CN112823161A - N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺的固体形式 - Google Patents
N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺的固体形式 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及N‑(4‑氟‑3‑(6‑(3‑甲基吡啶‑2‑基)‑[1,2,4]***并[1,5‑a]嘧啶‑2‑基)苯基)‑2,4‑二甲基噁唑‑5‑甲酰胺(化合物I)富马酸共晶体，以及化合物(I)和富马酸的X射线无定形复合物。本申请还提供了用于制备其的方法；包含其的药物组合物；以及所述药物组合物在治疗、预防、抑制、缓解、或根除由动质体寄生虫引起的疾病的病状和/或症状中的用途，所述疾病如利什曼病、人非洲锥虫病和恰加斯病。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月9日提交的PCT/CN2018/109415的优先权，将其通过引用以其全文并入。
技术领域
本发明针对N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺固体形式以及用于制备其的方法；包含其的药物组合物；以及使用所述药物组合物治疗的方法。
背景技术
N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物I)是动质体(kinetoplastid)蛋白酶体的选择性抑制剂，具有针对利什曼病、恰加斯病(Chagas disease)和昏睡病(sleeping sickness)的活性。由动质体寄生虫(利什曼原虫属物种(Leishmania spp.)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)和布氏锥虫属物种(Trypanosoma brucei spp.))感染引起的疾病分别影响全世界2千万人，并且每年导致50,000多人死亡(Khare等人,Nature[自然](2016)537:229-233)。
化合物I在WO 2015/095477中描述为游离形式的化合物。
发明内容
本发明提供了N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺固体形式。
本文描述了本发明的各种列举的实施例。每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。
实施例1.一种共晶体，所述共晶体包含N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺和脂肪族C2-8二羧酸。
实施例2A.如实施例1所述的共晶体，其中所述C2-8二羧酸是C4二羧酸。在一个实施例中，所述C4二羧酸是富马酸、琥珀酸、酒石酸或马来酸。
实施例2B.如实施例1所述的共晶体，所述共晶体包含N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺和富马酸。
实施例3A.如实施例2B所述的共晶体，其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是2:(0.5-2.5)。在一个实施例中，N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是2:(0.8-1.2)或1:(0.8-1.2)。
实施例3C.如实施例2B所述的共晶体，其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是约1:1；例如，1:(0.7-1.3)；优选地1:(0.8-1.2)，并且更优选地1:(0.9-1.1)。在一个实施例中，N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是1:(0.8-1.2)。在另一个实施例中，N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是1:1。
实施例3D.如实施例2B所述的共晶体，其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是约2:1；例如，2:(0.7-1.3)；优选地2:(0.8-1.2)，并且更优选地2:(0.9-1.1)。在一个实施例中，N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是2:(0.8-1.2)。在另一个实施例中，N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是2:1。
实施例4.如实施例2B所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自约9.4°、11.0°、14.2°和25.8°(2θ)；优选地在9.4°±0.2°、11.0°±0.2°、14.2°±0.2°和25.8°±0.2°(2θ)处。
实施例5.如实施例2B所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰在约9.4°、14.2°和25.8°(2θ)；优选地在9.4°±0.2°、14.2°±0.2°和25.8°±0.2°(2θ)处。
实施例6.如实施例2B所述的共晶体，所述共晶体的特征在于选自以下中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，基本上如图1所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图2所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图，和任选地具有包含在约225.4℃、优选地225.4℃±2℃处的吸热峰的DSC热谱图；以及(c)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图3所示的热重量分析(TGA)图。
实施例7.如实施例2B所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自约13.4°、15.7°、23.9°和24.7°(2θ)；优选地在13.4°±0.2°、15.7°±0.2°、23.9°±0.2°和24.7°±0.2°(2θ)处。
实施例8.如实施例2B所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰在约15.7°、23.9°和24.7°(2θ)；优选地在15.7°±0.2°、23.9°±0.2°和24.7°±0.2°(2θ)处。
实施例9.如实施例2B所述的共晶体，所述共晶体的特征在于选自以下中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，基本上如图4所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图5所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图，和任选地具有包含在约227.3℃、优选地在227.3℃±2℃处的吸热峰的DSC热谱图；以及(c)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图6所示的热重量分析(TGA)图。
实施例10.如实施例2B所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自约9.8°、11.3°、14.8°、24.6°、25.0°、26.5°和27.6°(2θ)；优选地在9.8°±0.2°、11.3°±0.2°、14.8°±0.2°、24.6°±0.2°、25.0°±0.2°、26.5°±0.2°和27.6°±0.2°(2θ)处。
实施例11.如实施例2B所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰在约9.8°、14.8°和27.6°(2θ)；优选地在9.8°±0.2°、14.8°±0.2°和27.6°±0.2°(2θ)处。
