約８０：２０（体積比）である。
溶媒を除去するための、凍結乾燥、エバポレーターによる減圧留去または噴霧乾燥は公知の方法により行ってもよい。
上記固体分散体に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、または溶解補助剤を添加して固形組成物とする場合、これらの添加成分は固体分散体に混合してもよいし、あるいは（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルおよびセルロース系水溶性高分子とともに上記溶液に添加してもよい。
本発明の固形組成物に含まれる（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルは、虚血性疾患、免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網膜疾患、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症、血管新生を伴う疾患などの疾患に有用である。（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの用量は、病名、病状、年齢などを考慮して医者により決定することができる。
なお、本明細書において％は特に断りのない限り質量％を表す。
試験例１
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解性を向上させる目的で、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを水溶性高分子等の存在下で非晶質化して固体分散体を調製した。一定量の水に対する（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量を指標として、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを固体分散体にすることによる溶解性への影響について調べた。
操作方法
試料調製
処方２〜６について次のように調製した。２．３ｇの（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬を、ｔ−ブチルアルコール（Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ）８５ｍＬと水１５ｍＬとの混液に溶解した。ここに、表１に示した添加剤（水溶性高分子等）を別個に２．３ｇずつ添加した。得られた（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル溶液を、凍結乾燥機（Ｖｉｒｔｉｓ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒ）を用いて−３０℃で凍結し（２０ｍｍＨｇ以下の）減圧下で溶媒を留去することにより凍結乾燥させ、固体分散体を得た。処方１においては、添加剤を加えることなく、２．３ｇの（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬を凍結乾燥した。
なお、本試験例で使用した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬は、フェニルアラニン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＤＧＭＥ）およびロイシンを出発原料とし、国際公開第２００５／０５６５１９号パンフレットに記載の製造方法に準拠して合成した。
Figure 0005823484
 ＊２％溶液の粘度は４〜６ｍＰａ・ｓ
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量の測定方法
上記調製により得られた処方１と処方２〜６の固体分散体を別個に水中に分散させた。分散後１５、３０、６０分経過した時点で各溶液からサンプリングを行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの濃度を下記の操作にしたがって測定した。
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量の測定操作
上記調製により得られた処方１と処方２〜６の固体分散体それぞれ５ｍｇに水１ｍｌを加えて、シェーカー（Ｌａｂｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ｌａｂｑｕａｋｅ Ｓｈａｋｅｒ Ｌ１２３７）で振とうした。所定のサンプリング時間に振とうをやめ、直ぐに遠心分離機（Ｋｅｎｄｒｏ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｓｏｒｖａｌｌ Ｂｉｏｆｕｇｅ Ｆｒｅｓｃｏ）にかけ、回転速度１３０００ｒｐｍ、２５℃の条件下で５分間遠心し、上澄み液を得た。上澄み液０．５ｍＬとメタノール０．５ｍＬとを混合して、試料溶液とし、ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、１０Ａ−ＶＰ ｓｙｓｔｅｍ）で（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの濃度を測定した。
ＨＰＬＣ条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ（内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、粒子径５μｍ、ワイエムシイ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：メタノール／水／酢酸混液（６０：４０：５）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ（（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの保持時間は約１０〜１４分）
粉末Ｘ線回折
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬および処方２〜６について粉末Ｘ線回折（スペクトリス、Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ）を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルが非晶質化しているか確認した。なお、結晶体である（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬で見られる回折ピーク（２θ：７．６、１０．６、１３．８、１５．０、１７．２、１７．６、１９．３、２１．３、２２．９、２３．７、２４．６）がブロード化および／またはその強度が低下した場合に、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルが非晶質化したと判断した。測定条件は下記のとおりである。
粉末Ｘ線回折測定条件：
ターゲット：銅
Ｘ線管電流：４０ｍＡ
Ｘ線管電圧：４５ｋＶ
走査範囲：２θ＝４．０〜４５°
ステップ：２θ＝０．０１６７１°
平均時間／ステップ：１０．１６０ｓ
固定発散スリット：１／２°
結果
粉末Ｘ線回折の結果、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬は結晶体であることを確認した。また、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、乳糖、ポリビニルピロリドン、およびレシチンといった分散剤の存在下で非晶質化したことが確認された。溶解量測定の結果を図１に示す。
水に対する（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬の溶解量は０．４５ｍｇ／ｍＬであったが、上記分散剤の存在下で非晶質化した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量は０．５〜１．０ｍｇに増加した。中でも、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを等量ずつ添加して調製した固体分散体の処方例２では、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬に比べて２倍程度の溶解量の向上が見られた。
