RU2803237C2 - Стабильные композиции на основе семаглутида и их варианты применения - Google Patents
Стабильные композиции на основе семаглутида и их варианты применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2803237C2 RU2803237C2 RU2021113482A RU2021113482A RU2803237C2 RU 2803237 C2 RU2803237 C2 RU 2803237C2 RU 2021113482 A RU2021113482 A RU 2021113482A RU 2021113482 A RU2021113482 A RU 2021113482A RU 2803237 C2 RU2803237 C2 RU 2803237C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- histidine
- semaglutide
- composition according
- yes
- Prior art date
Links
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к жидким фармацевтическим композициям, содержащим семаглутид, средство для обеспечения изотоничности и гистидин, а также к набору, содержащему такую композицию. Жидкая фармацевтическая композиция, обладающая активностью GLP-1, содержащая семаглутид, средство для обеспечения изотоничности и гистидин, где концентрация гистидина составляет 0,5-15 мМ, и где рН композиции находится в диапазоне 7,0-7,8. Жидкая фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения диабета, характеризующаяся вышеуказанным составом. Жидкая фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения ожирения, характеризующаяся вышеуказанным составом. Набор для лечения или предупреждения диабета или ожирения, содержащий одну из вышеуказанных фармацевтических композиций и инструкцию по применению. Вышеуказанная группа изобретений позволяет обеспечить улучшенную химическую и физическую стабильность вышеуказанных композиций. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 10 табл., 3 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций, содержащих семаглутид, представляющий собой пептид на основе GLP-1, и вариантам их применения.
Уровень техники
Как известно, пептиды на основе GLP-1 склонны к потере стабильности в жидких растворах, например, к потере физической или химической стабильности.
Поэтому необходимы жидкие фармацевтические составы, содержащие пептиды на основе GLP-1, характеризующиеся еще лучшей стабильностью. Такая улучшенная стабильность может представлять собой физическую и/или химическую стабильность и может привести к увеличению срока хранения фармацевтического состава.
Краткое описание изобретения
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, содержащим семаглутид и гистидин. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к наборам, содержащим фармацевтическую композицию, определенную в данном документе. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, определенной в данном документе, для применения в медицине.
Описание
Известно, что жидкие композиции, содержащие пептиды на основе глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), склонны к потере стабильности, например, при хранении и/или при воздействии света. При хранении жидкой фармацевтической композиции, содержащей семаглутид, например, в предварительно заполненном шприце или в картридже, со временем наблюдается увеличение образования примесей.
Авторы настоящего изобретения наблюдали, что, если в жидкой композиции присутствует стабилизатор, такой как гистидин, то образующиеся высокомолекулярные белки (HMWP) и другие примеси характеризуются низким содержанием. Таким образом, композиция, содержащая стабилизатор согласно настоящему изобретению, характеризуется улучшенной химической и/или физической стабильностью. Улучшенная стабильность дает преимущества для пациента в виде более длительного срока хранения и более длительного периода использования.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор представляет собой гистидин. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит гистидин в концентрации 0,5-100 мМ, например, 1-50 мМ или 5-15 мМ. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит 0,01-10 мг/мл семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция необязательно содержит фенол, например, композиция содержит до 10 мг/мл фенола, например, 5,5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит менее 0,01% (вес/вес) фенола, например, не содержит фенола. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит не более 0,01% (вес/вес) фенола, например, не содержит фенола. В некоторых вариантах осуществления композиция характеризуется рН в диапазоне от 6,0 до 10,0, например, от 7,0 до 7,8.
Если в описании не указано иное, термины, представленные в форме единственного числа, также включают случаи множественного числа.
Фармацевтические композиции
Термины «фармацевтическая композиция» и «композиция» в данном документе применяют взаимозаменяемо, и они относятся к фармацевтическим композициям, подходящим для введения нуждающемуся в этом субъекту.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит 0,01-100 мг/мл семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит 0,1-50 мг/мл, например, 0,5-25 мг/мл или 1-15 мг/мл семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит 0,1-10 мг/мл, например, 0,5-5 мг/мл или 1-2 мг/мл семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит 0,5 мг/мл семаглутида.
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат стабилизатор. Термин «стабилизатор» относится в данном документе к соединению, сводящему к минимуму образование примесей в композиции, таких как HMWP или других нежелательных примесей, образующихся при хранении, по сравнению с композицией в отсутствие стабилизатора. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор представляет собой гистидин. HMWP относятся к высокомолекулярным белкам и могут быть определены, как описано в анализе (I) в разделе «Общие способы и определение характеристик». Термин «другие нежелательные примеси, образующиеся во время хранения» относится к «гидрофобным примесям 1» или «гидрофобным примесям 2» и может быть определен, как описано в анализе (II) в разделе «Общие способы и определение характеристик».
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит гистидин в качестве стабилизатора в концентрации 1-50 мМ, например, 5-20 мМ. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит 0,5-15 мМ гистидина в качестве стабилизатора. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит 10 мМ гистидина. В конкретном варианте осуществления стабилизатор представляет собой гистидин в концентрации 10 мМ.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению характеризуется рН в диапазоне от 3 до 10, например, рН от 6 до 10 или от 6 до 9. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению характеризуется рН в диапазоне рН от 6,5 до 8,5, например, рН от 7,0 до 7,8. В конкретном варианте осуществления pH композиции составляет 7,4.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит средство для обеспечения изотоничности, такое как 1,2-пропандиол (пропиленгликоль).