实施例12.如实施例2B所述的共晶体，所述共晶体的特征在于选自以下中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，基本上如图7所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图8所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图，和任选地具有包含在约224.7℃、优选地在224.7℃±2℃处的吸热峰的DSC热谱图；以及(c)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图9所示的热重量分析(TGA)图。
实施例13.如实施例2B所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自约3.8°、13.5°、17.2°和26.6°(2θ)；优选地在3.8°±0.2°、13.5°±0.2°、17.2°±0.2°和26.6°±0.2°(2θ)处。
实施例14.如实施例2B所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰在约3.8°、13.5°和17.2°(2θ)；优选地在3.8°±0.2°、13.5°±0.2°和17.2°±0.2°(2θ)处。
实施例15.如实施例2B所述的共晶体，所述共晶体的特征在于选自以下中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，基本上如图10所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图11所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图，和任选地具有包含在约206.4℃、优选地在206.4℃±2℃处的吸热峰的DSC热谱图；以及(c)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图12所示的热重量分析(TGA)图。
实施例16.如实施例1、2A、2B、3A-3D、和4-15所述的共晶体，所述共晶体处于基本上纯的形式。
实施例17.一种组合物，所述组合物包含如以上实施例中任一项所述的共晶体。
实施例18.如实施例17所述的组合物，所述组合物包含基于所述组合物的重量的按重量计至少90％的所述共晶体。
实施例19.一种组合物，所述组合物基本上由如实施例1、2A、2B、3A-3D、和4-16中任一项所述的共晶体组成。
实施例20.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施例1、2A、2B、3A-3D、和4-16中任一项所述的共晶体，和药学上可接受的载体。
实施例21.一种组合，所述组合包含如实施例1、2A、2B、3A-3D和4-16中任一项所述的共晶体，和一种或多种治疗活性剂。
实施例22.如实施例1、2A、2B、3A-3D和4-16中任一项所述的共晶体、以及任选地与第二药剂组合，用于治疗选自利什曼病、恰加斯病和人非洲锥虫病的障碍或疾病。
实施例23.如实施例1、2A、2B、3A-3D和4-16中任一项所述的共晶体、以及任选地与第二药剂组合用于治疗利什曼病、恰加斯病或人非洲锥虫病的用途。
实施例23A.如实施例1、2A、2B、3A-3D和4-16中任一项所述的共晶体以及任选地与第二药剂组合在制造用于治疗选自利什曼病、恰加斯病和人非洲锥虫病的障碍或疾病的药物中的用途。
实施例24.如实施例22所述的用于治疗障碍或疾病的共晶体、或如实施例23或23A所述的用途；其中所述第二药剂选自：(a)用于治疗内脏利什曼病或皮肤利什曼病的葡萄糖酸锑、葡甲胺锑酸盐、两性霉素、米替福新和巴龙霉素或其组合；(b)用于治疗恰加斯病的苄硝唑、硝呋莫司和两性霉素、或其组合；和(c)用于治疗人非洲锥虫病的喷他脒、苏拉明、美拉胂醇、依氟鸟氨酸和硝呋莫司、或其组合。
实施例25A.如实施例24所述的用于治疗障碍或疾病的共晶体、或如实施例24所述的用途；其中所述疾病是内脏利什曼病或皮肤利什曼病。
实施例25B.如实施例25A所述的用于治疗障碍或疾病的共晶体、或如实施例25A所述的用途；其中所述第二药剂选自葡萄糖酸锑、葡甲胺锑酸盐、两性霉素、米替福新和巴龙霉素、或其组合。
实施例25C.如实施例24所述的用于治疗障碍或疾病的共晶体、或如实施例24所述的用途；其中所述疾病是恰加斯病。
实施例25D.如实施例25C所述的用于治疗障碍或疾病的共晶体、或如实施例25C所述的用途；其中所述第二药剂选自苄硝唑、硝呋莫司和两性霉素、或其组合。
实施例25E.如实施例24所述的用于治疗障碍或疾病的共晶体、或如实施例24所述的用途；其中所述疾病是人非洲锥虫病。
实施例25F.如实施例25E所述的用于治疗障碍或疾病的共晶体、或如实施例25E所述的用途；其中所述第二药剂是喷他脒、苏拉明、美拉胂醇、依氟鸟氨酸和硝呋莫司、或其组合。
实施例26.一种用于治疗、预防、抑制、改善、或根除由寄生虫引起的疾病的病状和/或症状的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如实施例1、2A、2B、3A-3D和4-16中任一项所述的共晶体，至少一种药学上可接受的载体，以及任选地与第二药剂组合，其中所述疾病选自利什曼病、人非洲锥虫病和恰加斯病。
实施例27.如实施例26所述的方法，其中将所述药物组合物以范围为约10mg至约500mg的剂量施用。
实施例28.如实施例26所述的方法，其中将所述药物组合物以范围为约10mg至约400mg的剂量施用。
实施例29.如实施例26所述的方法，其中将所述药物组合物以范围为约50mg至约250mg的剂量施用。
实施例30.如实施例26所述的方法，其中将所述药物组合物以范围为约50mg至约150mg的剂量施用。
实施例31.如实施例26所述的方法，其中将所述药物组合物以范围为约100mg至约150mg的剂量施用。
实施例32.如实施例26-31中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物以每日一次或两次施用。
实施例33.如实施例26-32中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物口服施用。
实施例34.一种试剂盒，所述试剂盒包含(i)药物组合物，所述药物组合物包含如实施例1、2A、2B、3A-3D和4-16中任一项所述的共晶体，至少一种药学上可接受的载体，以及任选地与第二药剂组合；以及(ii)施用说明书。
实施例35.一种用于制备如实施例1、2A、2B、3A-3D和4-16中任一项所述的共晶体的方法，所述方法包括在适合的条件下，将(1)任选地在第一溶剂中的富马酸与(2)任选地在第二溶剂中的N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺接触，以形成N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺富马酸共晶体。
实施例36.如实施例35所述的方法，所述方法包括(1)向第一溶剂中添加富马酸以形成富马酸溶液；(2)向第二溶剂中添加N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺以形成N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺溶液；以及(3)在适合的条件下，将所述富马酸溶液与所述N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺溶液接触，任选地将反应混合物在40℃-70℃之间、在40℃-60℃之间或在45℃-55℃之间加热，以形成N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺富马酸共晶体。
实施例37.如实施例36所述的方法，所述方法包括在适合的条件下，向所述富马酸溶液中添加所述N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺溶液，任选地在45℃-55℃之间加热反应混合物，以形成所述N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺富马酸共晶体。在一个实施例中，N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是约1:1(“化合物I富马酸共晶体(1:1)”)。
