CN112920103A - 一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法 - Google Patents

一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种温和制备2‑氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法，解决历史文献中需要用到强碱钠的苛刻条件的技术问题，本发明合成方法步骤如下：（1）环丁烷‑1,1‑二羧酸还原成二甲醇；（2）1,1‑环丁烷二甲醇和甲磺酰氯反应生成1,1‑环丁烷二甲醇二甲磺酸酯；（3）1,1‑环丁烷二甲醇二甲磺酸酯和2‑硝基苯磺酰胺合环生成2‑（2‑硝基苯磺酰基）‑2‑氮杂螺[3.3]庚烷；（4）2‑（2‑硝基苯磺酰基）‑2‑氮杂螺[3.3]庚烷在DBU的作用下和十二硫醇反应脱除2‑硝基苯磺酰基，生成2‑氮杂螺[3.3]庚烷；（5）2‑氮杂螺[3.3]庚烷和BOC酸酐反应生成Boc‑2‑氮杂螺[3.3]庚烷，后经盐酸处理得到2‑氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐。该方法温和易操作，避免了强碱高温脱除氨基保护基的剧烈条件。

Description

一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法
技术领域
本发明涉及一种2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的合成方法。
背景技术
传统的制备2-氮杂螺[3.3]庚烷及其盐酸盐的方法，即将环丁烷-1,1-二羧酸还原成二甲醇，之后和甲磺酰氯反应生成1,1-环丁烷二甲醇二甲磺酸酯。该二酯和苯磺酰胺或对甲基苯磺酰胺环合，最后通过红铝或钠脱除保护基得2-氮杂螺[3.3]庚烷及其盐酸盐。但是传统的制备方法存在以下问题：
1．环丁烷-1,1-二羧酸直接还原成二甲醇反应较杂，需要纯化才能进行下一步反应；
2．苯磺酰基和对甲苯磺酰基的脱除条件要求苛刻，需要金属钠，操作存在比较大的危险性，而红铝的脱除效果较差；
3．最终产品水溶性很大，不易处理，纯化过柱也很困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法，通过选择合适的氨基提供体，解决历史文献中需要用到强碱钠的苛刻条件的技术问题，为该化合物的市场化和工业化生产提供一定的技术支持。
本发明的技术方案：一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法，包括以下步骤：
（1）环丁烷-1,1-二羧酸还原成二甲醇：将环丁烷-1,1-二羧酸溶于乙醇中，0℃滴加氯化亚砜，滴加完80℃搅拌3小时，溶剂旋干得到中间体二羧酸二乙酯,再将二羧酸二乙酯溶于***，降到0℃，分批加入四氢锂铝，室温反应30分钟，经后处理得到二甲醇a；
（2）1,1-环丁烷二甲醇和甲磺酰氯反应生成1,1-环丁烷二甲醇二甲磺酸酯：将中间体二甲醇a和三乙胺溶于二氯甲烷中，0℃滴加甲磺酰氯，滴加完0℃搅拌3小时，经后处理得到1,1-环丁烷二甲醇二甲磺酸酯b；
（3）1,1-环丁烷二甲醇二甲磺酸酯和2-硝基苯磺酰胺合环生成2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮杂螺[3.3]庚烷：将中间体二甲醇二甲磺酸酯b和碳酸钾，2-硝基苯磺酰胺溶于DMSO中，75℃搅拌8小时，经后处理得到2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮杂螺[3.3]庚烷c；
（4）2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮杂螺[3.3]庚烷在DBU的作用下和十二硫醇反应脱除2-硝基苯磺酰基，生成2-氮杂螺[3.3]庚烷：将中间体2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮杂螺[3.3]庚烷c和DBU，十二硫醇溶于DMF中，加热搅拌1小时，经后处理得到2-氮杂螺[3.3]庚烷d水溶液，直接用于下步上Boc反应；
（5）2-氮杂螺[3.3]庚烷和Boc酸酐反应生成Boc-2-氮杂螺[3.3]庚烷，后经盐酸处理得到2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐：将2-氮杂螺[3.3]庚烷d水溶液用NaOH调pH 9-10，四氢呋喃和Boc2O加入，室温搅拌5小时，经后处理得到中间体Boc-2-氮杂螺[3.3]庚烷。再经盐酸气/乙酸乙酯溶液处理得到2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐e。
