CN112912100A - 稳定的司美鲁肽组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含稳定剂如组氨酸的GLP‑1肽司美鲁肽的药物组合物、其制备、包含这类组合物的试剂盒及其医药用途。

Description

稳定的司美鲁肽组合物及其用途
本发明涉及包含GLP-1肽司美鲁肽的药物组合物及其用途的领域。
背景
已知GLP-1肽在液体溶液中易发生稳定性缺乏，例如物理或化学稳定性缺乏。
因此，需要具有更好稳定性的包含GLP-1肽的液体药物制剂。这样的改善的稳定性可以是物理和/或化学稳定性，并且可以导致药物制剂的改善的保存期限。
发明内容
在一些实施方案中，本发明涉及包含司美鲁肽和组氨酸的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文定义的药物组合物的试剂盒。在一些实施方案中，本发明涉及用于医药用途的如本文定义的药物组合物。
描述
已知包含胰高血糖素样肽1(GLP-1)肽的液体组合物易发生稳定性缺乏，例如在储存期间和/或当暴露于光时。在包含司美鲁肽的液体药物组合物例如在预填充注射器或药筒中储存期间，随着时间的推移，观察到杂质形成的增加。
本发明人已经观察到，当液体组合物中存在稳定剂如组氨酸时，形成低含量的高分子量蛋白质(HMWP)和其他杂质。因此，根据本发明的包含稳定剂的组合物具有改善的化学和/或物理稳定性。改善的稳定性以更长的保存期限和更长的使用期限的形式为患者带来益处。
在一些实施方案中，所述稳定剂是组氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含浓度为0.5-100mM，如1-50mM或5-15mM的组氨酸。在一些实施方案中，该组合物包含0.01-10mg/ml的司美鲁肽。在一些实施方案中，该组合物任选地包含苯酚，例如，该组合物包含至多10mg/ml，如5.5mg/ml的苯酚。在一些实施方案中，该组合物包含少于0.01％(w/w)的苯酚，例如不含苯酚。在一些实施方案中，该组合物包含不超过0.01％(w/w)的苯酚，例如不含苯酚。在一些实施方案中，该组合物的pH在6.0-10.0，如7.0-7.8的范围内。
除非在本说明书中另有说明，否则以单数形式呈现的术语也包括复数情况。
药物组合物
术语“药物组合物”和“组合物”在本文中可互换使用，是指适合施用于有需要的受试者的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含0.01-100mg/ml的司美鲁肽。在一些实施方案中，本发明的组合物包含0.1-50mg/ml，如0.5-25mg/ml或1-15mg/ml的司美鲁肽。在一些实施方案中，本发明的组合物包含0.1-10mg/ml，如0.5-5mg/ml或1-2mg/ml的司美鲁肽。在一些实施方案中，本发明的组合物包含0.5mg/ml的司美鲁肽。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含稳定剂。术语稳定剂在本文中是指与不存在稳定剂的组合物相比，使组合物中的杂质如HMWP或在储存期间生成的其他不希望的杂质的形成最小化的化合物。在一些实施方案中，该稳定剂是组氨酸。HMWP是指高分子量蛋白质，并且可以如通用方法和表征下的测定(I)所述进行测定。术语“在储存期间生成的其他不希望的杂质”是指“疏水性杂质1”或“疏水性杂质2”，并且可以如通用方法和表征下的测定(II)所述进行测定。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含浓度为1-50mM，如5-20mM的组氨酸作为稳定剂。在一些实施方案中，该组合物包含0.5-15mM组氨酸作为稳定剂。在一些实施方案中，本发明的组合物包含10mM组氨酸。在具体实施方案中，该稳定剂是浓度为10mM的组氨酸。
在一些实施方案中，本发明的组合物的pH在3-10，如pH 6-10或6-9的范围内。在一些实施方案中，本发明的组合物的pH在pH 6.5-8.5，如pH 7.0-7.8的范围内。在特定实施方案中，该组合物的pH为7.4。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含等渗剂，如1,2-丙二醇(丙二醇)。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含缓冲液，如磷酸盐缓冲液、TRIS、柠檬酸盐，或不包含缓冲液。在一些实施方案中，该磷酸盐缓冲液是磷酸钠缓冲液，如二水合磷酸氢二钠。在一些实施方案中，作为稳定剂添加的组氨酸还可以充当缓冲液。
在一些实施方案中，本发明的组合物任选地包含防腐剂，例如浓度至多为10mg/ml的苯酚，如5.5mg/ml的苯酚。在一些实施方案中，该组合物包含浓度为0.1mg/ml至5.5mg/ml的苯酚。在一些实施方案中，本发明的组合物不包含防腐剂，例如不含苯酚。在一些实施方案中，该液体组合物包含少于0.01％(w/w)的苯酚，例如不含苯酚。在一些实施方案中，该液体组合物包含不超过0.01％(w/w)的苯酚，例如不含苯酚。