实施例38.如实施例36所述的方法，所述方法包括在适合的条件下，向所述N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺溶液中添加所述富马酸溶液，任选地在45℃-55℃之间加热反应混合物，以形成所述N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺富马酸共晶体。在一个实施例中，N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是约2:1(“化合物I富马酸共晶体(2:1)”)。
实施例39.如权利要求35-38中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂是异丙醇。
实施例40.如权利要求35-38中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂是四氢呋喃。
实施例41.N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺和富马酸的一种X射线无定形复合物；其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是2:(0.1-5)；以及任选地基本上不含结晶形式。
实施例42.如实施例41所述的X射线无定形复合物，其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是1:(0.5-2.5)；1:(0.8-2.3)、1:(0.7-1.3)、1:(0.8-1.2)、1:(0.9-1.1)、1:1；2:(0.1-1.2)、2:(0.5-1.1)、2:(0.1-0.5)、2:(0.7-1.3)、2:(0.8-1.2)、2:(0.9-1.1)或2:1。
实施例43.如实施例41所述的X射线无定形复合物，其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是1:(0.5-2.5)、优选地1:(0.8-2.3)。
实施例44.如实施例41所述的X射线无定形复合物，其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是1:(0.7-1.3)、优选地1:(0.8-1.2)、并且更优选地1:(0.9-1.1)。在一个实施例中，N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是1:1。
实施例45.如实施例41所述的X射线无定形复合物，其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是2:(0.1-1.2)、优选地2:(0.5-1.1)或2:(0.1-0.5)。
实施例46.如实施例41所述的X射线无定形复合物，其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是2:(0.7-1.3)、优选地2:(0.8-1.2)、并且更优选地2:(0.9-1.1)。在一个实施例中，N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是2:1。
附图说明
图1显示了化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A的XRPD图。
图2显示了化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图3显示了化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A的热重量分析(TGA)图。
图4显示了化合物I富马酸共晶体(1:1)形式B的XRPD图。
图5显示了化合物I富马酸共晶体(1:1)形式B的DSC曲线。
图6显示了化合物I富马酸共晶体(1:1)形式B的TGA图。
图7显示了化合物I富马酸共晶体(1:1)形式C的XRPD图。
图8显示了化合物I富马酸共晶体(1:1)形式C的DSC曲线。
图9显示了化合物I富马酸共晶体(1:1)形式C的TGA图。
图10显示了化合物I富马酸共晶体(2:1)的XRPD图。
图11显示了化合物I富马酸共晶体(2:1)的DSC曲线。
图12显示了化合物I富马酸共晶体(2:1)的TGA图。
图13显示了化合物I和富马酸(1:1)的X射线无定形复合物的XRPD图。
图14显示了化合物I和富马酸(1:1)的X射线无定形复合物的DSC曲线。
图15显示了化合物I和富马酸(1:1)的X射线无定形复合物的TGA图。
图16显示了化合物I和富马酸(2:1)的X射线无定形复合物的XRPD图。
图17显示了化合物I和富马酸(2:1)的X射线无定形复合物的DSC曲线。
图18显示了化合物I和富马酸(2:1)的X射线无定形复合物的TGA图。
具体实施方式
在一个方面，本发明提供了N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物I)富马酸共晶体，以及制备其的方法；包含其的药物组合物，以及使用此类组合物治疗的方法。与游离形式相比，本发明的共晶体具有选自以下的一种或多种改进的物理化学特性：溶解速率、溶解度、化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、熔点、形态、流动性、体积密度、和可压缩性。因此，与包含游离形式的药物组合物相比，包含本发明的至少一种共晶体的药物组合物在动物(如人)中可以具有改进的药代动力学和/或药效动力学作用。另一种结果，与游离形式相比，包含本发明的至少一种共晶体的药物组合物可以具有选自以下的一种或多种改进的药物产品属性：口服剂型尺寸、与一种或多种所希望的药学上可接受的载体的相容性、贮存期、和贮存条件。
在另一方面，本发明提供了N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺和富马酸的X射线无定形复合物；其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是约1:1或2:1；以及任选地基本上不含结晶形式。
定义
如本文所用，术语“共晶体”是指以特定化学计量比包含两种或更多种组分的单相结晶材料，其中晶格中的排列不是基于离子键(如与盐形成的离子键)并且所述组分中至少两种在室温下为固体。
如本文所用，术语“脂肪族C2-8二羧酸”是指直链或支链的、饱和或不饱和的、经取代的或未经取代的二羧酸，所述二羧酸具有从2-8个碳原子、优选地从4-6个碳原子，所述二羧酸包括但不限于富马酸、琥珀酸、马来酸、和酒石酸。
如本文所用，术语“化合物I富马酸共晶体(1:1)”是指N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物I)富马酸共晶体，所述共晶体具有约1:1的化学计量比的化合物I:富马酸；例如，1:(0.7-1.3)、1:(0.8-1.2)或1:(0.9-1.1)或1:1。
如本文所用，术语“化合物I富马酸共晶体(2:1)”是指N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物I)富马酸共晶体，所述共晶体具有约2:1的化学计量比的化合物I:富马酸；例如，2:(0.7-1.3)、2:(0.8-1.2)、2:(0.9-1.1)或2:1。
如本文所用，用于表征特定共晶体实施例的术语“形式A”、“形式B”、“形式C”等仅仅是应根据本文所呈现的表征信息而解释的标识符；而不应被认为对于具有相似或相同的物理和化学特征的任何其他物质的限制。
如本文所用，术语“无定形”是指不是结晶的分子、原子、和/或离子的固体形式。无定形固体不显示限定的X-射线衍射图。
如本文所用，术语“无定形化合物I富马酸(1:1)”是指N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物I)和富马酸的X射线无定形复合物，所述X射线无定形复合物具有为约1:1(例如，1:(0.7-1.3)、1:(0.8-1.2)、1:(0.9-1.1)或1:1)的化学计量比的化合物I:富马酸；并且其中所述复合物可以包含共晶体、盐和固体分散体。
如本文所用，术语“无定形化合物I富马酸(2:1)”是指N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺(化合物I)和富马酸的X射线无定形复合物，所述X射线无定形复合物具有为约2:1(例如，2:(0.7-1.3)、2:(0.8-1.2)、2:(0.9-1.1)或2:1)的化学计量比的化合物I:富马酸；并且其中所述复合物可以包含共晶体、盐和固体分散体。