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит буфер, такой как фосфатный буфер, TRIS, цитрат, или не содержит буфер. В некоторых вариантах осуществления фосфатный буфер представляет собой натрий-фосфатный буфер, такой как динатрия гидрофосфата дигидрат. В некоторых вариантах осуществления гистидин, добавленный в качестве стабилизатора, также может действовать как буфер.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению необязательно содержит консервант, например, фенол в концентрации до 10 мг/мл, например, 5,5 мг/мл фенола. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит фенол в концентрации от 0,1 мг/мл до 5,5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению не содержит консерванта, например, не содержит фенола. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция содержит менее 0,01% (вес/вес) фенола, например, не содержит фенола. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция содержит не более 0,01% (вес/вес) фенола, например, не содержит фенола.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой жидкую композицию в форме раствора, такого как водный раствор, т.е. содержащий воду. В некоторых вариантах осуществления термин «водный раствор», применяемый в данном документе, относится к раствору, содержащему по меньшей мере 60% (вес/вес) воды. В некоторых вариантах осуществления водный раствор содержит 60-99% (вес/вес) воды. В некоторых вариантах осуществления водный раствор содержит по меньшей мере 75% (вес/вес) воды, например, по меньшей мере 80% (вес/вес) воды или по меньшей мере 85% (вес/вес) воды. В некоторых вариантах осуществления водный раствор содержит по меньшей мере 90% (вес/вес) воды, например, по меньшей мере 92% (вес/вес) воды или по меньшей мере 94% (вес/вес) воды.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит семаглутид, средство для обеспечения изотоничности и гистидин. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит семаглутид, средство для обеспечения изотоничности и гистидин, где концентрация гистидина составляет 0,5-100 мМ, а pH композиции находится в диапазоне 6,0-10,0. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит семаглутид в концентрации 0,5-15 мг/мл, гистидин в концентрации 0,5-100 мМ и средство для обеспечения изотоничности, где pH композиции находится в диапазоне 6,0-10,0. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит семаглутид в концентрации 0,5-15 мг/мл, гистидин в концентрации 0,5-100 мМ и пропиленгликоль, где pH композиции находится в диапазоне 6,0-10,0. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит семаглутид в концентрации 0,5-15 мг/мл, гистидин в концентрации 0,5-15 мМ и пропиленгликоль, где pH композиции находится в диапазоне 6,0-10,0. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит семаглутид в концентрации 0,5-15 мг/мл, гистидин в концентрации 0,5-15 мМ, фосфатный буфер и пропиленгликоль, где pH композиции находится в диапазоне 6,0-10,0.
Семаглутид
Семаглутид, представляющий собой пептид на основе GLP-1, можно получить, как описано в WO2006/097537, пример 4. Семаглутид также известен как N6,26-{18-[N-(17-карбоксигептадеканоил)-L-γ-глутамил]-10-оксо-3,6,12,15-тетраокса-9,18-диазаоктадеканоил}-[8-(2-амино-2-пропановая-кислота),34-L-аргинин] глюкагоноподобный пептид 1(7-37) человека, см. WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010.
В некоторых вариантах осуществления семаглутид может присутствовать в композиции в своей полностью или частично ионизированной форме; например, одна или более групп карбоновой кислоты (-COOH) могут быть депротонированы в карбоксилатную группу (-COO-), и/или одна или более аминогрупп (-NH2) могут быть протонированы в группы -NH3 +. В некоторых вариантах осуществления семаглутид добавлен в композицию в форме соли.
Введение и наборы
Композиция по настоящему изобретению предназначена для парентерального введения. В некоторых вариантах осуществления композиция предназначена для подкожного введения, например, для введения с помощью шприца, необязательно предварительно заполненного шприца, такого как предварительно заполненный шприц с несъемной иглой. В некоторых вариантах осуществления средство для введения представляет собой шприц-ручку с длительным сроком эксплуатации или предварительно заполненную шприц-ручку.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению предназначена для введения один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению предназначена для введения один раз в день, один раз в два дня или один раз в три дня.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему фармацевтическую композицию, определенную в данном документе, и инструкции по применению. В некоторых вариантах осуществления инструкции по применению включают вкладыш в упаковку лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему фармацевтическую композицию, определенную в данном документе, и устройство для осуществления инъекции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в предварительно заполненном шприце или картридже, которые вставляются в устройство для осуществления инъекции. Примером предварительно заполненного шприца является предварительно заполненный шприц с несъемной иглой, такой как стеклянный шприц или полимерный шприц. В некоторых вариантах осуществления предварительно заполненный шприц с несъемной иглой представляет собой стеклянный шприц. В некоторых вариантах осуществления предварительно заполненный шприц с несъемной иглой представляет собой полимерный шприц. В некоторых вариантах осуществления устройство для осуществления инъекции представляет собой шприц-ручку с длительным сроком эксплуатации или предварительно заполненную шприц-ручку. Примерами шприц-ручек с длительным сроком эксплуатации являются NovoPen®4 или NovoPen®5 (обе от Novo Nordisk A/S, Дания). Примером предварительно заполненной шприц-ручки является FlexPen® (Novo Nordisk A/S, Дания).
Показания
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению предназначены для применения в медицине. В некоторых вариантах осуществления композицию по настоящему изобретению можно применять для следующих видов терапевтического лечения:
(i) предупреждения и/или лечения всех форм сахарного диабета, таких как гипергликемия, сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 1 типа, инсулинонезависимый сахарный диабет, MODY (сахарный диабет взрослого типа у молодых), гестационный сахарный диабет и/или для снижения уровня HbA1c;
(ii) задержки или предотвращения прогрессирования диабетического заболевания, как, например, прогрессирования сахарного диабета 2 типа, задержки прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе (IGT) до инсулинозависимого сахарного диабета 2 типа и/или задержки прогрессирования инсулинонезависимого сахарного диабета 2 типа до инсулинозависимого сахарного диабета 2 типа;
(iii) предотвращения и/или лечения расстройств приема пищи, таких как ожирение, например, путем уменьшения потребления пищи, снижения массы тела, подавления аппетита, вызывания чувства сытости; лечения или предупреждения расстройства приема пищи, нервной булимии и/или ожирения, вызванного введением антипсихотического средства или стероида; снижения перистальтики желудка и/или задержки опорожнения желудка.
(iv) предотвращения и/или лечения нарушений печени, таких как стеатоз печени, неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени или ожирение печени.