在一些实施方案中，本发明的组合物是溶液形式的，如水溶液形式的，即包含水的液体组合物。在一些实施方案中，如本文所用的术语“水溶液”是指包含至少60％(w/w)的水的溶液。在一些实施方案中，该水溶液包含60-99％(w/w)的水。在一些实施方案中，该水溶液包含至少75％(w/w)的水，如至少80％(w/w)的水或至少85％(w/w)的水。在一些实施方案中，该水溶液包含至少90％(w/w)的水，如至少92％(w/w)的水或至少94％(w/w)的水。
在一些实施方案中，所述组合物包含司美鲁肽、等渗剂和组氨酸。在一些实施方案中，该组合物包含司美鲁肽、等渗剂和组氨酸，其中组氨酸的浓度为0.5-100mM，并且其中该组合物的pH在6.0-10.0的范围内。在一些实施方案中，该组合物包含浓度为0.5-15mg/ml的司美鲁肽、浓度为0.5-100mM的组氨酸以及等渗剂，其中该组合物的pH在6.0-10.0的范围内。在一些实施方案中，该组合物包含浓度为0.5-15mg/ml的司美鲁肽、浓度为0.5-100mM的组氨酸以及丙二醇，其中该组合物的pH在6.0-10.0的范围内。在一些实施方案中，该组合物包含浓度为0.5-15mg/ml的司美鲁肽、浓度为0.5-15mM的组氨酸以及丙二醇，其中该组合物的pH在6.0-10.0的范围内。在一些实施方案中，该组合物包含浓度为0.5-15mg/ml的司美鲁肽、浓度为0.5-15mM的组氨酸、磷酸盐缓冲液以及丙二醇，其中该组合物的pH在6.0-10.0的范围内。
司美鲁肽
GLP-1肽司美鲁肽可以如WO2006/097537的实施例4所述制备。司美鲁肽也被称为N6,26-{18-[N-(17-羧基十七碳酰基)-L-γ-谷氨酰基]-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9,18-二氮杂十八碳酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸),34-L-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)，参见WHO Drug Information Vol.24,No.1,2010。
在一些实施方案中，司美鲁肽可以以其完全或部分离子化的形式存在于组合物中；例如，一个或多个羧酸基团(-COOH)可被去质子化为羧酸根基团(-COO-)，并且/或者一个或多个氨基(-NH2)可被质子化为-NH3 +基团。在一些实施方案中，司美鲁肽以盐的形式加入组合物中。
给药和试剂盒
本发明的组合物用于肠胃外给药。在一些实施方案中，该组合物用于皮下给药，例如借助于注射器，任选地借助于预填充注射器，如带有桩式针(staked needle)的预填充注射器进行给药。在一些实施例中，用于给药的装置是耐用注射笔或预填充注射笔。
在一些实施方案中，本发明的组合物用于每周一次给药。在一些实施方案中，本发明的组合物用于每天一次、每两天一次或每三天一次给药。
在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文定义的药物组合物和使用说明书的试剂盒。在一些实施方案中，该使用说明书包括药物的包装插页。
在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文定义的药物组合物和注射装置的试剂盒。在一些实施方案中，该药物组合物在***注射装置中的预填充注射器或药筒中。预填充注射器的一个实例是带有桩式针的预填充注射器，如玻璃注射器或聚合物注射器。在一些实施方案中，带有桩式针的预填充注射器是玻璃注射器。在一些实施方案中，带有桩式针的预填充注射器是聚合物注射器。在一些实施例中，该注射装置是耐用注射笔或预填充注射笔。耐用注射笔的实例是
Figure BDA0003038392460000051
或
Figure BDA0003038392460000052
(均来自Novo Nordisk A/S，丹麦)。预填充注射笔的实例是
Figure BDA0003038392460000053
(Novo Nordisk A/S，丹麦)。
适应症
在一些实施方案中，本发明的组合物用于医药用途。在一些实施方案中，本发明的组合物可用于以下医药治疗：
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少HbA1c；
(ii)延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(IGT)向需要胰岛素的2型糖尿病的进展，和/或延缓不需要胰岛素的2型糖尿病向需要胰岛素的2型糖尿病的进展；
(iii)例如通过减少食物摄取、降低体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；和/或延缓胃排空。
(iv)预防和/或治疗肝脏病症，如肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症或脂肪肝。