缩写注释：DMSO：二甲基亚砜；DBU：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7；DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的反应路线如下：
Figure 954037DEST_PATH_IMAGE001
本发明的有益效果是：步骤（1）中生成的二羧酸二乙酯还原效果比二羧酸的还原效果好，得到的产物纯度高，后期不需要纯化即可进行步骤（2）反应。步骤（3）采用了一种新型的氨基供体，其反应活性和文献报道的苯磺酰胺和对甲苯磺酰胺类似。步骤（4）可以使用DBU和十二硫醇在温和的条件下脱除氨基保护基，而文献中则需要用到强碱条件-钠或红铝脱除对甲苯磺酰基和苯磺酰基，前者具有一定的危险性，而后者反应性较差。通过该方法可以采用温和的反应条件合成2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐；该方法操作方便，为放大化生产提供了可行性依据。
具体实施方式
实施例1：制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐
（1）1,1-环丁烷二甲醇的制备：
称量环丁烷-1,1-二羧酸20g，置于250mL三口反应瓶中，加入乙醇 100mL。氮气保护，降温至0℃，缓慢滴加氯化亚砜40g。滴加完后80℃搅拌3小时。溶剂旋干得中间体二羧酸二乙酯。二羧酸二乙酯溶于***300mL，降到0℃，分批加入四氢锂铝，加完后室温搅拌反应30分钟。反应液用水50mL淬灭，固体过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并滤液，用乙酸乙酯萃取5次。合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，制得1,1-环丁烷二甲醇11.5g。LCMS [M +Na]+ 139.1, C6H12O2。
（2）1,1-环丁烷二甲醇二甲磺酸酯的制备：
将10g 1,1-环丁烷二甲醇置于100mL三口反应瓶中，加入二氯甲烷 50mL和三乙胺22g。氮气保护，降温至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯29g。滴加完后0℃搅拌3小时。反应液倒入50mL水中，用二氯甲烷萃取3次。合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，制得1,1-环丁烷二甲醇二甲磺酸酯26g。LCMS [M+Na]+ 295.1, C8H16O6S2。
（3）2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮杂螺[3.3]庚烷的制备：
称量1,1-环丁烷二甲醇二甲磺酸酯26g，置于250mL单口反应瓶中，加入碳酸钾26g，2-硝基苯磺酰胺38g，二甲亚砜 150mL。氮气保护，75℃搅拌8小时。反应液降至室温，过滤，滤饼用少量二甲亚砜洗涤。滤液倒入水中，析出的固体过滤，滤饼用少量水洗涤。收集滤饼，过柱得到2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮杂螺[3.3]庚烷12.5g。LCMS [M+H]+ 283.2,C12H14N2O4S.。
（4）2-氮杂螺[3.3]庚烷水溶液的制备：
称量DBU5.4g和十二硫醇10.8g，置于250mL单口瓶中。加入DMF30mL，室温下搅拌反应30分钟。加入2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮杂螺[3.3]庚烷12.5g，继续搅拌反应2小时。将反应液倒入水中50mL，析出的固体过滤。滤液用乙酸乙酯洗涤3次。水相即2-氮杂螺[3.3]庚烷的水溶液。LCMS [M+H]+ 98.1, C6H11N。
（5）2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的制备：
2-氮杂螺[3.3]庚烷的水溶液用氢氧化钠调pH 9-10，加入四氢呋喃50mL和Boc2O4.6g。室温搅拌5小时，反应液用乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，过柱制得Boc-2-氮杂螺[3.3]庚烷4.3g。Boc-2-氮杂螺[3.3]庚烷4.3g溶解于乙酸乙酯20mL，加入6N盐酸气/乙酸乙酯溶液10mL。室温搅拌反应30分钟，旋干溶液，用二氯甲烷带两次溶剂得到2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐2.6g。1HNMR (D2O) δ3.97 (s, 4H),2.12 (t, J=7.6 Hz, 4H), 1.70 (m, 2H)。

