CN112851738A - 台湾南非叶甾体类化合物及在制备抗痛风药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
台湾南非叶甾体类化合物及在制备抗痛风药物中的应用,属于医药领域。提供一种台湾南非叶甾体类化合物vernonacums B及在制备抗痛风药物中的应用。用60%乙醇对南非叶进行回流的提取,浓缩后得到南非叶60%乙醇提取物,对部分提取物分别用二氯甲烷进行萃取,回收溶剂后得到浸膏提取物,用正相硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱、凝胶柱色谱的色谱学方法进行分离,结合制备高效液相色谱进行纯化得到甾体类化合物。进行小鼠降尿酸活性验证,并对其肝肾组织进行组织切片观察,发现并没有损伤,说明台湾南非叶甾体类化合物没有明显的肝肾毒性,可在制备抗痛风药物中的应用。具有进一步开发为降尿酸药并用于治疗痛风的潜在价值。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,尤其是涉及一种台湾南非叶甾体类化合物及在制备抗痛风药物中的应用。
背景技术
痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱导致血尿酸浓度增高形成尿酸盐结晶,在关节、肾脏等处堆积引发痛风性肾病、痛风性关节炎等疾病。随着人们生活水平的提供,外源性嘌呤摄入量大增,不健康的生活方式也容易导致体内嘌呤代谢异常,故而我国的痛风患者人数逐年增加。目前治疗痛风的主要策略以降低体内血尿酸浓度为主,临床上常用药物为别嘌呤醇。然而别嘌呤醇作为嘌呤类似物,对人体正常的代谢具有负面影响,存在严重的副反应,如过敏反应、胃肠道反应和肝肾损伤等,这给别嘌呤醇的临床应用带来巨大的局限性。
南非叶学名扁桃斑鸠菊(Vernonia amygdalina Delile),原产于非洲地区,在中国台湾、东南亚等地有引种。在中国台湾地区,人们用南非叶治疗高血压、高血脂、癌症和痛风等疾病。本申请人在中国专利申请CN201710260528.6中公开了南非叶醇提物的制药用途,特别是南非叶醇提物在制备预防和/或治疗肥胖症、高血脂症的药物中的用途,经过药理实验表明,南非叶醇提物能够降低肥胖者的体重、改善内脏脂肪堆积,呈现肥胖的预防及治疗效果;并且通过减少存在于血清及肝脏中的脂质含量,改善由于高脂饮食所导致的高脂血症和肝组织内的脂肪堆积,由此呈现预防高脂血症的发生、抑制高脂血症病情的进展或使病态好转的效果,是一种改善肥胖和高脂血症效果明显的中药提取物,并具有天然、高效、安全无毒的特点。
目前,从南非叶中分离到的化学成分有甾体类化合物、黄酮类化合物、倍半萜内酯类化合物、木脂素、脂肪酸等,已报道的活性主要是抗癌、抗疟疾等,然而目前南非叶抗痛风方面的研究和报道较少,没有相关的研究文献,故而本发明对南非叶抗痛风的活性进行研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种台湾南非叶甾体类化合物及在制备抗痛风药物中的应用。
所述台湾南非叶甾体类化合物为vernonacums B,利用核磁共振和质谱等技术,对化合物结构进行解析,其结构如下:
所述台湾南非叶甾体类化合物采用以下方法制备:
1)取400g干燥的南非叶叶片,用剪刀将其剪碎,放入10L圆底烧瓶中,加入12倍量60%乙醇溶液加热回流提取2.5h,倒出第一次提取液后加入同等量新鲜的60%乙醇再提取一次,过滤,合并两次提取液,用旋转蒸发仪浓缩除去乙醇,剩余的水溶液再加入适量纯水,用冷冻干燥机冻干成粉末,一共得到60g干燥粉末。
2)取50g干燥的南非叶60%乙醇提取物,加入适量蒸馏水分散成合适浓度的混悬液,以等体积水饱和的二氯甲烷进行萃取,萃取3次,合并3次萃取液,用旋转蒸发仪浓缩成干燥的浸膏,得南非叶二氯甲烷层提取物8.17g,进一步用正相硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱、凝胶柱色谱的色谱学方法进行分离,结合制备高效液相色谱进行纯化得到甾体类化合物。