在一些实施方案中，所述适应症是(i)。在一些实施方案中，所述适应症是(ii)。在又一个特定方面，所述适应症是(iii)。在一些实施方案中，所述适应症是(iv)。在一些实施方案中，所述适应症是2型糖尿病和/或肥胖症。
在一些实施方案中，所述方法或用途包括预防、治疗、减少和/或诱导本文定义的一种或多种疾病或状况。在一些实施方案中，所述适应症是(i)和(iii)。在一些实施方案中，所述适应症是(ii)和(iii)。在一些实施方案中，本发明包括施用有效量的GLP-1肽。在一些实施方案中，本发明涉及施用有效量的GLP-1肽。在特定实施方案中，本发明涉及施用有效量的司美鲁肽。
通常，所有罹患肥胖症的受试者也被认为罹患超重。在一些实施方案中，本发明涉及治疗或预防肥胖症的方法。在一些实施方案中，本发明涉及所述组合物在治疗或预防肥胖症中的用途。在一些实施方案中，罹患肥胖症的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。身体质量指数(BMI)是基于身高和体重的体脂肪量度。计算公式是BMI＝以千克为单位的体重/以米为单位的身高2。罹患肥胖症的人类受试者可具有≥30的BMI；该受试者也可被称为肥胖的。在一些实施方案中，罹患肥胖症的人类受试者可具有≥35的BMI或≥30至<40范围内的BMI。在一些实施方案中，该肥胖症为重度肥胖症或病态肥胖症，其中该人类受试者可具有≥40的BMI。
在一些实施方案中，本发明涉及任选地在至少一种体重相关共病的存在下治疗或预防超重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及所述组合物任选地在至少一种体重相关共病的存在下治疗或预防超重的用途。在一些实施方案中，罹患超重的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者可具有≥25的BMI，如≥27的BMI。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者具有25至<30范围内的BMI或27至<30范围内的BMI。在一些实施方案中，所述体重相关共病选自高血压、糖尿病(如2型糖尿病)、血脂异常、高胆固醇和阻塞性睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，本发明涉及减轻体重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及所述组合物在减轻体重中的用途。根据本发明经历体重减轻的人可具有≥25的BMI，如≥27的BMI或≥30的BMI。在一些实施方案中，根据本发明经历体重减轻的人可具有≥35的BMI或≥40的BMI。术语“体重减轻”可包括肥胖症和/或超重的治疗或预防。
在一些实施方案中，如本文所用的，关于数字或间隔给出的具体值可以被理解为该具体值或大约该具体值(例如，该具体值加或减10％)。
本发明的实施方案
以下是本发明的非限制性实施方案：
1.包含司美鲁肽和组氨酸的液体药物组合物。
2.根据实施方案1所述的液体药物组合物，其包含司美鲁肽、等渗剂和组氨酸。
3.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物为液体溶液的形式。
4.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中组氨酸的浓度为0.5-100mM。
5.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中组氨酸的浓度为0.5-15mM。
6.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中组氨酸的浓度为1-50mM。
7.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中组氨酸的浓度为2-20mM。
8.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中组氨酸的浓度为2-15mM。
9.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中组氨酸的浓度为5-15mM。
10.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中组氨酸的浓度为10mM。
11.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含少于0.01％(w/w)的苯酚。
12.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含不超过0.01％(w/w)的苯酚。
13.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含苯酚。
14.根据实施方案1-10中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含防腐剂，如苯酚。