如本文所用，关于本发明的共晶体，术语“基本上纯的”意指具有基于组合物重量的大于80重量％(包括大于85、90、95、96、97、98、和99重量％，以及还包括等于约100重量％)的共晶体的纯度的共晶体形式。剩余的材料包含一种或多种其他共结晶形式、反应杂质和/或由其制备产生的加工杂质。例如，共结晶形式A可以被认为是基本上纯的，因为其具有如通过本领域已知和普遍接受的手段所测量的大于90重量％的纯度，其中剩余的小于10重量％的材料包含其他共结晶形式、反应杂质和/或加工杂质。反应杂质和/或加工杂质的存在可以通过本领域已知的分析技术(例如色谱法、核磁共振光谱法、质谱法、或红外光谱法)来确定。
如本文所用，术语“室温”(RT)是指如在标准条件下测量的从20℃至30℃范围内的温度。典型地，标准条件还可以另外意指在20％-50％相对湿度下的测量。在一个实施例中，“室温”是指约22℃-25℃的温度。
如本文所用，术语“约”意指在统计上有意义的值的范围内。这种范围可以在指示值或范围的一个数量级内，典型地在10％内、更典型地在5％内、甚至更典型地在1％内、以及最典型地在0.1％内。有时，这种范围可以在实验误差范围内，这是用于测量和/或测定给定值或范围的标准方法的典型值。
如本文所用，术语“吸热峰”是指在差示扫描量热法(DSC)热谱图中的熔融峰。
如本文使用的，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如适合的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲液、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、染料及其组合，如本领域技术人员已知的(参见，例如，Remington TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第22版,PharmaceuticalPress[药物出版社],2013,第1049-1070页)。
如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文使用的，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或改善疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善与所述疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标记，包括患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标记。
如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent、preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
如本文所用，术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起受试者的生物或医学响应(例如，酶或蛋白活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等)的本发明的化合物的量。在非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的如下量：当施用受试者时，所述量有效(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善由动质体寄生虫的增殖引起的病症、或障碍或疾病；或(2)减少或抑制动质体寄生虫的增殖。
如本文所用，术语“受试者”是指灵长类(例如，人(男性或女性)、狗、兔、豚鼠、猪、大鼠和小鼠)。在某些实施例中，受试者为灵长类。在又其他的实施例中，受试者是人。
如本文所用，除非本文另外指示或与上下文明显相矛盾，否则术语“一个/种(a，an)”，“所述(the)”以及在本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的类似术语应被解释为涵盖单数和复数二者。
本发明的方面
在一个方面，本发明提供了化合物I富马酸共晶体。在一个实施例中，本发明提供了化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C；或化合物I富马酸共晶体(2:1)。在另一个实施例中，本发明提供了基本上纯的化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C；或基本上纯的化合物I富马酸共晶体(2:1)。在又另一个实施例中，本发明提供了基本上由化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C组成的组合物；或基本上由化合物I富马酸共晶体(2:1)组成的组合物。
本发明的共晶体的特征可以在于具有“基本上如图(例如，图1)所示”的X射线粉末衍射图、差示扫描量热法(DSC)热谱图、或热重量分析(TGA)图。本领域技术人员将理解，由于装置之间和样品之间的变异性(例如，浓度、纯度、结晶度、取向、制备等)以及本领域技术人员已知的其他因素，峰位置和相对强度上可发生某些变异性，但仍涉及相同的固体形式。本领域技术人员还将理解，相对峰强度的变异性可在可接受的实验误差内发生。例如，XRPD图中的衍射角(2θ)以约±0.3°(2θ)、优选地约±0.2°(2θ)、更优选地约±0.1°(2θ)、以及甚至更优选地±0.05°(2θ)的方差收集。以约±0.3％、优选地约±0.2％、更优选地约±0.1％的方差收集TGA测定。基于具有±3℃、优选地±2℃、更优选地±1℃的变异性的DSC的熔点测定。
优选地，所述结晶形式具有基本上纯的相均质性，如在实验测量的XRPD图中小于10％、优选小于5％、并且更优选小于2％的总峰面积所指示的，这是由模拟的XRPD图中不存在的额外峰引起。最优选的是具有基本上纯的相均质性的结晶形式，其在实验测量的XRPD图中具有小于1％的总峰面积，这是由模拟的XRPD图中不存在的额外峰引起的。
在另一方面，本发明提供了化合物I和富马酸的X射线无定形复合物；其中化合物I的摩尔比是约1:1或2:1；以及任选地，基本上不含结晶形式。在一个实施例中，本发明提供了如本文描述的化合物I和富马酸的基本上纯的X射线无定形复合物。在又另一个实施例中，本发明提供了基本上由化合物I和富马酸的X射线无定形复合物组成的组合物，其中化合物I和富马酸的摩尔比是约1:1或2:1。
药物组合物、剂型和施用
在又另一方面，本发明提供了包含化合物I富马酸共晶体和/或无定形化合物I富马酸、和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施例中，本发明提供了包含化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C，化合物I富马酸共晶体(2:1)，无定形化合物1富马酸(1:1)，或无定形化合物I富马酸(2:1)中的至少一种；和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可以由本领域普通技术人员根据所希望的施用方式容易地选择。适合的施用模式的示例性实例包括口服、经鼻、肠胃外、局部、经皮和直肠施用模式。
本发明的组合物可以采取本领域技术人员可以识别的适合的任何药物形式。适合的药物形式包括固体、半固体、液体或冻干的配制品，如片剂、粉末、胶囊剂、栓剂、混悬剂、脂质体和气雾剂。在一个实施例中，本发明提供了包含化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C，化合物I富马酸共晶体(2:1)，无定形化合物1富马酸(1:1)，或无定形化合物I富马酸(2:1)的药物组合物；用于口服或肠胃外施用。
本发明的药物组合物能以约1-1000mg的活性成分的单位剂型(或约1-600mg；或约1-400mg；或约1-300mg；或约1-150mg；或约1-50mg的活性成分)用于约50-70kg的受试者。这类组合物的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄以及治疗中的个别病症、障碍或疾病或其严重性。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明的组合物能以溶液的形式(例如，水溶液)体外给予，及肠内、肠胃外、有利地静脉内，例如，作为悬浮液或在水溶液中体内给予。体外剂量可以在约10-3摩尔浓度和10-9摩尔浓度之间的范围内。