所述台湾南非叶甾体类化合物可在制备抗痛风药物中的应用。
本发明主要的体内痛风模型为腹腔注射次黄嘌呤和皮下注射氧嗪酸钾造成小鼠高尿酸血症,通过灌胃给药南非叶提取物来评价南非叶提取物的降尿酸效果,从而间接评价南非叶提取物的抗痛风活性。
对南非叶二氯甲烷层提取物进行小鼠降尿酸活性的分析实验结果发现二氯甲烷萃取层对氧嗪酸钾和次黄嘌呤引起的小鼠高尿酸血症模型具有明显的降尿酸作用,降尿酸活性较好,并对其肝肾组织进行组织切片观察,发现并没有损伤,说明该南非叶二氯甲烷层提取物没有明显的肝肾毒性。进一步对二氯甲烷层的化学成分进行***的分离鉴定,从中分离得到大量甾体类化合物,对这些化合物进行体外抗痛风模型黄嘌呤氧化酶抑制实验筛选,发现其中化合物21(vernonacums B)能够明显抑制黄嘌呤氧化酶的活性,因此说明,南非叶中甾体类化合物在治疗痛风方面具有应用前景,具有进一步作为降尿酸药并用于治疗痛风的潜在价值。
附图说明
图1为本发明实施例南非叶提取物不同剂量组降尿酸作用对比图。
图2为本发明实施例南非叶提取物及其不同溶剂萃取物降尿酸作用对比图。
图3为本发明实施例南非叶中甾体类化合物黄嘌呤氧化酶抑制活性对比图。
具体实施方式
以下实施例将结合附图对本发明作进一步的说明。
本实施例对台湾南非叶的乙醇提取物及其石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取物进行活性追踪分离,从南非叶二氯甲烷层萃取物在分离得到甾体类化合物作为治疗痛风的药物。
本发明主要实验方法及结果如下:
1材料与仪器
(1)材料
菊科斑鸠菊属植物扁桃斑鸠菊(Vernonia amygdalina Delile)即南非叶,购买自中国台湾。 64只昆明小鼠(18~22g)购自北京维通利华实验动物技术有限公司
(2)主要试剂信息如表1
表1
(3)实验仪器如表2。
表2
仪器名 | 生产产家 |
SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵 | 郑州长城科工贸有限公司 |
Milli-QB超纯水*** | 美国Millipore公司 |
DZF-6050型真空干燥箱 | 上海精宏实验设备有限公司 |
CA-1111型EYELA冷却水循环装置 | 上海爱朗仪器有限公司 |
LC-8A制备型高效液相色谱仪 | 日本岛津公司 |
LC-20A制备型高效液相色谱仪 | 日本岛津公司 |
Bruker ASCENDTM 600MHz核磁共振仪 | 瑞士Bruker公司 |
Thermo Scientific Q Exactive质谱仪 | 美国Thermo Fisher公司 |
PL602-L型电子天平 | 梅特勒-托利多上海有限公司 |
KQ-500E型超声波清洗器 | 昆山市超声仪器有限公司 |
高速冷冻离心机 | 美国beckMan Coulter有限公司 |
微量移液器 | 美国Eppendorf公司 |
电热恒温水浴锅 | 上海精宏实验设备有限公司 |
DZTW型调温电热套 | 北京市永光明医疗仪器有限公司 |
Leica CM1900冰冻切片机 | 德国徕卡 |
全波长多功能酶标仪Varioskan Flash | Thermo Scientific |
冷冻干燥机 | 北京博劢行仪器有限公司 |
实施例1:南非叶提取物的制备
1、南非叶60%乙醇提取物的制备
取400g干燥的南非叶叶片,用剪刀将其剪碎,放入10L圆底烧瓶中,加入12倍量60%乙醇溶液加热回流提取2.5h,倒出第一次提取液后加入同等量新鲜的60%乙醇再提取一次,过滤,合并两次提取液,用旋转蒸发仪浓缩除去乙醇,剩余的水溶液再加入适量纯水,用冷冻干燥机冻干成粉末,一共得到60g干燥粉末。
2、南非叶各个极性层提取物的制备