В некоторых вариантах осуществления показание представляет собой (i). В некоторых вариантах осуществления показание представляет собой (ii). В еще одном дополнительном конкретном аспекте показание представляет собой (iii). В некоторых вариантах осуществления показание представляет собой (iv). В некоторых вариантах осуществления показание представляет собой сахарный диабет 2 типа и/или ожирение.
В некоторых вариантах осуществления способ или применение включает предотвращение, лечение, снижение интенсивности и/или индуцирование при одном или более из заболеваний или состояний, определенных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления показание представляет собой (i) и (iii). В некоторых вариантах осуществления показание представляет собой (ii) и (iii). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает введение эффективного количества пептида на основе GLP-1. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к введению эффективного количества пептида на основе GLP-1. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к введению эффективного количества семаглутида.
Как правило, все субъекты, страдающие от ожирения, также считаются страдающими от избыточного веса. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению композиции для лечения или предотвращения ожирения. В некоторых вариантах осуществления субъект, страдающий ожирением, представляет собой человека, такого как взрослый человек или человек детского возраста (включая младенцев, детей и подростков). Индекс массы тела (BMI) представляет собой показатель телесного жира с учетом роста и веса. Формула для расчета представляет собой BMI = вес в килограммах/рост в метрах2. Субъект-человек, страдающий от ожирения, может иметь BMI≥30; при этом данный субъект может также обозначаться как имеющий ожирение. В некоторых вариантах осуществления субъект, представляющий собой человека, страдающего ожирением, может иметь BMI≥35 или BMI в диапазоне от ≥30 до <40. В некоторых вариантах осуществления ожирение представляет собой тяжелую форму ожирения или морбидное ожирение, при этом субъект, представляющий собой человека, может иметь BMI ≥40.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возникновения избыточного веса, необязательно в присутствии по меньшей мере одной сопутствующей патологии, связанной с весом. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению композиции для лечения или предотвращения возникновения избыточного веса, необязательно в присутствии по меньшей мере одной сопутствующей патологии, связанной с весом. В некоторых вариантах осуществления субъект, страдающий избыточным весом, представляет собой человека, такого как взрослый человек или человек детского возраста (включая младенцев, детей и подростков). В некоторых вариантах осуществления субъект, представляющий собой человека, страдающий избыточным весом, может иметь BMI ≥25, например, BMI ≥27. В некоторых вариантах осуществления субъект, представляющий собой человека, страдающий избыточным весом, имеет BMI в диапазоне от 25 до <30 или в диапазоне от 27 до <30. В некоторых вариантах осуществления сопутствующая патология, связанная с весом, выбрана из группы, состоящей из гипертензии, сахарного диабета (такого как сахарный диабет 2 типа), дислипидемии, высокого уровня холестерина и обструктивного апноэ во сне.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения массы тела. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению композиции по настоящему изобретению для снижения массы тела. Человек, который будет подвергаться снижению массы тела в соответствии с настоящим изобретением, может иметь BMI≥25, например, BMI≥27 или BM ≥30. В некоторых вариантах осуществления человек, который будет подвергаться снижению массы тела в соответствии с настоящим изобретением, может иметь BMI≥35 или BMI≥40. Термин «снижение веса тела» может включать лечение или предотвращение ожирения и/или избыточного веса.
В некоторых вариантах осуществления, как используется в данном документе, конкретные значения, данные в отношении чисел или интервалов, могут пониматься как конкретное значение или как приблизительно конкретное значение (например, плюс или минус 10 процентов от конкретного значения).
Варианты осуществления настоящего изобретения
Ниже приведены неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения.
1. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая семаглутид и гистидин.
2. Жидкая фармацевтическая композиция по варианту осуществления 1, содержащая семаглутид, средство для обеспечения изотоничности и гистидин.
3. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция представлена в форме жидкого раствора.
4. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация гистидина составляет 0,5-100 мМ.
5. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация гистидина составляет 0,5-15 мМ.
6. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация гистидина составляет 1-50 мМ.
7. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация гистидина составляет 2-20 мМ.
8. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация гистидина составляет 2-15 мМ.
9. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация гистидина составляет 5-15 мМ.
10. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация гистидина составляет 10 мМ.
11. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит менее 0,01% (вес/вес) фенола.
12. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит не более 0,01% (вес/вес) фенола.
13. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция не содержит фенола.
14. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-10, где композиция содержит консервант, такой как фенол.
15. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-10 или 14, где композиция содержит фенол в концентрации до 10 мг/мл.
16 Композиция по любому из вариантов осуществления 1-10 или 14-15, где композиция содержит фенол в концентрации 0,1-5,5 мг/мл.
17. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-10 или 14-16, где композиция содержит 5,5 мг/мл фенола.
18. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция представляет собой водный раствор, содержащий по меньшей мере 60% (вес/вес) воды, например, по меньшей мере 70% (вес/вес) воды или по меньшей мере 80% (вес/вес) воды.
19. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация семаглутида в композиции составляет 0,1-20 мг/мл.
20. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация семаглутида в композиции составляет 0,1-10 мг/мл.
21. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация семаглутида в композиции составляет 0,5-5 мг/мл.
22. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация семаглутида в композиции составляет 0,5 мг/мл.
23. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где семаглутид представлен в форме фармацевтически приемлемой соли.
24. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
25. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит одно или более средств для корректировки pH, таких как HCl, NaOH или ацетат.
26. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит средство для обеспечения изотоничности.
27. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит буфер.
28. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит буфер и/или средство для обеспечения изотоничности.
29. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где буфер присутствует в композиции в концентрации 0,01-50 мМ.
30. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где буфер представляет собой фосфатный буфер или гистидин.
31. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где буфер выбран из дигидрофосфата натрия, гидрофосфата динатрия, фосфорной кислоты или фосфата натрия.
32. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит средство для обеспечения изотоничности, которое присутствует в композиции в концентрации от 8 мг/мл до 50 мг/мл, например, от 14 мг/мл до 30 мг/мл.
33. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где средство для обеспечения изотоничности представляет собой пропиленгликоль.
34. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция не содержит консервантов.
35. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция характеризуется рН в диапазоне от 6,0 до 10,0.
36. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция характеризуется рН в диапазоне от 7,0 до 7,8.
37. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция состоит из семаглутида, гистидина и одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из буфера, средства для обеспечения изотоничности и средства для корректировки pH.
38. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция состоит из семаглутида, гистидина, буфера и средства для обеспечения изотоничности.
39. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция предназначена для парентерального введения.
40. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция предназначена для подкожного введения.
41. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция находится в предварительно заполненном шприце или картридже.
42. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция находится в предварительно заполненном шприце с несъемной иглой.
43. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция вводится с использованием шприц-ручки с длительным сроком эксплуатации или предварительно заполненной шприц-ручки.
44. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где при хранении образуется меньше примесей.
45. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где при хранении образуется меньше HMWP.
46. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где при хранении образуется меньше гидрофобных примесей 1.
47. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где при хранении образуется меньше гидрофобных примесей 2.
48. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где после воздействия света образуется меньше примесей.
49. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где получена улучшенная химическая стабильность композиции.
50. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где получена улучшенная физическая стабильность композиции.
51. Набор, содержащий фармацевтическую композицию согласно любому из предыдущих вариантов осуществления и инструкции по применению.
52. Набор по варианту осуществления 51, где набор содержит устройство для осуществления инъекции для введения фармацевтической композиции субъекту.
53. Набор по вариантам осуществления 51-52, где устройство для осуществления инъекции выбрано из группы, состоящей из шприц-ручки с длительным сроком эксплуатации и предварительно заполненной шприц-ручки.
54. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-50 для применения в качестве лекарственного препарата.
55. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления 1-50 для применения в лечении сахарного диабета или ожирения.
56. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-50 для применения в лечении NASH.
57. Способ предотвращения или лечения сахарного диабета или ожирения, где фармацевтическую композицию согласно любому из вариантов осуществления 1-50 вводят нуждающемуся в этом субъекту.
58. Способ предотвращения или лечения NASH, где фармацевтическую композицию согласно любому из вариантов осуществления 1-50 вводят нуждающемуся в этом субъекту.
Примеры
Общие способы и определение характеристик
Получение композиций на основе семаглутида
Если не указано иное, композиции на основе семаглутида получали путем растворения буфера (например, динатрия гидрофосфата дигидрата), средства для обеспечения изотоничности (пропиленгликоля), фенола (необязательно) и необязательно стабилизатора (гистидина) в воде. В вышеуказанном растворяли семаглутид, рН доводили до 7,4 с использованием гидроксида натрия и/или соляной кислоты, и, наконец, композицию стерилизовали фильтрацией через стерильный фильтр с порами 0,22 мкм. Композиции, содержащие семаглутид и гистидин, добавляли в предварительно заполненный шприц (Ompi #7600002.8506) или картридж.
Анализ (I): определение содержания высокомолекулярных белков (HMWP) в композициях на основе семаглутида
Определение содержания HMWP проводили с помощью эксклюзионной хроматографии (SE-HPLC) с использованием колонки Waters Insulin HMWP с подвижной фазой на основе хлорида натрия, фосфата натрия, фосфорной кислоты и изопропанола с помощью изократического элюирования и детекции при 280 нм. Содержание HMWP приведено в % как объединенная площадь хроматографических пиков, элюирующихся раньше, чем пик мономера семаглутида (т.е. пиков HMWP), относительно общей площади пиков HMWP и мономера семаглутида. Результаты представлены как абсолютные значения и/или как % увеличения в месяц.
Анализ (II): Определение гидрофобных примесей 1 и 2 композиций на основе семаглутида
Определение гидрофобных примесей 1 и 2 композиций на основе семаглутида выполняли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC). Метод RP-HPLC выполняли на колонке Kinetex C18, начиная с изократического элюирования с последующим градиентным элюированием с использованием элюента A (90% 0,09 М фосфатного буфера, pH 3,6 и 10% ацетонитрила) и элюента B (60% ацетонитрила и 20% изопропанола) от примерно 50:50 до 10:90 и обратно до примерно 50:50 соотношения A:B. Детекцию проводили при 210 нм.
Гидрофобные примеси 1 рассчитывали как площадь всех пиков, элюируемых между семаглутидом и началом конечного градиента, на хроматограмме по отношению к общей площади всех пиков. Гидрофобные примеси 2 рассчитывали как площадь всех пиков, элюируемых в конечном градиенте, на хроматограмме по отношению к общей площади всех пиков.
Анализ (III): физическая стабильность композиций на основе семаглутида, оцениваемая с помощью ThT
Целью данного анализа являлась оценка физической стабильности пептида на основе GLP-1 в водном растворе.
Низкая физическая стабильность пептида или белка может привести к образованию амилоидных фибрилл. Фибриллы представляют собой высокоупорядоченные в отношении структуры нитевидные макромолекулярные структуры, образовавшиеся в результате агрегации растворимых белков и характеризующиеся преобладанием структуры бета-листа. Зрелые фибриллы нерастворимы и устойчивы к разрушению. В целях обеспечения качества лекарственного средства и безопасности пациента необходимо минимизировать и контролировать явления фибриллообразования в фармацевтических композициях на основе терапевтических пептидов и белков. Агрегацию белков, в том числе фибриллообразование, можно оценить при визуальном осмотре образца. Фибриллообразование можно оценить с использованием тиофлавина Т (ThT), низкомолекулярного индикаторного зонда с высокой специфичностью в отношении фибрилл. ThT характеризуется отчетливым профилем флуоресценции при связывании с фибриллами, по сравнению с ThT в растворе [Naiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284].
