CN112703030A - 具有活性成分的微针阵列 - Google Patents
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Abstract
用于通过患者的皮肤表面引入活性成分的微针阵列可以包括基底层、从基底层伸出的多个微针、以及具有活性成分的壳层。每个微针包括具有近端部分和远端部分的延伸主体，其中近端部分附接至基底层。每个微针还可以包括至少一种可溶性聚合物。将活性成分掺入壳层中，该壳层围绕延伸主体的至少一部分延伸。
Description
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本申请根据35 U.S.C.§119(e)而要求于2018年8月15日提交的序列号为No.62/764,685的美国临时申请的优先权和权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开主要涉及微针阵列以及用于制造和使用微针阵列的方法，并且更具体而言涉及微针阵列和相关方法，在这些相关方法中，活性成分被定位在形成于每个微针的至少远端上的壳层中。
背景技术
由于许多药物在局部递送期间不能以具有治疗意义的速率和量穿透角质层，因此进入或透过皮肤的药物递送可能会受到限制。已经采取的一种改善药物透过皮肤的渗透性的方法是可逆地产生多个足够大的孔以使药物分子通过。为此，已经采用了若干技术，包括(例如)化学渗透增强、离子电渗疗法、电穿孔、超声压力波产生以及射频和/或热消融。这些方法在一些情况中可能是有问题的，最常见的是由于产生了小的孔尺寸。例如，较大的药物分子，如生物实体，常常因太大而不能穿过使用这些技术产生的孔。由于生物实体的大尺寸，通常通过皮下注射施用生物实体，这对于患者而言可能是痛苦的，并且对于治疗某些皮肤表面区域而言是不期望的。
用于在皮肤中产生孔的替代方法利用了微针阵列。在将微针阵列施加至患者的皮肤表面上时，多次皮肤穿透允许药物分子通过。微针产生的孔由单个微针的截面尺寸决定，其通常为若干微米宽。这样，微针产生的孔可以允许通过皮肤引入较大的药物分子(如抗原、抗体和毒素)，以实现治疗功能。由于微针阵列的小尺寸和有限的穿透深度，因此与皮下注射不同，微针阵列通常不会给患者带来显著的痛苦。
可以通过多种方式利用微针阵列将药物分子通过皮肤递送。在“戳刺贴附(pokeand patch)”方法中，将微针阵列施加至皮肤，然后移除微针阵列以产生孔，然后将药物或药物贴片局部地施加在所产生的孔上。孔的快速愈合会限制该方法的有效性。在“戳刺贯通(poke and flow)”方法中，将中空微针用于穿透皮肤，然后将微针留在原位以起到穿过皮肤递送液体药物的导管的作用。
在“涂覆戳刺”方法中，将涂覆有药物的微针用于形成孔并穿过皮肤递送药物分子。这种方法对于仅需要小剂量的药物递送***可能是有吸引力的。然而，涂覆戳刺方法也可能是有问题的。例如，微针上的药物涂层会受限于可涂覆的量，并且涂层在每个微针之间倾向于缺乏均匀性。这使得难以确保微针阵列会递送期望的药物剂量。此外，当操作不当时，微针上的药物涂层可能易于损坏和损失药物。此外，由于涂层中的药物更多地暴露于诸如热、光和氧化剂之类的药物降解剂，因而涂覆有药物的针会面临不稳定性的问题。
此外，当活性剂为毒素(例如神经毒素)时，可能仅需要小的纳克规格的剂量，然而如果将药物分散在整个微针阵列中，则可能不能以及时的方式有效地递送该剂量。因此，在这种情况下，重要的是将微针配置为在微针的表面提供全部剂量的毒素，其中易于将较小量的毒素递送至患者，同时避免“涂覆戳刺”递送方法的问题。
发明内容
本申请公开了微针阵列，并且在一些实施方案中，将可用于“戳刺释放(poke andrelease)”药物递送应用的微针阵列用于穿透皮肤，其中可降解微针负载药物分子，并且在一段时间之后，负载药物的微针从其基底脱离并保留在皮肤上。根据一些实施方案，与目的在于“戳刺贴附”、“涂覆戳刺”或“戳刺贯通”药物递送应用的常规微针阵列相比，通过利用本文公开内容的方面，药物分子或其他活性成分可以更有效地用于该“戳刺释放”递送主旨。