15.根据实施方案1-10或14中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含浓度最高为10mg/ml的苯酚。
16.根据实施方案1-10或14-15中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含浓度为0.1-5.5mg/ml的苯酚。
17.根据实施方案1-10或14-16中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5.5mg/ml的苯酚。
18.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物是包含至少60％(w/w)的水，如至少70％(w/w)的水或至少80％(w/w)的水的水溶液。
19.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中司美鲁肽的浓度为0.1-20mg/ml所述组合物。
20.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中司美鲁肽的浓度为0.1-10mg/mL所述组合物。
21.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中司美鲁肽的浓度为0.5-5mg/ml所述组合物。
22.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中司美鲁肽的浓度为0.5mg/mL所述组合物。
23.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中司美鲁肽为药学上可接受的盐的形式。
24.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料。
25.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种用于调节pH的试剂，如HCl、NaOH或乙酸盐。
26.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含等渗剂。
27.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含缓冲液。
28.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含缓冲液和/或等渗剂。
29.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述缓冲液以相对于所述组合物的0.01-50mM的浓度存在。
30.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲液或组氨酸。
31.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述缓冲液选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸或磷酸钠。
32.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含以8mg/mL至50mg/mL，如14mg/mL至30mg/mL所述组合物的浓度存在的等渗剂。
33.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述等渗剂为丙二醇。
34.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含防腐剂。
35.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH在6.0-10.0的范围内。
36.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH在7.0-7.8的范围内。
37.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物由司美鲁肽、组氨酸和一种或多种选自缓冲液、等渗剂和pH调节剂的药学上可接受的辅料组成。
38.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物由司美鲁肽、组氨酸、缓冲液和等渗剂组成。
39.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于肠胃外给药。
40.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于皮下给药。
41.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物在预填充注射器或药筒中。
42.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物在带有桩式针的预填充注射器中。