В качестве общего механизма инициации фибриллообразования предполагается образование частично свернутого промежуточного соединения пептида. Небольшое количество этих промежуточных соединений подвергается нуклеации с образованием матрицы, на которой могут собираться дополнительные промежуточные соединения, и происходит фибриллообразование. Время задержки соответствует интервалу, за который образуется критическое количество центров фибриллообразования, а константа кажущейся скорости реакции представляет собой скорость, с которой формируется сама фибрилла. Поэтому время задержки, описанное в анализе с ThT, проводимом на планшет-ридере, принимали за показатель склонности к фибриллообразованию композиции на основе пептидов в растворе.
Перед проведением анализа ThT добавляли в образцы из исходного раствора в H2O до конечной концентрации 20 мкМ в образцах. Аликвоты образцов по 200 мкл композиции, содержащей пептид на основе GLP-1, помещали в 96-луночный микротитровальный планшет (оптический, 0,4 мл, черный Thermo Scientific Nunc), при этом в каждую лунку помещали стеклянную гранулу (2,8-3,2 мм, Whitehouse Scientific). Как правило, в планшете размещали по восемь копий каждого образца. Планшет герметизировали герметизирующей лентой (Thermo Scientific Nunc).
Инкубацию при заданной температуре, встряхивание и измерение флуоресцентного излучения ThT проводили на BMG FLUOStar Omega или BMG FLUOStar Optima. Планшет инкубировали при 40°С со встряхиванием на двойном орбитальном шейкере при 300 об./мин. с амплитудой 2 мм. Измерение флуоресценции проводили с помощью возбуждения через фильтр с порами 450 нм, а измерение излучения - через фильтр с порами 480 нм. В планшете проводили измерения каждые 20 минут в течение требуемого периода времени. Между каждым измерением планшет встряхивали и нагревали, как было описано.
Пороговое значение определяли как наивысший уровень флуоресценции ThT (в относительных единицах флуоресценции (RFU)), измеренной на планшете в момент времени 1 ч. 13 мин., плюс 100 RFU. Затем пороговое значение использовали для вычисления времени задержки с помощью способа «время до порогового значения» в программном обеспечении BMG FLUOstar.
Пример 1
В данном примере тестировали композиции, содержащие семаглутид. Тестируемые композиции содержали семаглутид (0,5 мг/мл), пропиленгликоль (18,5 мг/мл), динатрия гидрофосфата дигидрат (1,42 мг/мл) и необязательно гистидин (10 мг/мл), как указано в таблице 1, при рН 7,4 в водном растворе. Композиции получали, как описано в разделе «Общие способы и определение характеристик», и композиции на основе семаглутида добавляли в предварительно заполненный шприц с несъемной иглой (объем наполнения 0,5 мл). Заполненные шприцы хранили при 30°C или 37°C и отслеживали химическую стабильность с течением времени. Некоторые композиции подвергались воздействию искусственного света в течение 96 часов при 1000 люкс. После воздействия света отслеживали химическую стабильность во время хранения при 37°C (также упоминается в данном документе как 37°C+свет). Химическую стабильность определяли путем измерения образования HMWP, как описано в анализе (I), после хранения при 30°C, 37°C и 37°C +свет; результаты представлены в таблице 2. Образование гидрофобных примесей 1 и 2 определяли, как описано в анализе (II), после хранения при 30°C, 37°C и 37°C+свет; результаты представлены в таблицах 3 и 4.
Результаты, приведенные в таблицах 2, 3 и 4, неожиданно показывают, что химическая стабильность семаглутида улучшается, если гистидин присутствует в композиции как при воздействии света, так и без него.
Таблица 1. Композиции, протестированные в примере 1
| № композиции | Описание |
| 1 | без гистидина |
| 2 | 10 мM гистидина |
Таблица 2. Образование HMWP в композициях на основе семаглутида в данных условиях
| Условия | № композиции | HMWP (%) | |||
| 0 недель | 4 недели | 8 недель | 12 недель | ||
| 30°C | 1 (без гистидина) | 0,1 | 0,3 | 0,4 | - |
| 2 (10 мM гистидина) | 0,1 | 0,2 | 0,2 | - | |
| 37°C | 1 (без гистидина) | 0,1 | 0,4 | 0,7 | 0,9 |
| 2 (10 мM гистидина) | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | |
| 37°C + свет | 1 (без гистидина) | 0,2 | 0,8 | 0,8 | - |
| 2 (10 мM гистидина) | 0,1 | 0,3 | 0,6 | - | |
Результаты, представленные в таблице 2, показывают, что, если в композиции присутствует гистидин, во время хранения образуется меньше HMWP. Более низкая концентрация HMWP соответствует лучшей стабильности, т.е. композиция химически более стабильна в присутствии гистидина как с воздействием света, так и без него.
Таблица 3. Образование гидрофобных примесей 2 в композициях на основе семаглутида в данных условиях
| Условия | № композиции | Гидрофобные примеси 2 (%) | |||
| 0 недель | 4 недели | 8 недель | 12 недель | ||
| 30°C | 1 (без гистидина) | <0,1 | 0,2 | 0,7 | - |
| 2 (10 мM гистидина) | <0,1 | 0,1 | 0,2 | - | |
| 37°C | 1 (без гистидина) | <0,1 | 0,3 | 0,8 | 1,1 |
| 2 (10 мM гистидина) | <0,1 | 0,1 | 0,4 | 0,4 | |
| 37°C+свет | 1 (без гистидина) | 0,1 | 0,8 | 0,8 | - |
| 2 (10 мM гистидина) | 0,1 | 0,4 | 0,5 | - | |
Результаты, представленные в таблице 3, показывают, что, когда гистидин присутствует в композиции, во время хранения образуется меньше гидрофобных примесей 2 при 30°C, 37°C и 37°C+свет, т.е. композиция более стабильна в присутствии гистидина.