本发明进一步提供了用于治疗、预防、抑制、缓解、或根除由动质体寄生虫引起的疾病的病状和/或症状的治疗方案。在一个实施例中，本发明提供了治疗由动质体寄生虫引起的疾病的方法，所述方法包括以范围为约10mg至约400mg；约30mg至约300mg；约100mg至约300mg；或约100mg至约150mg的剂量，向有需要的受试者施用包含化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C，化合物I富马酸共晶体(2:1)，无定形化合物1富马酸(1:1)，或无定形化合物I富马酸(2:1)的组合物。在一些实施例中，将组合物以约10mg、约30mg、约50mg、约100mg、约150mg、约300mg、约400mg、或约600mg的剂量施用。此类剂量可以用于口服施用；并且可以用于每日施用(例如，每日一次或两次施用)。
本发明的药物组合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时施用或在所述治疗剂之前或之后施用。本发明的组合物可以与其他药剂通过相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当将所述治疗剂与本发明的化合物组合施用患者时，所述治疗剂具有治疗活性或增强治疗活性。
在一个实施例中，本发明提供了用于疗法中的产品，所述产品包含化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C，化合物I富马酸共晶体(2:1)，无定形化合物1富马酸(1:1)，或无定形化合物I富马酸(2:1)；和至少一种其他治疗剂(作为用于同时、分开或顺序的组合制剂)。作为组合制剂提供的产品包括组合物，所述组合物包含化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C，化合物I富马酸共晶体(2:1)，无定形化合物1富马酸(1:1)，或无定形化合物I富马酸(2:1)，以及一起在相同的药物组合物中的一种或多种其他治疗剂；或化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C，化合物I富马酸共晶体(2:1)，无定形化合物1富马酸(1:1)，或无定形化合物I富马酸(2:1)和呈分开形式(例如，呈试剂盒的形式)的一种或多种其他治疗剂。任选地，所述药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本发明提供了包含两种或更多种分开的药物组合物的试剂盒，所述药物组合物中至少一种含有化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C，化合物I富马酸共晶体(2:1)，无定形化合物1富马酸(1:1)，或无定形化合物I富马酸(2:1)。在一个实施例中，所述试剂盒包含用于分别保留所述组合物的装置(例如容器、分开的瓶子、或分开的箔包)。这种试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于片剂、胶囊及类似物的包装。
本发明的试剂盒可以用于施用不同剂型(例如，口服和肠胃外)，用于以不同剂量间隔施用单独组合物或用于相对在彼此滴定单独组合物。为了有助于依从性，本发明的试剂盒典型地包含用于施用的用法说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，可以以下述方式将本发明化合物和其他治疗剂一起形成组合疗法：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如在包含本发明化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)进行；(ii)在施用前不久，由医师自己(或在医师的指导下)进行；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明的化合物和其他治疗剂期间进行。
因此，本发明提供了包含化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C，化合物I富马酸共晶体(2:1)，无定形化合物1富马酸(1:1)，或无定形化合物I富马酸(2:1)的组合物用于治疗由动质体寄生虫的生长和增殖引起的疾病或病症的用途，其中制备所述药物用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由动质体寄生虫的生长和增殖引起的疾病或病症的用途，其中将所述药物与化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C，化合物I富马酸共晶体(2:1)，无定形化合物1富马酸(1:1)，或无定形化合物I富马酸(2:1)一起施用。
本发明还提供了包含化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C，化合物I富马酸共晶体(2:1)，无定形化合物1富马酸(1:1)，或无定形化合物I富马酸(2:1)的组合物用于治疗由动质体寄生虫的生长和增殖引起的疾病或病症的用途，其中所述患者先前(例如，24小时)已经用另一种治疗剂治疗过。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由动质体寄生虫的生长和增殖引起的疾病或病症的用途，其中所述患者先前(例如，24小时内)已经用化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A、形式B或形式C，化合物I富马酸共晶体(2:1)，无定形化合物1富马酸(1:1)，或无定形化合物I富马酸(2:1)治疗过。
在一个实施例中，所述另一种治疗剂选自用于治疗利什曼病的葡萄糖酸锑、葡甲胺锑酸盐、两性霉素、米替福新和巴龙霉素、或其组合。在另一个实施例中，所述另一种治疗剂选自用于治疗恰加斯病的苄硝唑、硝呋莫司和两性霉素、或其组合。在又另一种中，所述另一种治疗剂选自用于治疗人非洲锥虫病的喷他脒、苏拉明、美拉胂醇、依氟鸟氨酸和硝呋莫司、或其组合。当本发明的药物组合与其他疗法组合施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据所用的联合药物的类型、所用的特定药物、所治疗的病症等而变化。
实例
以下实例仅是示例性的，并不限制另外要求保护的本发明的范围。试剂的纯度为分析试剂级或HPLC级。
缩写
XRPD X射线粉末衍射
DSC 差示扫描量热法
TGA 热重量分析
DVS 动态蒸汽吸附
RT 室温
RH 相对湿度
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱法
FaSSIF 禁食状态模拟肠液
FeSSIF 进食状态模拟肠液
DVS 动态蒸汽吸附(DVS)
仪器法
实例1
化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A的制备
在55℃，将乙酸乙酯(1mL)添加至化合物I(50mg)中并在500rpm搅拌2hr，向其中添加富马酸(1当量，13.1mg)。将反应混合物在55℃搅拌在5hr，经4hr的时间冷却至RT，并搅拌另外的12hr。将所得固体过滤并在55℃在真空下搅拌6hr以给出化合物I富马酸共晶体(1:1)形式A(“形式A”)。
形式A的特征在于以下参数中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，具有对应于表1中列出的峰的基本上如图1所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图2所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图；以及当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图3所示的热重量分析(TGA)图。在一个实施例中，形式A的特征在于包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自约9.4°、11.0°、14.2°和25.8°。形式A具有在225.4℃开始的熔点(通过DSC)和127J/g的熔化焓。
表1
实例2A
通过形式A引晶制备化合物I富马酸共晶体(1:1)形式B