本文公开的微针阵列的一些实施方案以使得基本上由阵列携带的全部活性成分可递送至患者并且比目的在于“戳刺贴附”、“涂覆戳刺”或“戳刺贯通”药物递送应用的常规微针阵列中实现更高的活性成分负载量的方式掺入了活性成分。此外，本文讨论的微针阵列的一些实施方案可以用于治疗多种病症并且可以特别有效地将诸如毒素之类的生物实体递送至患者。
在一些实施方案中，微针将毒素掺入到其中分散有毒素的可生物降解的壳层基质中，并且进一步提供了阵列中的每个微针之间的药物分布的均匀性。该壳层基质可以部分地或完全地包封微针，或者形成覆盖微针尖端的至少一部分的“帽”。基质有助于保护毒素免受诸如热、光和氧化剂之类的环境降解剂的影响，同时还将全部剂量保持在针的表面，在该表面上易于实现快速或受控递送。此外，壳层基质与微针的其余部分整合，使其比“涂覆戳刺”针结构更不易于损坏。
在一些实施方案中，提供了一种用于制造在可生物降解的壳层中掺入毒素的微针的方法。传统的制造方法包括将药物溶液或基质喷涂或二次成型到已经形成的递送平台的针上；然而，根据本文公开的至少一些实施方案的一个方面，认识到使用诸如透明质酸之类的高分子量的可生物降解聚合物会使这些方法难以维持。特别是，当以足够的浓度添加高分子量聚合物时，形成了粘性溶液，该粘性溶液对于喷涂具有不利的流动特性。此外，根据本文公开的至少一些实施方案的一个方面，认识到喷涂或二次成型到已经形成的针上对于使涂覆结合或整合至微针的外部表面上具有困难。此外，根据本文公开的至少一些实施方案的一个方面，认识到可能难以控制壳层厚度和空间分布(例如，部分覆盖或完全覆盖)。本文所述的方法提供了一种在控制与针主体基质整合的微针上的含药外层(壳层)的空间分布的同时，由粘性聚合物溶液制造微针阵列的方法。此外，在制造期间，该方法使药物保持在外层中，而药物不会迁移至微针中，例如迁移至微针的芯部或中心体中。
因此，本文公开的至少一些实施方案可以有利地提供微针主体与含药外层之间的增强的结合，控制含药外层的厚度和分布，并且倾向于确保由微针携带的药物的量实际上有效地递送至患者。这不仅提高了有效性并降低了微针阵列的成本，而且减少了药物的浪费和微针阵列的成本。
例如，相对于低效的药物递送替代方案，可以实现药物浪费的减少，在低效的药物递送替代方案中，结合不足导致药物在施用期间从微针的表面剥落或以其他方式移位，由于其妨碍了药物的正确施用和递送，从而降低了阵列的有效性。此外，相对于将药物注入整个微针或微针尖端(即，不仅是涂覆，而是整合到微针主体中)的替代方案，可以实现药物浪费的减少；在这种替代方案中，如果注入有药物的微针没有完全注入患者体内或被患者吸收，则从患者体内移除的微针阵列将仍然具有未使用且必须被处理的大量或有意义的量的药物。在这些低效的药物递送替代方案中的任意一种中，由于微针阵列不能有效地施用或递送微针阵列所负载的基本上全部量的药物，因而患者所需的剂量仅能够通过将超过所需药物剂量的药物量负载至微针阵列来实现。相反地，本文公开的装置和方法可以使微针阵列能够携带期望的剂量并将基本上全部的期望的剂量递送至患者，从而降低阵列的成本和药物浪费。
根据本文公开的一些实施方案，可以提供这样一种微针阵列，在该微针阵列中，活性成分可以均匀地分散或溶解在每个微针的含药层中或以浓度梯度分散或溶解在每个微针的含药壳层中。例如，可以通过不同浓度的层来提供活性成分的浓度梯度，从每个微针的内部含药层到外部含药层，浓度增加或降低、或者浓度增加和降低。此外，每个微针的延伸主体和微针阵列的基底层没有活性成分。因此，在施加至患者的皮肤表面之后微针与基底层分离时，当随后从皮肤表面移除基底层时，没有活性成分损失而浪费。尽管每个微针相对较小并且仅容纳了少量的活性成分，但是可以在微针的集体溶解或降解时递送治疗有效量的活性成分。
因此，微针阵列的一些实施方案可以包括基底层和从基底层伸出的多个微针。每个微针包括具有近端部分和远端部分的延伸主体，并且近端部分附接至基底层。微针和基底层可以是可溶解的。例如，微针和基底层可以包含至少一种可溶性聚合物。可以将活性成分掺入、分散或溶解在聚合物基质中，该聚合物基质形成与每个微针的延伸主体的至少一部分整合的外层，其中活性成分仅存在于外部壳层中。活性成分可以均匀地或以梯度方式布置在外层中。
