JP5823484B2 - α―ケトアミド誘導体固体分散体 - Google Patents
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Description
[1]セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化された((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを含む固体分散体、
[2]前記セルロース系水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースから選択される少なくとも1種である[1]に記載の固体分散体、
[3]前記セルロース系水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである[1]に記載の固体分散体、
[4]固体分散体に対して((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの濃度範囲が40〜60質量%である[1]に記載の固体分散体、
[5][1]に記載の固体分散体に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、および溶解補助剤を含む群から選択される添加剤をさらに含有することを特徴とする固形組成物、
[6]セルロース系水溶性高分子存在下で((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを非晶質化することによって、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの溶解性を向上させる方法、および
[7]セルロース系水溶性高分子存在下で((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを含む固体分散体を製造する方法であって、
(1)((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを溶媒に溶解する工程と、
(2)(1)で得られた溶液にセルロース系水溶性高分子を溶解する工程と、
(3)(2)で得られた溶液を凍結乾燥する工程と
を含む製造方法に関する。
本発明に使用される((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルは、結晶性の公知化合物であって、例えば、国際公開第2005/056519号パンフレットに示されるように、公知の方法に従って製造される。本発明において、上記のように製造された((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの結晶体を、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬と記載する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを選択する場合、その粘度は2%水溶液において、通常2〜100000mPa・s、好ましくは4〜10000mPa・sである。
賦形剤としては例えば、でんぷん、結晶セルロース、乳糖などが挙げられ、結合剤としては例えばポリビニルピロリドンなどが挙げられ、崩壊剤としては例えばクロスカルメロースナトリウムなどが挙げられ、滑沢剤としては例えばステアリン酸マグネシウムなどが挙げられ、流動化剤としては例えばタルクおよび微粒二酸化ケイ素などが挙げられ、溶解補助剤としては例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびレシチンなどが挙げられる。
固形組成物における((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの含有量は、好ましくは約20〜80質量%であり、より好ましくは約40〜60質量%である。
((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルは、セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化された((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを含む固体分散体とすることで、当該化合物の例えば水等の溶媒への溶解性を向上させ、生体利用率を向上させることができる。
本発明の固形組成物に含まれる((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルは、虚血性疾患、免疫疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網膜疾患、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症、血管新生を伴う疾患などの疾患に有用である。((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの用量は、病名、病状、年齢などを考慮して医者により決定することができる。
なお、本明細書において%は特に断りのない限り質量%を表す。
((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの溶解性を向上させる目的で、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを水溶性高分子等の存在下で非晶質化して固体分散体を調製した。一定量の水に対する((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの溶解量を指標として、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを固体分散体にすることによる溶解性への影響について調べた。
試料調製
処方2〜6について次のように調製した。2.3gの((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬を、t−ブチルアルコール(Sigma−aldrich)85mLと水15mLとの混液に溶解した。ここに、表1に示した添加剤(水溶性高分子等)を別個に2.3gずつ添加した。得られた((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル溶液を、凍結乾燥機(Virtis Advantage lyophilizer)を用いて−30℃で凍結し(20mmHg以下の)減圧下で溶媒を留去することにより凍結乾燥させ、固体分散体を得た。処方1においては、添加剤を加えることなく、2.3gの((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬を凍結乾燥した。
なお、本試験例で使用した((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬は、フェニルアラニン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル(DGME)およびロイシンを出発原料とし、国際公開第2005/056519号パンフレットに記載の製造方法に準拠して合成した。
上記調製により得られた処方1と処方2〜6の固体分散体を別個に水中に分散させた。分散後15、30、60分経過した時点で各溶液からサンプリングを行い、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの濃度を下記の操作にしたがって測定した。