Таблица 4. Образование гидрофобных примесей 1 в композициях на основе семаглутида в данных условиях
| Условия | № композиции | Гидрофобные примеси 1 (%) | |||
| 0 недель | 4 недели | 8 недель | 12 недель | ||
| 30°C | 1 (без гистидина) | 1,6 | 2,3 | 2,8 | - |
| 2 (10 мM гистидина) | 1,5 | 1,8 | 2,1 | - | |
| 37°C | 1 (без гистидина) | 1,6 | 3,0 | 4,6 | 5,7 |
| 2 (10 мM гистидина) | 1,5 | 2,5 | 3,3 | 4,5 | |
| 37°C+свет | 1 (без гистидина) | 2,3 | 5,0 | 6,1 | - |
| 2 (10 мM гистидина) | 1,6 | 2,7 | 3,6 | - | |
Результаты, представленные в таблице 4, показывают, что, если гистидин присутствует в композиции, во время хранения образуется меньше гидрофобных примесей 1 при 30°C, 37°C и 37°C+свет, т.е. композиция химически более стабильна в присутствии гистидина.
Пример 2
В данном примере тестировали композиции, содержащие семаглутид. Тестируемые композиции содержали семаглутид (0,5 мг/мл), пропиленгликоль (18,5 мг/мл), динатрия гидрофосфата дигидрат (1,42 мг/мл), фенол (0, 0,1 или 5,5 мг/мл) и необязательно гистидин (10 мг/мл), как указано в таблицах 5-9, при рН 7,4 в водном растворе. Композиции получали, как описано в разделе «Общие способы и определение характеристик», и композиции на основе семаглутида добавляли в предварительно заполненный шприц (PFS) с несъемной иглой (объем наполнения 0,5 мл) или картриджи на 1,5 мл (объем наполнения 1,5 мл). Заполненные шприцы или картриджи хранили при 37°C и отслеживали химическую стабильность с течением времени. Некоторые композиции подвергались воздействию искусственного света в течение 96 часов при 1000 люкс. После воздействия света отслеживали химическую стабильностью во время хранения при 37°C. Химическую стабильность определяли путем измерения образования HMWP, как описано в анализе (I), после хранения при 37°C и 37°C +свет; результаты представлены в таблице 5. Образование гидрофобных примесей 1 и 2 определяли, как описано в анализе (II), после хранения при 37°C и 37°C+свет; результаты представлены в таблицах 6 и 7. Обзор результатов химической стабильности, рассчитанной как % увеличения в месяц, приведен в таблице 8. Физическую стабильность, выраженную с помощью анализа с тиофлавином Т (ThT), определяли с помощью описанного в данном документе анализа (III), и результаты представлены в таблице 9.
В соответствии с результатами из примера 1, эти результаты показывают, что химическая стабильность семаглутида улучшается, если гистидин присутствует в композиции как с воздействием света, так и без него. Улучшенную химическую стабильность в присутствии гистидина также наблюдают независимо от первичной упаковки (предварительно заполненный шприц или картридж).
Что касается физической стабильности, представленные в таблице 9 результаты показывают, что более длительное время задержки получают для композиций с гистидином в присутствии 5,5 мг/мл фенола с воздействием света или без него, т.е. композиция физически более стабильна в присутствии гистидина.
Таблица 5. Образование HMWP в композициях на основе семаглутида в данных условиях
| 10 мM гистидина (да/нет) | Первичная упаковка (PFS/картридж) | Фенол (мг/мл) | Воздействие света (да/нет) | HMWP (%) при хранении при 37°C (месяцы) | |||
| 0 | 1 | 2 | 3 | ||||
| Нет | PFS | 0 | Нет | 0,1 | 0,6 | 0,8 | 0,9 |
| Нет | Картридж | 0 | Нет | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,5 |
| Да | PFS | 0 | Нет | 0,1 | 0,2 | 0,7 | 0,5 |
| Да | Картридж | 0 | Нет | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,5 |
| Да | Картридж | 0 | Да | 0,2 | 0,3 | 0,5 | 0,7 |
| Нет | Картридж | 5,5 | Нет | 0,2 | 2,0 | 3,9 | 5,8 |
| Нет | PFS | 5,5 | Нет | 0,2 | 2,3 | 4,4 | 6,2 |
| Нет | Картридж | 5,5 | Да | 0,4 | 2,3 | 4,1 | 6,2 |
| Да | Картридж | 5,5 | Нет | 0,1 | 0,3 | 0,6 | 1,3 |
| Да | PFS | 5,5 | Нет | 0,1 | 0,4 | 1,0 | 2,0 |
| Да | Картридж | 5,5 | Да | 0,2 | 0,4 | 1,0 | 1,8 |
| Нет | Картридж | 0,1 | Нет | 0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,5 |
| Да | Картридж | 0,1 | Нет | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,5 |
Таблица 6. Образование гидрофобных примесей 2 в композициях на основе семаглутида в данных условиях
| 10 мM гистидина (да/нет) | Первичная упаковка (PFS/картридж) | Фенол (мг/мл) | Воздействие света (да/нет) | Гидрофобные примеси 2 (%) при хранении при 37°C (месяцы) | |||
| 0 | 1 | 2 | 3 | ||||
| Нет | PFS | 0 | Нет | 0,1 | 0,6 | 0,7 | 1,0 |
| Нет | Картридж | 0 | Нет | <0,1 | 0,3 | 0,5 | 0,6 |