在55℃，将乙酸乙酯(60mL)添加至化合物I(3g)中并在500r.p.m.搅拌2小时，向其中添加富马酸(1当量，796mg)。将反应混合物在55℃搅拌6小时，向其中添加在实例1中制备的少量的形式A(20mg)。将用形式A引晶的反应混合物在55℃搅拌16小时，经2小时的时间冷却至RT，并搅拌8小时。将所得固体过滤，用乙酸乙酯(5mL)洗涤并在55℃在真空下干燥12小时以给出化合物I富马酸共晶体(1:1)形式B(“形式B”)。
实例2B
化合物I富马酸共晶体(1:1)形式B晶种的制备
在RT，将THF(200mL)添加至化合物I(20g，45.1mmol，1当量)中以形成化合物I/THF悬浮液。在RT，将富马酸(5.8g，49.6mmol，1.1当量)添加至异丙醇(160mL)中并经1hr的时间将所得富马酸溶液添加至化合物I/THF悬浮液中。将反应混合物在RT搅拌20hr，过滤，并将滤饼用异丙醇(40mL)洗涤。将收集的固体在50℃在真空下干燥20hr，并在乙酸乙酯(100mL)中在50℃平衡30hr。过滤固体并在真空下在50℃干燥16h以给出形式B，将其用作富马酸晶种。
实例2C
通过形式B引晶制备化合物I富马酸共晶体(1:1)形式B
将富马酸(6.0g，51.9mmol，1.15当量)添加至异丙醇(130mL)中。将所得溶液加热至52℃，并过滤以获得澄清富马酸溶液。将富马酸溶液保持在50℃，向其中添加少量的实例2B中制备的形式B(10mg)以给出用形式B引晶的富马酸溶液。
在RT，将化合物I(20g，45.1mmol，1当量)添加至THF(500mL)中；并将所得悬浮液加热至55℃以获得澄清溶液，随后将所述澄清溶液过滤。将滤液在真空下部分浓缩，并将残留的化合物(287g)在50℃经1小时滴加至用形式B引晶的富马酸溶液中。将反应混合物在50℃保持2hr，随后经5-7hr时间冷却至RT，然后在真空下在50℃浓缩。将异丙醇(200mL*3)添加至浓缩物中以进一步去除残留的THF。经2-4hr的时间将所得悬浮液冷却至RT，过滤并用预冷的异丙醇(40mL)洗涤。将固体在60℃在真空下干燥16hr以给出呈灰白色固体的形式B。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H),6.64(s,2H),7.41-7.45(m,1H),7.82(br d,J＝0.73Hz,1H),7.87-8.00(m,1H),8.59(dd,J＝4.65,1.10Hz,1H),8.79(dd,J＝6.66,2.75Hz,1H),9.14(d,J＝2.45Hz,1H),9.75(d,J＝2.32Hz,1H),10.35-10.44(m,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 13.24,14.25,19.78,117.34,117.56,118.34,118.45,122.84,122.86,124.02,124.18,124.70,124.78,132.79,134.42,135.44,135.47,136.76,139.16,139.67,143.45,147.86,151.16,154.70,155.46,156.78,157.18,157.98,161.42,162.38,162.44,166.42；MS m/z＝444.9(M+H+)。
形式B的特征在于以下参数中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，具有对应于表2中列出的峰的基本上如图4所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图5所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图；以及当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图6所示的热重量分析(TGA)图。在一个实施例中，形式B的特征在于包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自约13.4°、15.7°、23.9°和24.7°。
形式B具有在227.3℃开始的熔点(通过DSC)以及在180℃的0.5％重量损失(通过TGA)。形式B是非吸湿性的，并且在90％RH在25℃吸收0.3％水分(通过DVS)。形式B在水性介质中显示出与游离形式水合物相当的稳定性和溶解度(24h)。
表2
实例3
化合物I富马酸共晶体(1:1)形式C的制备
将形式B(500mg)在丙酮(6mL)中在50℃平衡72hr。将固体在RT过滤并在真空下在40℃干燥18h以给出化合物I富马酸共晶体(1:1)形式C(“形式C”)。
形式C的特征在于以下参数中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，具有对应于表3中列出的峰的基本上如图7所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图8所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图；以及当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图9所示的热重量分析(TGA)图。在一个实施例中，形式C的特征在于包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自约9.8°、11.3°、14.8°、24.6°、25.0°、26.5°和27.6°。
形式C具有在219.2℃开始的熔点(通过DSC)以及在180℃的1.3％重量损失(通过TGA)。形式C略具吸湿性，在90％RH可逆吸收约0.6％的水分(通过DVS)。
表3
实例4
通过形式B引晶制备化合物I富马酸共晶体(2:1)
在RT，将化合物I(22.5g，50.7mmol，1当量)添加至THF(450mL)中；并将所得悬浮液加热至55℃以获得澄清溶液，随后将所述澄清溶液过滤。将滤液在真空下部分浓缩，以给出包含化合物I和THF的残余物(202.5g)。
将富马酸(6.5g，55.8mmol，1.1当量)添加至异丙醇(225mL)中。将所得溶液加热至52℃，过滤以获得澄清富马酸溶液，并将其滴加至包含化合物I和THF的残余物中。经1hr的时间将一半富马酸溶液添加至包含化合物I和THF的残余物中后，将在实例2B中制备的少量的形式B(11.3mg)添加至剩余富马酸溶液中。将剩余富马酸溶液经2hr的时间添加至反应混合物中。
将反应混合物在50℃保持2hr，随后经5-7hr时间冷却至RT，然后在真空下在50℃浓缩。将异丙醇(225mL*2)添加至浓缩物中以进一步去除残留的THF。经2-4hr的时间将所得悬浮液冷却至RT，过滤并用预冷的异丙醇(45mL)洗涤。将固体在60℃在真空下干燥16hr以给出呈灰白色固体的化合物I富马酸共晶体(2:1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.41(s,3H),6.63(s,1H),7.43-7.46(m,1H),7.85(dd,J＝7.70,0.73Hz,1H),7.91-7.99(m,1H),8.61(dd,J＝4.65,0.98Hz,1H),8.80(dd,J＝6.66,2.75Hz,1H),9.15(d,J＝2.45Hz,1H),9.76(d,J＝2.32Hz,1H),10.35-10.48(m,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 13.26,14.28,19.77,117.38,117.61,118.37,118.48,122.87,124.05,124.22,124.74,124.82,132.83,134.49,135.45,135.48,136.79,139.18,139.70,143.47,147.89,151.19,154.72,155.48,156.82,157.21,157.98,161.46,162.37,162.43,166.50；MS m/z＝444.9(M+H+)。
化合物I富马酸共晶体(2:1)的特征在于以下参数中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，具有对应于表4中列出的峰的基本上如图10所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图11所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图；以及(c)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图12所示的热重量分析(TGA)图。在一个实施例中，化合物I富马酸共晶体(2:1)的特征在于包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自约3.8°、13.5°、17.2°和26.6°。