Claims (6)

1.一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）环丁烷-1,1-二羧酸还原成二甲醇；（2）1,1-环丁烷二甲醇和甲磺酰氯反应生成1,1-环丁烷二甲醇二甲磺酸酯；（3）1,1-环丁烷二甲醇二甲磺酸酯和2-硝基苯磺酰胺合环生成2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮杂螺[3.3]庚烷；（4）2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮杂螺[3.3]庚烷在DBU的作用下和十二硫醇反应脱除2-硝基苯磺酰基，生成2-氮杂螺[3.3]庚烷；5）2-氮杂螺[3.3]庚烷和Boc2O反应生成Boc-2-氮杂螺[3.3]庚烷，后经盐酸处理得到2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐；反应式如下：
Figure 551815DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利1所述的一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于：具体反应步骤（1）如下：
将环丁烷-1,1-二羧酸溶于乙醇中，0℃滴加氯化亚砜，滴加完加热搅拌反应，溶剂旋干得到中间体二羧酸二乙酯，再将二羧酸二乙酯溶于***，降到0℃，分批加入四氢锂铝，室温反应，经后处理得到二甲醇a。
3.根据权利1所述的一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于：具体反应步骤（2）如下：将中间体二甲醇a和三乙胺溶于二氯甲烷中，0℃滴加甲磺酰氯，滴加完0℃搅拌反应，经后处理得到1,1-环丁烷二甲醇二甲磺酸酯b。
4.根据权利1所述的一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于：具体反应步骤（3）如下：将中间体二甲醇二甲磺酸酯b和碳酸钾，2-硝基苯磺酰胺溶于DMSO中，加热搅拌反应，经后处理得到2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮杂螺[3.3]庚烷c。
5.根据权利1所述的一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于：具体反应步骤（4）如下：将中间体2-（2-硝基苯磺酰基）-2-氮杂螺[3.3]庚烷c和DBU，十二硫醇溶于DMF中，加热搅拌反应，经后处理得到2-氮杂螺[3.3]庚烷d水溶液，直接用于下步上Boc反应。
6.根据权利1所述的一种温和制备2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于：具体反应步骤（5）如下：将2-氮杂螺[3.3]庚烷d水溶液调pH 至碱性，再加入四氢呋喃和Boc酸酐，室温搅拌反应，经后处理得到中间体Boc-2-氮杂螺[3.3]庚烷，再经盐酸气/乙酸乙酯溶液处理得到2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐e。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102442934A (zh) * 2011-12-13 2012-05-09 南京药石药物研发有限公司 6-氧代-2-氮杂螺[3,3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法
WO2012159457A1 (zh) * 2011-05-26 2012-11-29 山东亨利医药科技有限责任公司 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与应用
WO2013013504A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
CN105315287A (zh) * 2014-08-04 2016-02-10 杭州沙力医药科技有限公司 一种单n-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法
WO2017027687A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-16 Zafgen, Inc. Fumagillol spirocyclic compounds and fused bicyclic compounds and their use as metap2 inhibitors
WO2020086616A1 (en) * 2018-10-22 2020-04-30 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN111620802A (zh) * 2020-06-18 2020-09-04 山西千岫制药有限公司 一种头孢托罗中间体(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012159457A1 (zh) * 2011-05-26 2012-11-29 山东亨利医药科技有限责任公司 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与应用
WO2013013504A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
CN102442934A (zh) * 2011-12-13 2012-05-09 南京药石药物研发有限公司 6-氧代-2-氮杂螺[3,3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法
CN105315287A (zh) * 2014-08-04 2016-02-10 杭州沙力医药科技有限公司 一种单n-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法
WO2017027687A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-16 Zafgen, Inc. Fumagillol spirocyclic compounds and fused bicyclic compounds and their use as metap2 inhibitors
WO2020086616A1 (en) * 2018-10-22 2020-04-30 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN111620802A (zh) * 2020-06-18 2020-09-04 山西千岫制药有限公司 一种头孢托罗中间体(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法

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