| Да | PFS | 0 | Нет | <0,1 | 0,3 | 0,6 | 0,8 |
| Да | Картридж | 0 | Нет | <0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,5 |
| Да | Картридж | 0 | Да | 0,1 | 0,3 | 0,5 | 0,6 |
| Нет | Картридж | 5,5 | Нет | <0,1 | 1,4 | 2,7 | 4,0 |
| Нет | PFS | 5,5 | Нет | 0,1 | 1,7 | 2,9 | 4,4 |
| Нет | Картридж | 5,5 | Да | 0,2 | 1,6 | 2,8 | 4,7 |
| Да | Картридж | 5,5 | Нет | <0,1 | 0,2 | 0,6 | 1,3 |
| Да | PFS | 5,5 | Нет | <0,1 | 0,3 | 1,4 | 1,4 |
| Да | Картридж | 5,5 | Да | 0,1 | 0,4 | 0,9 | 1,5 |
| Нет | Картридж | 0,1 | Нет | <0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,6 |
| Да | Картридж | 0,1 | Нет | <0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,4 |
Таблица 7. Образование гидрофобных примесей 1 в композициях на основе семаглутида в данных условиях
| 10 мM гистидина (да/нет) | Первичная упаковка (PFS/картридж) | Фенол (мг/мл) | Воздействие света (да/нет) | Гидрофобные примеси 1 (%) при хранении при 37°C (месяцы) | |||
| 0 | 1 | 2 | 3 | ||||
| Нет | PFS | 0 | Нет | 1,6 | 3,0 | 4,5 | 5,8 |
| Нет | Картридж | 0 | Нет | 1,6 | 2,8 | 4,3 | 5,6 |
| Да | PFS | 0 | Нет | 1,5 | 2,5 | 3,7 | 5,0 |
| Да | Картридж | 0 | Нет | 1,5 | 2,4 | 3,7 | 4,8 |
| Да | Картридж | 0 | Да | 1,5 | 2,5 | 3,8 | 4,9 |
| Нет | Картридж | 5,5 | Нет | 1,7 | 3,2 | 5,3 | 6,7 |
| Нет | PFS | 5,5 | Нет | 1,7 | 3,4 | 5,5 | 6,9 |
| Нет | Картридж | 5,5 | Да | 1,7 | 3,4 | 5,5 | 6,9 |
| Да | Картридж | 5,5 | Нет | 1,6 | 2,6 | 4,0 | 5,4 |
| Да | PFS | 5,5 | Нет | 1,6 | 2,7 | 4,4 | 5,4 |
| Да | Картридж | 5,5 | Да | 1,6 | 2,7 | 4,2 | 5,5 |
| Нет | Картридж | 0,1 | Нет | 1,5 | 2,8 | 4,4 | 5,6 |
| Да | Картридж | 0,1 | Нет | 1,5 | 2,5 | 3,8 | 4,8 |
Таблица 8. Обзор химической стабильности в виде % увеличения в месяц для HMWP, гидрофобных примесей 1 и гидрофобных примесей 2
| Первичная упаковка (PFS/ картридж) |
Фенол (мг/мл) | 10 мM гистидина (да/нет) | Воздействие света (да/нет) | HMWP (%/месяц) | Гидрофобные примеси 1 (%/месяц) | Гидрофобные примеси 2 (%/месяц) |
| Картридж | 0 | Нет | Нет | 0,13 | 1,32 | 0,17 |
| Картридж | 0 | Да | Нет | 0,13 | 1,10 | 0,14 |
| Картридж | 0 | Да | Да | 0,17 | 1,12 | 0,17 |
| Картридж | 0,1 | Нет | Нет | 0,14 | 1,36 | 0,17 |
| Картридж | 0,1 | Да | Нет | 0,13 | 1,09 | 0,11 |
| Картридж | 5,5 | Нет | Нет | 1,83 | 1,67 | 1,27 |
| Картридж | 5,5 | Нет | Да | 1,88 | 1,73 | 1,44 |
| Картридж | 5,5 | Да | Нет | 0,38 | 1,25 | 0,39 |
| Картридж | 5,5 | Да | Да | 0,53 | 1,29 | 0,46 |
| PFS | 0 | Нет | Нет | 0,25 | 1,38 | 0,27 |
| PFS | 0 | Да | Нет | 0,17 | 1,14 | 0,23 |
| PFS | 5,5 | Нет | Нет | 1,96 | 1,73 | 1,38 |
| PFS | 5,5 | Да | Нет | 0,62 | 1,28 | 0,49 |
Таблица 9. Физическая стабильность композиций на основе семаглутида, выраженная с помощью анализа с тиофлавином Т (ThT). Более длительное время задержки соответствует лучшей физической стабильности.
| 10 мM гистидина (да/нет) | Первичная упаковка (PFS/картридж) | Фенол (мг/мл) | Воздействие света (да/нет) | Время задержки (часы) |
| Нет | PFS | 0 | Нет | >166 |
| Нет | Картридж | 0 | Нет | >166 |
| Да | PFS | 0 | Нет | >166 |
| Да | Картридж | 0 | Нет | >166 |
| Да | Картридж | 0 | Да | >166 |
| Нет | Картридж | 5,5 | Нет | 100 |
| Нет | PFS | 5,5 | Нет | 97 |
| Нет | Картридж | 5,5 | Да | 50 |
| Да | Картридж | 5,5 | Нет | >166 |
| Да | PFS | 5,5 | Нет | 149 |
| Да | Картридж | 5,5 | Да | >166 |
| Нет | Картридж | 0,1 | Нет | >166 |
| Да | Картридж | 0,1 | Нет | >166 |
Результаты представляют собой среднее значение для 6 протестированных образцов
Пример 3
В данном примере тестировали композиции, содержащие семаглутид. Тестируемые композиции содержали семаглутид (0,1, 0,5, 2,0, 5,0 и 10 мг/мл), пропиленгликоль (18,5 мг/мл), динатрия гидрофосфата дигидрат (1,42 мг/мл) и необязательно гистидин (5 и 10 мг/мл), как указано в таблице 10, при рН 7,4 в водном растворе. Композиции получали, как описано в разделе «Общие способы и определение характеристик», и композиции на основе семаглутида добавляли в предварительно заполненный шприц (PFS) с несъемной иглой (объем заполнения 0,5 мл). Заполненные шприцы хранили при 30°C в течение 3 месяцев и отслеживали химическую стабильность с течением времени. Химическую стабильность определяли путем измерения образования HMWP, как описано в анализе (I), после хранения при 30°C. Образование гидрофобных примесей 1 и 2 определяли, как описано в анализе (II), после хранения при 30°C. Результаты, рассчитанные как % увеличения в месяц, представлены в таблице 10.