在一些实施方案中，微针阵列中存在的活性成分包括药物分子或生物分子(即，生物实体)。在一些实施方案中，活性成分包括抗原、抗体或毒素。还在一些实施方案中，活性成分为神经毒素，例如肉毒杆菌毒素。A型、B型、C型、D型和/或E型肉毒杆菌毒素可以存在于微针阵列中。在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素选自由下列组成的组：肉毒杆菌毒素血清型A(BoNT/A)、肉毒杆菌毒素血清型B(BoNT/B)、肉毒杆菌毒素血清型C1(BoNT/C1)、肉毒杆菌毒素血清型D(BoNT/D)、肉毒杆菌毒素血清型E(BoNT/E)、肉毒杆菌毒素血清型F(BoNT/F)、肉毒杆菌毒素血清型G(BoNT/G)、肉毒杆菌毒素血清型H(BoNT/H)、肉毒杆菌毒素血清型X(BoNT/X)、肉毒杆菌毒素血清型J(BoNT/J)以及嵌合型肉毒杆菌毒素和/或它们的变体。嵌合型毒素的实例包括BoNT/DC、BoNT/CD和BoNT/FA。在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素可以是任何前述肉毒杆菌毒素的亚型。
在一些实施方案中，至少一种可溶性聚合物包含透明质酸、交联的透明质酸、疏水改性的透明质酸或它们的任意组合。
在一些实施方案中，提供了微针阵列，该微针阵列包括基底层；从基底层伸出的多个微针，每个微针和基底层为包含第一透明质酸聚合物基质的单个结构上连续的部件，多个微针中的每一个为延伸主体，该延伸主体具有与基底层连续且邻近基底层的近端部分，延伸主体通常从近端部分朝向延伸主体的远端部分逐渐变细并且限定不规则或随机的主体几何形状；以及载药壳层，其至少部分地包封多个微针的延伸主体并围绕多个微针的延伸主体流动，以相对于不规则或随机的主体几何形状而限定不规则或随机的表面边界，载药壳层各自具有随各个延伸主体的相应不规则的主体几何形状而变的预定的外部轮廓，以允许阵列具有一致的微针轮廓，载药壳层包含分散在第二透明质酸聚合物基质中的神经毒素。
在一些实施方案中，提供了一种用于形成微针阵列的方法，该微针阵列包括围绕每个延伸主体的载药壳层或含有神经毒素的外层。在一些实施方案中，该方法包括提供包括多个延伸孔的微针阵列模具；提供第一透明质酸聚合物溶液，第一透明质酸聚合物溶液包含神经毒素和约1重量％至约40重量％的透明质酸；将第一透明质酸聚合物溶液分配到每个延伸孔的下部；提供第二透明质酸聚合物溶液，第二透明质酸聚合物溶液包含约25重量％至约50重量％的透明质酸，其中第二透明质酸聚合物溶液的粘度大于第一透明质酸聚合物溶液的粘度；在分配第一透明质酸聚合物溶液后，将第二透明质酸聚合物溶液分配到每个延伸孔中，第二透明质酸聚合物溶液的较大的粘度引起第一透明质酸聚合物溶液的至少一部分从每个延伸孔的下部位移，以围绕第二透明质酸聚合物溶液流动，从而形成含有神经毒素的外层；以及在模具中干燥第一透明质酸聚合物溶液和第二透明质酸聚合物溶液以形成微针阵列，该微针阵列包括基底层，从基底层伸出多个微针，每个微针包括延伸主体和含有神经毒素的外层。在一些实施方案中，在分配第二透明质酸聚合物溶液后，可以对所得的模具部件(即，浇注了溶液的模具)进行压缩以帮助和加速第一透明质酸聚合物溶液的位移，并引起两种聚合物溶液沿界面整合，由此整体地形成含有神经毒素的外层和基底层。
根据所使用的透明质酸的性质(例如，分子量浓度等)，第一透明质酸聚合物溶液和第二透明质酸聚合物溶液可以是相当粘的。因此，在一些实施方案中，可以采用浇注工艺来促进流体分配到模具内的期望位置。浇注工艺可以有助于将第一流体分配到各延伸孔的下部或底部，从而促进所得的微针的形成。在一些实施方案中，浇注工艺可以包括施加压力(压缩)、在分配溶液期间施加真空、离心、摇动和/或振动。在一些实施方案中，可以通过将第一透明质酸聚合物溶液沉积、移动或浇注到每个延伸孔的下部，从而使每个延伸孔的下部能够填充有第一透明质酸聚合物溶液。同样地，可以通过沉积、移动或浇注使延伸孔的其余部分过量填充有第二透明质酸聚合物溶液。在一些实施方案中，可以将第二透明质酸聚合物溶液浇注到模具中和/或每个延伸孔内的第一透明质酸聚合物溶液之上。
本文还公开了使用微针阵列治疗患者的方法的一些实施方案。该方法可以涉及通过患者的皮肤表面“戳刺释放”递送活性成分。更具体而言，此类方法包括提供本文所述的微针阵列，以及将微针阵列施加至患者的皮肤表面，从而穿透皮肤表面并使多个微针嵌入皮肤中。微针阵列包括基底层、从基底层伸出的多个微针和活性成分。每个微针可以包括具有近端部分和远端部分的延伸主体，并且近端部分与基底层在结构上连续。微针和基底层包含至少一种可溶性聚合物。将活性成分掺入每个微针的延伸主体中，其中活性成分仅存在于各延伸主体的远端部分中并且至少内部地存在于远端部分中。