化合物I富马酸共晶体(2:1)具有在206.4℃开始的熔点(通过DSC)，以及高达180℃ 1.3％重量损失(通过TGA)。化合物I富马酸共晶体(2:1)是非吸湿性的，并且在90％RH在25℃仅吸收0.12％(通过DVS)。
表4
实例5
无定形化合物I富马酸(1:1)的制备
将化合物I富马酸共晶体(1:1)形式B晶种(100mg)(按照实例2B中的程序制备)溶解在1,4-二噁烷(30mL)中。将所得悬浮液过滤，并使用丙酮干冰浴将滤液冷冻。在-20℃，将冷冻的滤液冷冻干燥3天以提供无定形化合物I富马酸(1:1)。
无定形化合物I富马酸(1:1)的特征在于以下参数中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，没有显示界限清楚的峰的基本上如图13所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图14所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图；以及(c)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图15所示的热重量分析(TGA)图。
实例6
无定形化合物I富马酸(2:1)的制备
将化合物I富马酸共晶体(2:1)(100mg)(按照实例4中的程序制备)溶解在1,4-二噁烷(15mL)中。将所得悬浮液过滤，并使用丙酮干冰浴将滤液冷冻。在-20℃，将冷冻的滤液冷冻干燥3天以提供无定形化合物I富马酸(2:1)。
无定形化合物I富马酸(2:1)的特征在于以下参数中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，没有显示界限清楚的峰的基本上如图16所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图17所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图；以及(c)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图18所示的热重量分析(TGA)图。
实例7
化合物I固体形式的稳定性
将化合物I、化合物I富马酸共晶体和无定形化合物I富马酸样品(10mg)放置在于50℃/75％RH和80℃/75％RH室敞口小瓶持续一周。将相同量的样品放置在于50℃和80℃室中的密闭小瓶里持续1周。将样品在25℃下暴露于100k Lux灯下12h。
通过XRPD进行物理稳定性测定，并通过UPLC进行化学稳定性测定来检查固体。通过目测评价样品的颜色。表5比较了化合物I及其各种固体形式的稳定性。
在初始纯度下，化合物I的游离形式为水合物，当在92％RH下储存并在DVS测试后变为二水合物。在160℃降解后，游离形式的水合物转变为无定形形式。在50℃、50℃/75&RH，80℃和80℃/75％RH下游离形式水合物在体积上化学稳定的持续一周，但是注意到形式发生了变化。在暴露于75％RH湿度在这两个温度下后，获得二水合物。在50℃/75％RH下，观察到游离形式水合物的混合物和无水修饰物的混合物。游离形式在1200kLuxh灯下暴露12hr后稳定。
游离形式水合物是吸湿性的(通过DVS，在25℃，具有8.9％水分吸收)，并且形式变化很可以是二水合物。在将游离形式水合物在92％RH储存24hr后，还获得二水合物。在用水和乙醇研磨、压缩和湿法制粒之后，游离形式水合物转化为不同的水合物或水合物混合物。
相反，形式B和化合物I富马酸共晶体(2:1)是非吸湿性的，并且在90％RH分别保留具有0.3％和0.12％水分吸收的相同形式(通过DVS)。研磨、压缩和湿法制粒不会改变形式B的晶体形式。
表5
*ND(未确定)；DP(降解产物)；CL(颜色)
实例8
化合物I固体形式的溶解度
将在各种介质(1mL)中的化合物I、化合物I富马酸共晶体和无定形化合物I富马酸样品(2mg)在玻璃小瓶中混合制成浆液。将每个样品在25℃平衡24小时，然后用0.2μm膜在13400r.p.m.下离心3min，以从液体中分离出固体。将所述液体用于通过UPLC测量溶解度。
表6提供了化合物I及其各种固体形式在平衡24小时后在25℃的溶解度数据，其中括号内显示样品的最终pH值。与游离形式的溶解度相比，形式B在生物流体(如SGF、FaSSIF和FeSSIF)中的溶解度显著更好。与游离形式的溶解度相比，化合物I富马酸共晶体(2:1)在FeSSIF中的溶解度显著更好。
表6
*ND(未确定)
通过全面描述本发明，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明或其任何实施例的范围的前提下，本发明可以在各种修饰内进行。出于所有目的，本文引用的所有出版物、专利、和专利申请都通过引用特此并入。
Claims (29)
1.一种共晶体，所述共晶体包含N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺和富马酸。
2.如权利要求1所述的共晶体，其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是2:(0.5-2.5)。
3.如权利要求1所述的共晶体，其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是2:(0.8-1.2)或1:(0.8-1.2)。
4.如权利要求1所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自9.4°±0.2°、11.0°±0.2°、14.2°±0.2°和25.8°±0.2°(2θ)。
5.如权利要求1所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰在9.4°±0.2°、14.2°±0.2°和25.8°±0.2°(2θ)处。
6.如权利要求1所述的共晶体，所述共晶体的特征在于选自以下中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长进行测量时，基本上如图1所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图2所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图；以及(c)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图3所示的热重量分析(TGA)图。
7.如权利要求1所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自13.4°±0.2°、15.7°±0.2°、23.9°±0.2°和24.7°±0.2°(2θ)。
8.如权利要求1所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰在15.7°±0.2°、23.9°±0.2°和24.7°±0.2°(2θ)处。
9.如权利要求1所述的共晶体，所述共晶体的特征在于选自以下中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长进行测量时，基本上如图4所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图5所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图；以及(c)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图6所示的热重量分析(TGA)图。
10.如权利要求1所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自9.8°±0.2°、11.3°±0.2°、14.8°±0.2°、24.6°±0.2°、25.0°±0.2°、26.5°±0.2°和27.6°±0.2°(2θ)。
11.如权利要求1所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰在9.8°±0.2°、14.8°±0.2°和27.6°±0.2°(2θ)处。