Таблица 10. Обзор химической стабильности в виде % увеличения в месяц для HMWP, гидрофобных примесей 1 и 2 при хранении при 30°C.
| Гистидин (мМ) | Семаглутид (мг/мл) | HMWP (%/месяц) | Гидрофобные примеси 1 (%/месяц) | Гидрофобные примеси 2 (%/месяц) |
| 0 | 0,5 | 0,35 | 0,71 | 0,37 |
| 0 | 5 | 0,19 | 0,46 | 0,19 |
| 0 | 10 | 0,16 | 0,44 | 0,22 |
| 5 | 0,5 | 0,11 | 0,41 | 0,17 |
| 10 | 0,1 | 0,08 | 0,41 | 0,09 |
| 10 | 0,5 | 0,10 | 0,36 | 0,09 |
| 10 | 2 | 0,08 | 0,40 | 0,10 |
| 10 | 5 | 0,10 | 0,40 | 0,10 |
| 10 | 10 | 0,12 | 0,39 | 0,18 |
Результаты показывают, что химическая стабильность семаглутида улучшается, когда гистидин присутствует в композиции, независимо от количества семаглутида и независимо от количества гистидина.
Аналогичным образом, композиции, содержащие 0,5 мг/мл семаглутида, 18,5 мг/мл пропиленгликоля, 1,42 мг/мл динатрия гидрофосфата дигидрата с 10 мМ гистидина и без него в водном растворе при pH 7,4, хранили при 30°C в течение трех месяцев в предварительно заполненных шприцах от разных поставщиков. Результаты показали, что химическая стабильность семаглутида улучшалась независимо от того, какой шприц/поставщик использовался.
Хотя определенные признаки настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны в данном документе, специалистам в данной области теперь станут очевидны многие модификации, замены, изменения и эквиваленты. Следовательно, следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые находятся в пределах истинной сущности настоящего изобретения.
Claims (15)
1. Жидкая фармацевтическая композиция, обладающая активностью GLP-1, содержащая семаглутид, средство для обеспечения изотоничности и гистидин, где концентрация гистидина составляет 0,5-15 мМ, и где рН композиции находится в диапазоне 7,0-7,8.
2. Жидкая фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения диабета, содержащая семаглутид, средство для обеспечения изотоничности и гистидин, где концентрация гистидина составляет 0,5-15 мМ, и где рН композиции находится в диапазоне 7,0-7,8.
3. Жидкая фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения ожирения, содержащая семаглутид, средство для обеспечения изотоничности и гистидин, где концентрация гистидина составляет 0,5-15 мМ, и где рН композиции находится в диапазоне 7,0-7,8.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где концентрация гистидина составляет 10 мМ.
5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция представляет собой водный раствор, содержащий по меньшей мере 60% вес/вес воды, например, по меньшей мере 70% вес/вес воды или по меньшей мере 80% вес/вес воды.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где концентрация семаглутида в композиции составляет 0,1-15 мг/мл.
7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где концентрация семаглутида в композиции составляет 0,1-10 мг/мл.
8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция дополнительно содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как буфер.
9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция содержит фосфатный буфер.
10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция содержит динатрия гидрофосфата дигидрат в качестве буфера.
11. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где средство для обеспечения изотоничности представляет собой пропиленгликоль.
12. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция находится в предварительно заполненном шприце или картридже.
13. Набор для лечения или предупреждения диабета или ожирения, содержащий фармацевтическую композицию для лечения или предупреждения диабета или ожирения по любому из предыдущих пунктов и инструкции по применению.
14. Набор по п. 13, где набор содержит предварительно заполненный шприц для введения фармацевтической композиции субъекту.
15. Набор по п. 13, где набор содержит шприц-ручку с длительным сроком эксплуатации или предварительно заполненную шприц-ручку для введения фармацевтической композиции субъекту.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18202801.9 | 2018-10-26 | ||
| EP19158226.1 | 2019-02-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021113482A RU2021113482A (ru) | 2022-11-15 |
| RU2803237C2 true RU2803237C2 (ru) | 2023-09-11 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2122426C1 (ru) * | 1991-12-20 | 1998-11-27 | Ново Нордиск А/С | Фармацевтический препарат, содержащий гормон роста или производное гормона роста и гистидин или производное гистидина, препарат, представляющий собой кристаллы гормона роста, содержащие гистидин или производное гистидина и способ получения кристаллов гормона роста и гистидина или производного гистидина |
| WO2017186896A1 (en) * | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Novo Nordisk A/S | Semaglutide in cardiovascular conditions |
| WO2018058109A1 (en) * | 2016-09-26 | 2018-03-29 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2122426C1 (ru) * | 1991-12-20 | 1998-11-27 | Ново Нордиск А/С | Фармацевтический препарат, содержащий гормон роста или производное гормона роста и гистидин или производное гистидина, препарат, представляющий собой кристаллы гормона роста, содержащие гистидин или производное гистидина и способ получения кристаллов гормона роста и гистидина или производного гистидина |
| WO2017186896A1 (en) * | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Novo Nordisk A/S | Semaglutide in cardiovascular conditions |
| WO2018058109A1 (en) * | 2016-09-26 | 2018-03-29 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ГАЛСТЯН Г.Р. и др. Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. 2017;20(4):286-298. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102665710B1 (ko) | Glp-1 조성물 및 그 용도 | |
| JP7422754B2 (ja) | 安定性セマグルチド組成物およびその使用 | |
| US11318191B2 (en) | GLP-1 compositions and uses thereof | |
| RU2803237C2 (ru) | Стабильные композиции на основе семаглутида и их варианты применения | |
| RU2777600C2 (ru) | Композиции на основе glp-1 и пути их применения | |
| TWI847306B (zh) | Ｇｌｐ-１組成物及其用途 | |
| TW202417035A (zh) | 提派肽(tirzepatide)組合物及用途 |