各種分散剤の存在下で非晶質化した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルは、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬に比べて溶解性が向上することが確認された。特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの存在下で非晶質化した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを含む固体分散体においては、溶解性が極めて向上することがわかった。
試験例２
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比率が異なる種々の固体分散体を調製した。一定量の水に対する（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量を指標として、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの異なる配合比率による（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解性への影響を評価した。
操作方法
試料調製
３．２ｇの（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬を、ｔ−ブチルアルコール（ＴＢＡ）１２３ｍＬと水１７ｍＬとの混液に溶解させた。ここに、表２に示すようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを処方例７では３．２ｇ、処方例８では４．８ｇ、処方例９では２．１ｇ添加した。得られた（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル溶液を凍結乾燥した。凍結乾燥は、凍結乾燥機（Ｖｉｒｔｉｓ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒ）を用いて、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル溶液を−３０℃で凍結し、（２０ｍｍＨｇ以下の）減圧下で（０℃で１０時間さらに２５℃で２０〜３０時間かけて）溶媒を留去することにより行った。
なお、本試験例で使用した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬は試験例１で示した製造方法と同様の方法で調製した。
Figure 0005823484
 ＊２％溶液の粘度は４〜６ｍＰａ・ｓ
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量の測定方法
上記調製により得られた処方７〜９の固体分散体を別個に水中に分散させた。分散後３０、６０、１２０分経過した時点で各溶液からサンプリングを行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの濃度を試験例１と同様の方法で測定した。
結果
結果を図２に示す。（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比率が４０：６０〜６０：４０（質量比）の範囲内である場合、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬と比較して溶解性が向上した固体分散体が得られたことが示された。
試験例３
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの存在下で非晶質化した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの固体分散体を含む固形組成物の溶出性に対する圧縮の影響を評価するため、該固形組成物の圧縮体および非圧縮体からの（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの水への溶出量を測定した。この溶出量から溶出率を算出した。
操作方法
試料調製
ｔ−ブチルアルコール８５ｍＬと水１５ｍＬとの混液（体積比８５：１５）に、表３に示すように水溶性高分子を処方例１０では６．７ｇ、処方例１１でも６．７ｇ添加し、高速攪拌下で溶解した。ここにそれぞれ１０ｇの（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬を添加し、６０℃に加熱して溶解した。凍結乾燥は、凍結乾燥機（Ｖｉｒｔｉｓ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒ）を用いて、溶液を−３０℃で凍結し（２０ｍｍＨｇ以下の）減圧下で溶媒を留去することにより行った。得られた乾燥品を卓上ブレンダー（Ｃｕｉｓｉｎａｒｔ，Ｇｒｉｎｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ｍｏｄｅｌ ＤＣＧ１２ＢＣ）で粉砕し、２５メッシュのふるいにかけた。得られた固形組成物を圧縮するもの（Ｃ）と圧縮しないもの（ＮＣ）に分け、それぞれカプセル（ＣａｐｓｕｌＧｅｌ，ｇｅｌａｔｉｎ，サイズ０００）に充填し固形組成物とした。なお、圧縮製剤はステンレス製タンパーを用いて手動で軽く圧縮して調製した。
なお、本試験例で使用した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬は試験例１で示した製造方法と同様の方法で調製した。
Figure 0005823484
 ＊２％溶液の粘度は４〜６ｍＰａ・ｓ
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶出量の測定方法
該固形組成物の非圧縮体および圧縮体をそれぞれカプセルに充填し、試験液を水として、ＵＳＰ溶出試験法第２法（パドル法）に基づき、カプセル１個からの（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの水への溶出試験を行った。すなわち、試験液を３７℃に保ち、パドルを１００ｒｐｍで回転させて、試験開始２０、４０、６０分後に試験液をサンプリングし、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの濃度をＨＰＬＣを用いて試験例１に記載した条件で測定した。なお、カプセル中の固形組成物の量および試験に使用した試験液の量は異なるため、次式から検体の単位重量あたりの溶出量を溶出率として求めた。
溶出率（％）＝（薬物濃度×試験液量）／（カプセル１個中の薬物質量）
結果
結果を図３に示す。圧縮した処方例１０Ｃおよび処方例１１Ｃと、圧縮しなかった処方例１０ＮＣおよび処方例１１ＮＣとを比較した結果、溶出率に顕著な変化は見られなかった。すなわち、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの固体分散体を含む固形組成物の水への溶出率に対する圧縮の影響は見られなかった。
試験例４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースを用いて、それぞれのセルロース系水溶性高分子の存在下で（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの固体分散体を調製した。一定量の水に対する（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量を指標として、該固体分散体における（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解性を評価した。
操作方法
試料調製