43.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物通过使用耐用注射笔或预填充注射笔来施用。
44.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中在储存期间生成较少的杂质。
45.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中在储存期间生成较少的HMWP。
46.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中在储存期间生成较少的疏水性杂质1。
47.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中在储存期间生成较少的疏水性杂质2。
48.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中在暴露于光后生成较少的杂质。
49.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中获得所述组合物的改善的化学稳定性。
50.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中获得改善的物理稳定性。
51.试剂盒，其包含根据前述实施方案中任一项的药物组合物和使用说明书。
52.根据实施方案51所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于向受试者施用所述药物组合物的注射装置。
53.根据实施方案51-52中任一项所述的试剂盒，其中所述注射装置选自耐用注射笔和预填充注射笔。
54.根据实施方案1-50中任一项所述的药物组合物，其用作药物。
55.根据实施方案1-50中任一项所述的药物组合物，其用于治疗糖尿病或肥胖症。
56.根据实施方案1-50中任一项所述的药物组合物，其用于治疗NASH。
57.预防或治疗糖尿病或肥胖症的方法，其中向有需要的受试者施用如实施方案1-50中任一项所定义的药物组合物。
58.预防或治疗NASH的方法，其中向有需要的受试者施用如实施方案1-50中任一项所定义的药物组合物。
实施例
通用方法和表征
司美鲁肽组合物的制备：
除非另有说明，否则司美鲁肽的组合物如下制备：将缓冲液(二水合磷酸氢二钠)、等渗剂(丙二醇)、苯酚(任选地)和可选的稳定剂(组氨酸)溶解于水中。将司美鲁肽溶解于其中，使用氢氧化钠和/或盐酸将pH调节至7.4，并且最终通过经0.22μm无菌过滤器过滤来对组合物进行除菌。将包含司美鲁肽和组氨酸的组合物添加到预填充注射器(Ompi#7600002.8506)或药筒中。
测定(I)：司美鲁肽组合物的高分子量蛋白质(HMWP)含量的测定
HMWP含量的测定使用大小排阻色谱法(SE-HPLC)进行，其中使用Waters InsulinHMWP柱，流动相为氯化钠、磷酸钠、磷酸和异丙醇，等度洗脱，并在280nm处检测。HMWP的含量以早于司美鲁肽单体峰洗脱下来的色谱峰(即HMWP峰)的合并面积相对于HMWP和司美鲁肽单体峰的总面积的百分比给出。结果呈现为绝对值和/或每月增加百分比。
测定(II)：司美鲁肽组合物的疏水性杂质1和2的测定
司美鲁肽组合物的疏水性杂质1和2的测定使用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)来进行。RP-HPLC方法在Kinetex C18柱上进行，其开始于等度洗脱，随后是使用洗脱液A(90％0.09M磷酸盐缓冲液，pH 3.6，和10％乙腈)和洗脱液B(60％乙腈和20％异丙醇)从约50:50至10:90，然后回到约50:50的A:B的梯度洗脱。在210nm处进行检测。
疏水性杂质1被计算为色谱图中司美鲁肽与开始最终梯度之间洗脱下来的所有峰的面积相对于所有峰的总面积。疏水性杂质2被计算为色谱图中在最终梯度中洗脱下来的所有峰的面积相对于所有峰的总面积。测定(III)：通过ThT评估的司美鲁肽组合物的物理稳定性
该测定的目的是评估GLP-1肽在水溶液中的物理稳定性。
肽或蛋白质的低物理稳定性可导致淀粉样蛋白纤丝形成。纤丝是在结构上良好有序的丝状大分子结构，其由可溶性蛋白质聚集形成，并以β-折叠结构为主。成熟的纤丝是不溶的并且抗降解。为了药物产品质量和患者安全性，期望最小化并控制治疗性肽和蛋白质的药物组合物中的纤丝形成事件。可以通过目测检查样品来评估蛋白质聚集，包括纤丝形成。可以通过使用硫黄素T(ThT)(一种对纤丝具有高特异性的小分子指示剂探针)来评估纤丝形成。与溶液中的ThT相比，ThT在与纤丝结合时具有独特的荧光特征[Naiki等人(1989)Anal.Biochem.177,244-249；LeVine(1999)Methods.Enzymol.309,274-284]。
已经提出，肽的部分折叠中间体的形成是纤丝形成的一般引发机制。少量的这些中间体成核，以形成模板，其他中间体可以装配到该模板上，并发生纤丝形成。滞后时间对应于生成临界量的核的时间间隔，而表观速率常数是纤丝本身形成的速率。因此，在酶标仪上进行的ThT测定中描述的滞后时间被认为指示肽组合物在溶液中的纤丝形成趋势。