12.如权利要求1所述的共晶体，所述共晶体的特征在于选自以下中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长进行测量时，基本上如图7所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图8所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图；以及(c)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图9所示的热重量分析(TGA)图。
13.如权利要求1所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含三个或更多个2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰选自3.8°±0.2°、13.5°±0.2°、17.2°±0.2°和26.6°±0.2°(2θ)。
14.如权利要求1所述的共晶体，当用CuKα辐射以0.15nm的波长在室温进行测量时，所述共晶体具有包含2θ峰的X射线粉末衍射图，所述2θ峰在3.8°±0.2°、13.5°±0.2°和17.2°±0.2°(2θ)处。
15.如权利要求1所述的共晶体，所述共晶体的特征在于选自以下中的一种或多种：(a)当用CuKα辐射以0.15nm的波长进行测量时，基本上如图10所示的X射线粉末衍射图；(b)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图11所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图；以及(c)当以10K/min的速率从30℃加热至300℃时，基本上如图12所示的热重量分析(TGA)图。
16.如权利要求1-15中任一项所述的共晶体，所述共晶体处于基本上纯的形式。
17.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1-16中任一项所述的共晶体。
18.如权利要求17所述的组合物，所述组合物包含基于所述组合物的重量的按重量计至少90％的所述共晶体。
19.一种组合物，所述组合物基本上由如权利要求1-16中任一项所述的共晶体组成。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-16中任一项所述的共晶体、和药学上可接受的载体。
21.一种组合，所述组合包含如权利要求1-16中任一项所述的共晶体、和一种或多种治疗活性剂。
22.如权利要求1-16中任一项所述的共晶体、以及任选地与第二药剂组合，用于治疗选自利什曼病、恰加斯病和人非洲锥虫病的障碍或疾病。
23.如权利要求1-16中任一项所述的共晶体、以及任选地与第二药剂组合在制造用于治疗选自利什曼病、恰加斯病和人非洲锥虫病的障碍或疾病的药物中的用途。
24.如权利要求22所述的共晶体或如权利要求23所述的用途，其中所述第二药剂选自：(a)用于治疗内脏利什曼病或皮肤利什曼病的葡萄糖酸锑、葡甲胺锑酸盐、两性霉素、米替福新和巴龙霉素或其组合；(b)用于治疗恰加斯病的苄硝唑、硝呋莫司和两性霉素、或其组合；和(c)用于治疗人非洲锥虫病的喷他脒、苏拉明、美拉胂醇、依氟鸟氨酸和硝呋莫司、或其组合。
25.N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺和富马酸的一种X射线无定形复合物；其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是2:(0.1-5)；以及任选地基本上不含结晶形式。
26.如权利要求25所述的X射线无定形复合物，其中N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺与富马酸的摩尔比是1:(0.5-2.5)；1:(0.8-2.3)、1:(0.7-1.3)、1:(0.8-1.2)、1:(0.9-1.1)、1:1；2:(0.1-1.2)、2:(0.5-1.1)、2:(0.1-0.5)、2:(0.7-1.3)、2:(0.8-1.2)、2:(0.9-1.1)或2:1。
27.一种制备如权利要求1-16中任一项所述的共晶体的方法，所述方法包括(1)向第一溶剂中添加富马酸以形成富马酸溶液；(2)向第二溶剂中添加N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺以形成N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺溶液；以及(3)在适合的条件下，将所述富马酸溶液与所述N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺溶液接触以形成N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺富马酸共晶体。
28.如权利要求27所述的方法，所述方法包括在适合的条件下，向所述富马酸溶液中添加所述N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺溶液以形成所述N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺富马酸共晶体。
29.如权利要求28所述的方法，所述方法包括向所述N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺溶液中添加所述富马酸溶液以形成所述N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲酰胺富马酸共晶体。
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|---|---|---|---|---|
| WO2004061433A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| WO2007092779A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Aripiprazole co-crystals |
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|---|---|---|---|---|
| JP2003519698A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
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| WO2007092779A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Aripiprazole co-crystals |
| CN106029666A (zh) * | 2013-12-19 | 2016-10-12 | 诺华股份有限公司 | 作为原生动物蛋白酶体抑制剂用于治疗寄生虫疾病例如利什曼病的[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶衍生物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A. V. YADAV等: "Co-Crystals: A Novel Approach to Modify Physicochemical Properties of Active Pharmaceutical Ingredients", INDIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 31 August 2009 (2009-08-31), pages 359 - 370 * |
| RANJIT THAKURIA等: "Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 453, 1 December 2012 (2012-12-01), pages 101 - 125, XP028675210, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.10.043 * |
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