上記調製により得られた処方1と処方2〜6の固体分散体それぞれ5mgに水1mlを加えて、シェーカー(Labindustries Inc., Labquake Shaker L1237)で振とうした。所定のサンプリング時間に振とうをやめ、直ぐに遠心分離機(Kendro Lab Products, Sorvall Biofuge Fresco)にかけ、回転速度13000rpm、25℃の条件下で5分間遠心し、上澄み液を得た。上澄み液0.5mLとメタノール0.5mLとを混合して、試料溶液とし、HPLC(Shimadzu、10A−VP system)で((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの濃度を測定した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:252nm)
カラム:YMC−Pack ODS−A(内径4.6mm、長さ250mm、粒子径5μm、ワイエムシイ)
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:メタノール/水/酢酸混液(60:40:5)
流量:1.0mL/min(((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの保持時間は約10〜14分)
((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬および処方2〜6について粉末X線回折(スペクトリス、X’Pert PRO MPD)を行い、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルが非晶質化しているか確認した。なお、結晶体である((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬で見られる回折ピーク(2θ:7.6、10.6、13.8、15.0、17.2、17.6、19.3、21.3、22.9、23.7、24.6)がブロード化および/またはその強度が低下した場合に、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルが非晶質化したと判断した。測定条件は下記のとおりである。
ターゲット:銅
X線管電流:40mA
X線管電圧:45kV
走査範囲:2θ=4.0〜45°
ステップ:2θ=0.01671°
平均時間/ステップ:10.160s
固定発散スリット:1/2°
粉末X線回折の結果、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬は結晶体であることを確認した。また、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、乳糖、ポリビニルピロリドン、およびレシチンといった分散剤の存在下で非晶質化したことが確認された。溶解量測定の結果を図1に示す。
((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比率が異なる種々の固体分散体を調製した。一定量の水に対する((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの溶解量を指標として、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの異なる配合比率による((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの溶解性への影響を評価した。
試料調製
3.2gの((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬を、t−ブチルアルコール(TBA)123mLと水17mLとの混液に溶解させた。ここに、表2に示すようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを処方例7では3.2g、処方例8では4.8g、処方例9では2.1g添加した。得られた((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル溶液を凍結乾燥した。凍結乾燥は、凍結乾燥機(Virtis Advantage lyophilizer)を用いて、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル溶液を−30℃で凍結し、(20mmHg以下の)減圧下で(0℃で10時間さらに25℃で20〜30時間かけて)溶媒を留去することにより行った。
なお、本試験例で使用した((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬は試験例1で示した製造方法と同様の方法で調製した。
上記調製により得られた処方7〜9の固体分散体を別個に水中に分散させた。分散後30、60、120分経過した時点で各溶液からサンプリングを行い、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの濃度を試験例1と同様の方法で測定した。
結果を図2に示す。((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比率が40:60〜60:40(質量比)の範囲内である場合、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬と比較して溶解性が向上した固体分散体が得られたことが示された。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの存在下で非晶質化した((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの固体分散体を含む固形組成物の溶出性に対する圧縮の影響を評価するため、該固形組成物の圧縮体および非圧縮体からの((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの水への溶出量を測定した。この溶出量から溶出率を算出した。
試料調製
t−ブチルアルコール85mLと水15mLとの混液(体積比85:15)に、表3に示すように水溶性高分子を処方例10では6.7g、処方例11でも6.7g添加し、高速攪拌下で溶解した。ここにそれぞれ10gの((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬を添加し、60℃に加熱して溶解した。凍結乾燥は、凍結乾燥機(Virtis Advantage lyophilizer)を用いて、溶液を−30℃で凍結し(20mmHg以下の)減圧下で溶媒を留去することにより行った。得られた乾燥品を卓上ブレンダー(Cuisinart,Grind Central model DCG12BC)で粉砕し、25メッシュのふるいにかけた。得られた固形組成物を圧縮するもの(C)と圧縮しないもの(NC)に分け、それぞれカプセル(CapsulGel,gelatin,サイズ000)に充填し固形組成物とした。なお、圧縮製剤はステンレス製タンパーを用いて手動で軽く圧縮して調製した。
なお、本試験例で使用した((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬は試験例1で示した製造方法と同様の方法で調製した。
該固形組成物の非圧縮体および圧縮体をそれぞれカプセルに充填し、試験液を水として、USP溶出試験法第2法(パドル法)に基づき、カプセル1個からの((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの水への溶出試験を行った。すなわち、試験液を37℃に保ち、パドルを100rpmで回転させて、試験開始20、40、60分後に試験液をサンプリングし、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの濃度をHPLCを用いて試験例1に記載した条件で測定した。なお、カプセル中の固形組成物の量および試験に使用した試験液の量は異なるため、次式から検体の単位重量あたりの溶出量を溶出率として求めた。
溶出率(%)=(薬物濃度×試験液量)/(カプセル1個中の薬物質量)