在进行测定之前，将ThT从H2O中的储备溶液添加至样品中，使样品中的终浓度为20μM。将200μl包含GLP-1肽的组合物的样品等份置于96孔微量滴定板(光学0.4mL黑色Thermo Scientific Nunc)中，每个孔中放置有玻璃珠(2.8-3.2mm，WhitehouseScientific)。通常，将每个样品的八个重复物置于板上。用密封带(Thermo ScientificNunc)将板密封。
在BMG FLUOStar Omega或BMG FLUOStar Optima中进行给定温度下的孵育、振摇和ThT荧光发射的测量。将板在40℃下，在300rpm、2mm振幅的双轨振摇下孵育。使用通过450nm滤光器的激发和通过480nm滤光器的发射的测量来进行荧光测量。每20分钟对板进行测量，持续所需的时间长度。在每次测量之间，如所述将板振摇并加热。
阈值被确定为在1小时13分钟的时间时在板上测得的最高ThT荧光(以相对荧光单位(RFU)为单位)，再加上100RFU。然后使用BMG FLUOstar软件中的“达到阈值的时间”方法，用阈值计算滞后时间。
实施例1：
在该实施例中测试了包含司美鲁肽的组合物。所测试的组合物在水溶液中含有司美鲁肽(0.5mg/ml)、丙二醇(18.5mg/ml)、二水合磷酸氢二钠(1.42mg/ml)和可选的组氨酸(10mM)(如表1所示)，为pH 7.4。如通用方法和表征中所述制备组合物，并将司美鲁肽组合物添加到带有桩式针的预填充注射器中(填充体积为0.5ml)。将填充的注射器保存在30℃或37℃下，并随时间推移观察化学稳定性。一些组合物暴露于1000勒克斯的人造光96小时。暴露于光后，在37℃(在本文中也称为“37℃+光”)储存期间观察化学稳定性。在30℃、37℃和37℃+光下储存后，如测定(I)所述通过测量HMWP的形成来测定化学稳定性；结果在表2中提供。在30℃、37℃和37℃+光下储存后，如测定(II)所述测定疏水性杂质1和2的形成；结果在表3和表4中提供。
表2、表3和表4中给出的结果令人惊讶地表明，当组合物中存在组氨酸时，在暴露于光和不暴露于光的情况下，司美鲁肽的化学稳定性都得到改善。
表1.在实施例1中测试的组合物
组合物编号 描述
1 无组氨酸
2 10mM组氨酸
表2.在给定条件下，司美鲁肽组合物中HMWP的形成。
Figure BDA0003038392460000141
表2中呈现的结果表明，当组合物中存在组氨酸时，在储存期间形成较少的HMWP。较低的HMWP浓度对应于较好的稳定性，即，当存在组氨酸时，在暴露于光和不暴露于光的情况下，该组合物在化学上都更加稳定。
表3.在给定条件下，司美鲁肽组合物中疏水性杂质2的形成。
Figure BDA0003038392460000142
表3中呈现的结果表明，当组合物中存在组氨酸时，在30℃、37℃和37℃+光下储存期间形成较少的疏水性杂质2，即，当存在组氨酸时，该组合物更加稳定。
表4.在给定条件下，司美鲁肽组合物中疏水性杂质1的形成。
Figure BDA0003038392460000151
表4中呈现的结果表明，当组合物中存在组氨酸时，在30℃、37℃和37℃+光下储存期间形成较少的疏水性杂质1，即，当存在组氨酸时，该组合物在化学上更加稳定。
实施例2：
在该实施例中测试了包含司美鲁肽的组合物。所测试的组合物在水溶液中含有司美鲁肽(0.5mg/ml)、丙二醇(18.5mg/ml)、二水合磷酸氢二钠(1.42mg/ml)、苯酚(0、0.1或5.5mg/ml)和可选的组氨酸(10mM)(如表5-9所示)，为pH 7.4。如通用方法和表征中所述制备组合物，并将司美鲁肽组合物添加到带有桩式针的预填充注射器(PFS)中(填充体积为0.5ml)或1.5ml药筒中(填充体积为1.5ml)。将填充的注射器或药筒保存在37℃下，并随时间推移观察化学稳定性。一些组合物暴露于1000勒克斯的人造光96小时。暴露于光后，在37℃储存期间观察化学稳定性。在37℃和37℃+光下储存后，如测定(I)所述通过测量HMWP的形成来测定化学稳定性；结果在表5中提供。在37℃和37℃+光下储存后，如测定(II)所述测定疏水性杂质1和2的形成；结果在表6和表7中提供。表8中给出了以每月增加百分比计算的化学稳定性结果的概述。通过本文所述的测定(III)来测定通过硫黄素T(ThT)测定表示的物理稳定性，结果在表9中给出。
与实施例1的结果一致，这些结果表明，当组合物中存在组氨酸时，在暴露于光和不暴露于光的情况下，司美鲁肽的化学稳定性都得到改善。还观察到在组氨酸的存在下改善的化学稳定性，而与初级包装(预填充注射器或药筒)无关。
关于物理稳定性，表9中呈现的结果表明，在5.5mg/ml苯酚的存在下，在暴露于或不暴露于光的情况下，具有组氨酸的组合物获得更长的滞后时间，即，当存在组氨酸时，该组合物在物理上更加稳定。
表5.在给定条件下，司美鲁肽组合物中HMWP的形成。
Figure BDA0003038392460000161
表6.在给定条件下，司美鲁肽组合物中疏水性杂质2的形成