取50g干燥的南非叶60%乙醇提取物,加入适量蒸馏水分散成合适浓度的混悬液,依次以等体积水饱和的石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取,每种溶剂萃取三次,合并三次萃取液,用旋转蒸发仪浓缩成干燥的浸膏,每个部分的重量分别为石油醚层(VA-A) 2.00g,二氯甲烷层(VA-B)8.17g,乙酸乙酯层(VA-C)2.24g,正丁醇层(VA-D)6.67g。
实施例2:南非叶中甾体类化合物vernonacums B的制备
1、vernonacums B的分离纯化和鉴定
对二氯甲烷层进行正向硅胶柱色谱分离,得到11个馏分,对B8进行下一步反相硅胶柱色谱分离后,用制备高效液相色谱进行反复纯化得到化合物vernonacums B,利用核磁共振和质谱等技术,对化合物结构进行解析,其结构如下式:
实施例3:小鼠高尿酸血症模型的建立
1、实验药品的准备
CMC-Na溶液:取1g CMC-Na粉末溶解在200mL蒸馏水中,配制成浓度为0.5%的CMC-Na 溶液
别嘌呤醇:取0.05g别嘌呤醇固体,溶解于25mL 0.5%的CMC-Na中,配制成0.002g/mL 的溶液。
南非叶60%乙醇提取物(VA):取10g干燥的南非叶60%乙醇提取物粉末,溶解于25mL 0.5%的CMC-Na中,配制成0.4g/mL的溶液。
南非叶石油醚层提取物:取2g石油醚层提取物溶解于25mL 0.5%的CMC-Na中,配制成0.08g/mL的溶液。
南非叶二氯甲烷层提取物:取5g石油醚层提取物溶解于25mL 0.5%的CMC-Na中,配制成0.2g/mL的溶液。
南非叶乙酸乙酯层提取物:取2.24g石油醚层提取物溶解于25mL 0.5%的CMC-Na中,配制成0.09g/mL的溶液。
南非叶正丁醇层提取物:取4g石油醚层提取物溶解于25mL 0.5%的CMC-Na中,配制成0.16g/mL的溶液。
氧嗪酸钾:取250mg干燥的氧嗪酸钾粉末,溶解于25mL 0.5%的CMC-Na中,配成10mg/mL 的溶液。
次黄嘌呤:取1.25g干燥的次黄嘌呤粉末,溶解于25mL 0.5%的CMC-Na中,配成50mg/mL 的溶液。
2、小鼠分组给药
将64只昆明小鼠随机分为8组,分别是对照组、模型组、阳性药组、VA组、VA-A组、VA-B组、VA-C组、VA-D组,每组8只,并用苦味酸在头部和四肢做好标记。适应性喂养一周,期间给与正常的饮水和食物。七天之后,开始给药,小鼠按100μL/10g进行给药。对照组给与0.5%的CMC-Na,模型组也给与0.5%的CMC-Na,阳性药组给与0.002g/mL的别嘌呤醇,VA组给与0.4g/mL南非叶60%乙醇提取物,VA-A组给与0.08g/mL南非叶石油醚层提取物,VA-B组给与0.2g/mL南非叶二氯甲烷层提取物,VA-C组给与0.09g/mL南非叶乙酸乙酯层提取物,VA-D给与0.16g/mL南非叶正丁醇层提取物,持续给药七天。
3、小鼠高尿酸血症模型
第六天晚上禁食12h不禁水。第七天给药1h后开始对小鼠进皮下注射10mg/mL氧嗪酸钾(100μL/10g小鼠体重)同时腹腔注射50mg/mL次黄嘌呤造成高尿酸血症模型。1h 后进行小鼠眼眶取血。将血液室温放置2h,使血液分层。将血液样品3000转离心10min 分离得到上层血清样品。
4、尿酸检测
按照尿酸检测试剂盒的操作说明,在96孔细胞培养板中空白组加10μL蒸馏水,标准品组加10μL 400μM的尿酸标准品,其余各组加10μL血清样品,然后所有孔均加入250 μLbuffer,将96孔板放在37度恒温培养箱中,10min中后在510nm波长下测吸光度值,其计算公式为:
本发明实施例南非叶提取物不同剂量组降尿酸作用对比图见图1,南非叶提取物及其不同溶剂萃取物降尿酸作用对比图见图2。如图1和2,本发明实施例用60%乙醇对南非叶进行回流的提取,浓缩后得到南非叶60%乙醇提取物,对部分提取物分别用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇依次进行萃取,回收溶剂后得到各个萃取层的浸膏提取物。实验证明,60%乙醇提取物及石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取均具有降低高尿酸小鼠血尿酸水平的作用。对这五个浸膏进行小鼠降尿酸活性的筛选,初步筛选出降尿酸活性较好的为二氯甲烷萃取层,并对其肝肾组织进行组织切片观察,发现并没有损伤,说明该提取物及其萃取物没有明显的肝肾毒性,具有进一步开发为降尿酸药并用于治疗痛风的潜在价值。
实施例4:体外抗痛风模型黄嘌呤氧化酶抑制实验模型的建立
部分单体化合物的抗痛风活性评价采用体外黄嘌呤氧化酶抑制实验,黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,简称XOD,EC 1.17.3.2)是一种包含[2Fe–2S]簇、钼蝶呤和黄素辅基的复杂氧化还原酶类。黄嘌呤氧化酶能催化底物黄嘌呤(次黄嘌呤)生成尿酸和活性氧,尿酸在295nm下有紫外吸收,本方法通过比色法在295nm下检测尿酸生成量来评价黄嘌呤氧化酶抑制活性。
一、样品准备
各取1mg左右样品于EP管,加DMSO溶解,配制成浓度为100mM的储备液,用时稀释。
二、试剂准备
各试剂使用浓度及使用量见表3。
表3
焦磷酸钠缓冲液取2.659g焦磷酸钠和8.77mg EDTA溶解于100mL超纯水中,配制成浓度为0.1M的焦磷酸钠缓冲液,调节PH至8.3。
Xanthine取1mg xanthine溶解于13.15mL焦磷酸钠缓冲液中,配制成浓度为500μM溶液,现配现用。
XO酶的浓度为10.7U/mg,取1mg XO,溶于256μL缓冲液中,配制成41.75U/mL的溶液,用时稀释,现配现用。
别嘌呤醇取1mg别嘌呤醇溶于14.69mL缓冲液中,配制成浓度为500μM的溶液,用时稀释
实验步骤:
体系反应终体积为200μL,所有组均重复3次。
1、使用前将所有试剂放至室温(25℃)。
2、将所有样品、酶和底物稀释至使用浓度。
3、向96孔紫外板中加入酶80μL酶和样品、阳性药,室温下孵育15min。
4、向各个孔中加入80μL底物启动反应,室温下反应30min。
5、用全波长读数仪在295nm下测量OD值。
体系反应方程式:
三、活性测试结果
如图3,活性测试结果显示,化合物14-19,22,25,32-34有微弱的抑制活性,化合物21(vernonacums B)具有较强的抑制活性。
实验结果表明,化合物21(vernonacums B)能够明显抑制黄嘌呤氧化酶的活性,因此说明,南非叶中甾体类化合物在治疗痛风药物等方面具有应用前景,具有进一步作为降尿酸药并用于治疗痛风的潜在价值。
Claims (3)
2.如权利要求1所述台湾南非叶甾体类化合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)取400g干燥的南非叶叶片,用剪刀将其剪碎,放入10L圆底烧瓶中,加入12倍量60%乙醇溶液加热回流提取2.5h,倒出第1次提取液后加入同等量新鲜的60%乙醇再提取1次,过滤,合并两次提取液,用旋转蒸发仪浓缩除去乙醇,剩余的水溶液再加入适量纯水,用冷冻干燥机冻干成粉末,共得60g干燥粉末;
2)取50g干燥的南非叶60%乙醇提取物,加入适量蒸馏水分散成合适浓度的混悬液,以等体积水饱和的二氯甲烷进行萃取,萃取3次,合并3次萃取液,用旋转蒸发仪浓缩成干燥的浸膏,得南非叶二氯甲烷层提取物8.17g,进一步用正相硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱、凝胶柱色谱的色谱学方法进行分离,结合制备高效液相色谱进行纯化得到甾体类化合物。
3.如权利要求1所述台湾南非叶甾体类化合物在制备抗痛风药物中的应用。
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