結果を図3に示す。圧縮した処方例10Cおよび処方例11Cと、圧縮しなかった処方例10NCおよび処方例11NCとを比較した結果、溶出率に顕著な変化は見られなかった。すなわち、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの固体分散体を含む固形組成物の水への溶出率に対する圧縮の影響は見られなかった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースを用いて、それぞれのセルロース系水溶性高分子の存在下で((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの固体分散体を調製した。一定量の水に対する((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの溶解量を指標として、該固体分散体における((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの溶解性を評価した。
試料調製
処方例1を調製する目的で、t−ブチルアルコール85mLと水15mLとの混液(体積比85:15)に、10gの((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬を添加し、60℃に加熱して溶解した。処方例2、12および13を調製する目的で、t−ブチルアルコール85mLと水15mLとの混液(体積比85:15)に、表4に示したセルロース系水溶性高分子それぞれ10gを別個に添加し、高速攪拌下で溶解した。これらの溶液それぞれに10gの((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬を添加し、60℃に加熱して溶解した。処方例1、2、12および13の溶液を、凍結乾燥機(ヤマト科学、DW−185IIC、PHILおよびDP32)を用いて、−30℃で凍結し(20mmHg以下の)減圧下で(室温で48時間かけて)溶媒を留去することにより凍結乾燥を行い、固体分散体を得た。
なお、本試験例で使用した((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬は試験例1で示した製造方法と同様の方法で調製した。
上記調製により得られた処方1および処方2、12および13の固体分散体を別個に水中に分散させた。分散後15、30、60分経過した時点で各溶液からサンプリングを行い、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの濃度を下記の操作に従って測定した。
上記調製により得られた処方1および処方2、12および13の固体分散体それぞれ5mgに水1mlを加えて、シェーカー(アズワン、MW−1)で振とうした。所定のサンプリング時間に振とうをやめ、直ぐに遠心分離機(TOMY、MCX−150)にかけ、回転速度12000rpmで5分間遠心し、上澄み液を得た。上澄み液0.5mLにメタノール0.5mLを加えて試料溶液とし、HPLC(Shimadzu、10A−VP system)で測定を行った。HPLCの測定条件は試験例1と同様であった。
((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬および上記調製により得られた処方1、2、12および13について、試験例1と同様の方法で粉末X線回折(スペクトリス、X’Pert PRO MPD)を行い、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルが非晶質化しているか確認した。((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの非晶質化の判断は試験例1に示した基準をもとに行った。
X線回折の結果から、処方1、2、12および13は非晶質化していることが確認できた。溶解量測定の結果を図4に示す。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースをそれぞれ添加した処方2、12および13からの((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの溶解量は、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬と比べて2〜3倍程度に上昇した。((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルは、セルロース系水溶性高分子存在下で非晶質化した固体分散体とすることにより、水に対する溶解量が上昇することが確認された。一方、セルロース系水溶性高分子を添加しなかった処方例1では、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを非晶質化したにもかかわらず、溶解量に顕著な増加は見られなかった。
試料調製
表5に示すユニットあたりの添加量の10倍量の((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル原薬を、tert−ブチルアルコール85mLと水15mLとの混液に溶解した。ここに、表4に示したそれぞれの成分をユニットあたりの添加量の10倍量を添加し、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステル溶液を得た。該溶液を−30℃で凍結し(20mmHg以下の)減圧下で溶媒を留去することにより凍結乾燥し、固形組成物を得た。また、製剤例3については、凍結乾燥の工程の前に該溶液を一部分取して噴霧乾燥し、固形組成物を得た。
Claims (7)
- ヒドロキシプロピルメチルセルロース存在下で非晶質化された((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを含む固体分散体。
- ((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比率が、質量比で20:80〜80:20である請求項1に記載の固体分散体。
- ((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比率が、質量比で40:60〜60:40である請求項1に記載の固体分散体。
- 固体分散体に対して((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの濃度範囲が40〜60質量%である請求項1に記載の固体分散体。
- 請求項1に記載の固体分散体に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、および溶解補助剤を含む群から選択される添加剤をさらに含有することを特徴とする固形組成物。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロース存在下で((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを非晶質化することによって、((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルの溶解性を向上させる方法。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロース存在下で((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを含む固体分散体を製造する方法であって、
(1)((1S)−1−((((1S)−1−ベンジル−2,3−ジオキソ−3−(シクロプロピルアミノ)プロピル)アミノ)カルボニル)−3−メチルブチル)カルバミン酸5−メトキシ−3−オキサペンチルエステルを溶媒に溶解する工程と、
(2)(1)で得られた溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解する工程と、
(3)(2)で得られた溶液を凍結乾燥する工程と
を含む製造方法。
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