処方例１を調製する目的で、ｔ−ブチルアルコール８５ｍＬと水１５ｍＬとの混液（体積比８５：１５）に、１０ｇの（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬を添加し、６０℃に加熱して溶解した。処方例２、１２および１３を調製する目的で、ｔ−ブチルアルコール８５ｍＬと水１５ｍＬとの混液（体積比８５：１５）に、表４に示したセルロース系水溶性高分子それぞれ１０ｇを別個に添加し、高速攪拌下で溶解した。これらの溶液それぞれに１０ｇの（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬を添加し、６０℃に加熱して溶解した。処方例１、２、１２および１３の溶液を、凍結乾燥機（ヤマト科学、ＤＷ−１８５ＩＩＣ、ＰＨＩＬおよびＤＰ３２）を用いて、−３０℃で凍結し（２０ｍｍＨｇ以下の）減圧下で（室温で４８時間かけて）溶媒を留去することにより凍結乾燥を行い、固体分散体を得た。
なお、本試験例で使用した（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬は試験例１で示した製造方法と同様の方法で調製した。
Figure 0005823484
 （（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量の測定方法
上記調製により得られた処方１および処方２、１２および１３の固体分散体を別個に水中に分散させた。分散後１５、３０、６０分経過した時点で各溶液からサンプリングを行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの濃度を下記の操作に従って測定した。
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量の測定操作
上記調製により得られた処方１および処方２、１２および１３の固体分散体それぞれ５ｍｇに水１ｍｌを加えて、シェーカー（アズワン、ＭＷ−１）で振とうした。所定のサンプリング時間に振とうをやめ、直ぐに遠心分離機（ＴＯＭＹ、ＭＣＸ−１５０）にかけ、回転速度１２０００ｒｐｍで５分間遠心し、上澄み液を得た。上澄み液０．５ｍＬにメタノール０．５ｍＬを加えて試料溶液とし、ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、１０Ａ−ＶＰ ｓｙｓｔｅｍ）で測定を行った。ＨＰＬＣの測定条件は試験例１と同様であった。
粉末Ｘ線回折
（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬および上記調製により得られた処方１、２、１２および１３について、試験例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折（スペクトリス、Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ）を行い、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルが非晶質化しているか確認した。（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの非晶質化の判断は試験例１に示した基準をもとに行った。
結果
Ｘ線回折の結果から、処方１、２、１２および１３は非晶質化していることが確認できた。溶解量測定の結果を図４に示す。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースをそれぞれ添加した処方２、１２および１３からの（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解量は、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬と比べて２〜３倍程度に上昇した。（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルは、セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化した固体分散体とすることにより、水に対する溶解量が上昇することが確認された。一方、セルロース系水溶性高分子を添加しなかった処方例１では、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを非晶質化したにもかかわらず、溶解量に顕著な増加は見られなかった。
製剤例
試料調製
表５に示すユニットあたりの添加量の１０倍量の（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル原薬を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール８５ｍＬと水１５ｍＬとの混液に溶解した。ここに、表４に示したそれぞれの成分をユニットあたりの添加量の１０倍量を添加し、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステル溶液を得た。該溶液を−３０℃で凍結し（２０ｍｍＨｇ以下の）減圧下で溶媒を留去することにより凍結乾燥し、固形組成物を得た。また、製剤例３については、凍結乾燥の工程の前に該溶液を一部分取して噴霧乾燥し、固形組成物を得た。
Figure 0005823484
本発明によれば、安定に保存することができ、経口吸収性をさらに向上させるために溶解性を向上させた、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの固体分散体を調製することができる。

Claims (7)

  1. ヒドロキシプロピルメチルセルロース存在下で非晶質化された（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを含む固体分散体。
  2. （（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比率が、質量比で２０：８０〜８０：２０である請求項１に記載の固体分散体。
  3. （（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比率が、質量比で４０：６０〜６０：４０である請求項１に記載の固体分散体。
  4. 固体分散体に対して（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの濃度範囲が４０〜６０質量％である請求項１に記載の固体分散体。
  5. 請求項１に記載の固体分散体に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、および溶解補助剤を含む群から選択される添加剤をさらに含有することを特徴とする固形組成物。
  6. ヒドロキシプロピルメチルセルロース存在下で（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを非晶質化することによって、（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルの溶解性を向上させる方法。
  7. ヒドロキシプロピルメチルセルロース存在下で（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを含む固体分散体を製造する方法であって、
    （１）（（１Ｓ）−１−（（（（１Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジオキソ−３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸５−メトキシ−３−オキサペンチルエステルを溶媒に溶解する工程と、
    （２）（１）で得られた溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解する工程と、
    （３）（２）で得られた溶液を凍結乾燥する工程と
    を含む製造方法。
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