Figure BDA0003038392460000162
Figure BDA0003038392460000171
表7.在给定条件下，司美鲁肽组合物中疏水性杂质1的形成
Figure BDA0003038392460000172
表8.对于HMWP、疏水性杂质1和疏水性杂质2，以每月增加百分比给出的化学稳定性概述
Figure BDA0003038392460000173
Figure BDA0003038392460000181
表9.通过硫黄素T(ThT)测定表示的司美鲁肽组合物的物理稳定性。
较长的滞后时间对应于较好的物理稳定性。
Figure BDA0003038392460000182
结果是所测试的6个样品的平均值。
实施例3：
在该实施例中测试了包含司美鲁肽的组合物。所测试的组合物在水溶液中含有司美鲁肽(0.1、0.5、2.0、5.0和10mg/ml)、丙二醇(18.5mg/ml)、二水合磷酸氢二钠(1.42mg/ml)和可选的组氨酸(5和10mM)(如表10所示)，为pH 7.4。如通用方法和表征中所述制备组合物，并将司美鲁肽组合物添加到带有桩式针的预填充注射器(PFS)中(填充体积为0.5ml)。将填充的注射器保存在30℃下3个月，并随时间推移观察化学稳定性。在30℃储存后，如测定(I)所述通过测量HMWP的形成来测定化学稳定性。在30℃储存后，如测定(II)所述测定疏水性杂质1和2的形成。计算为每月增加百分比的结果在表10中提供。
表10.在30℃储存期间，对于HMWP、疏水性杂质1和2，以每月增加百分比给出的化学稳定性的概述。
Figure BDA0003038392460000191
结果表明，当组合物中存在组氨酸时，司美鲁肽的化学稳定性得到改善，而与司美鲁肽的量无关且与组氨酸的量无关。
类似地，将在pH 7.4的水溶液中包含0.5mg/ml司美鲁肽、18.5mg/ml丙二醇、1.42mg/ml二水合磷酸氢二钠、含有和不含10mM组氨酸的组合物在来自不同供应商的预填充注射器中于30℃保存三个月。结果表明，无论使用哪种注射器/供应商，司美鲁肽的化学稳定性均得到改善。
虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、改变和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和改变。

Claims (15)

1.包含司美鲁肽、等渗剂和组氨酸的液体药物组合物，其中所述组氨酸的浓度为0.5-100mM，并且其中所述组合物的pH在6.0-10.0的范围内。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中组氨酸的浓度为0.5-15mM。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是包含至少60％(w/w)的水，如至少70％(w/w)的水或至少80％(w/w)的水的水溶液。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中司美鲁肽的浓度为0.1-15mg/mL所述组合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中司美鲁肽的浓度为0.1-10mg/mL所述组合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的辅料，如缓冲液。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含磷酸盐缓冲液。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含二水合磷酸氢二钠作为缓冲液。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述等渗剂为丙二醇。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在预填充注射器或药筒中。
11.试剂盒，其包含根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物和使用说明书。
12.根据权利要求11所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于向受试者施用所述药物组合物的预填充注射器。
13.根据权利要求11所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于向受试者施用所述药物组合物的耐用注射笔或预填充注射笔。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其用作药物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其用于治疗糖尿病或肥胖症。
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