一旦嵌入了患者的皮肤表面，至少一种可溶性聚合物可以在生理条件下随时间推移而溶解或降解，以将活性成分释放至患者体内。
在至少一种可溶性聚合物溶解或降解从而从基底层释放微针之后，可以将基底层从患者的皮肤表面移除。微针及其掺有的活性成分可以随后保留在患者体内以提供所需的效果。
本主题技术的其他特征和优点将在以下描述中进行阐述，并且在某种程度上将由于该描述而变得显而易见，或者可通过本主题技术的实践来学习。将通过在书面描述及其实施方案以及附图中特别指出的结构来实现和获得本主题技术的优点。
应当理解，前述一般描述和以下详细描述都是示例性和说明性的，并且旨在提供对本主题技术的进一步解释。
附图说明
下面参照附图描述了本公开的说明性实施方案的各种特征。所示出的实施方案旨在说明而非限制本公开。附图包括下列图：
图1A提供了根据一些实施方案的微针阵列的侧视图。
图1B提供了根据一些实施方案的图1A中示出的阵列的微针的侧面剖视图。
图2A提供了根据一些实施方案的另一微针阵列的侧视图。
图2B提供了根据一些实施方案的图2A中示出的阵列的微针的侧面剖视图。
图3提供了通过浸涂法或喷涂法所预期的微针阵列结构的侧面剖视图。
图4提供了根据一些实施方案的微针阵列的俯视图。
图5A至图5D示出了根据一些实施方案的从侧视图观察的说明性方法示意图，通过该方法制造了微针阵列。
图6A至图6C示出了根据一些实施方案的说明性示意图，其示出了本公开的微针阵列如何用于治疗患者。
图7示出了根据一些实施方案的微针阵列的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图8示出了根据一些实施方案的微针阵列的X射线微型计算机断层扫描(CT)图像。
图9示出了根据一些实施方案的微针阵列的图像，该微针阵列具有沿着携带台盼蓝的微针的远端部分的外部壳层。
图10示出了根据一些实施方案，与从资生堂(Shiseido)获得的市售微针阵列相比，本文公开的实施方案中的透明质酸微针阵列的力响应相对于探针行进距离的曲线图。
图11A示出了根据一些实施方案的用本文所述的染料标记的微针阵列处理的皮肤样本的照片。
图11B示出了根据一些实施方案的在穿透皮肤样本之前拍摄的示例性微针阵列的显微照片。
图11C示出了根据一些实施方案的在穿透皮肤样本5分钟之后拍摄的图9B的微针阵列的显微照片。
图12示出了根据一些实施方案的涉及免疫球蛋白G(IgG)经皮渗透通过人尸体皮肤的研究结果。
图13A示出了微针上具有负载台盼蓝染料的层的微针阵列的显微图像。
图13B示出了微针上具有负载台盼蓝染料的层的微针阵列的剖视显微图像。
图13C示出了微针上具有负载台盼蓝染料的层的第二种微针阵列的显微图像。
图14A至图14C示出了对于本文所述的负载毒素的微针阵列贴剂，大鼠足趾外展评分(DAS)试验的结果。
具体实施方式
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以提供对本主题技术的全面理解。应当理解，可在没有这些具体细节中的一些的情况下实践本主题技术。在其他情况下，没有详细示出公知的结构和技术，以免使本主题技术不清楚。虽然本说明书阐述了各种实施方案的具体细节，但是将理解，该说明书仅是说明性的，并且不应以任何方式被解释为限制性的。此外，本领域技术人员可以想到的此类实施方案的各种应用及其修改也被本文描述的一般概念所涵盖。
本公开解决了与旨在用于“戳刺贴附”、“涂覆戳刺”或“戳刺贯通”药物递送应用的常规微针阵列相关的若干挑战。具体而言，微针阵列的一些实施方案可以提供活性成分在由每个微针上的聚合物基质形成的载药壳层内的局部掺入。这些特征允许更有效地使用活性成分，同时避免与普通微针涂覆方法相关的问题。进一步有利地，微针阵列的至少一些实施方案可以避免潜在危险的活性成分如神经毒素的废物处理问题。
此外，本公开涉及各种装置和方法，它们的特征也可以包括2018年2月16日提交待审美国专利申请No.15/932,365的各方面，该申请的全部内容通过引用并入本文。
为了说明本公开的一些方面，现在将更详细地描述符合一些实施方案的微针阵列。图1A至图2B提供了微针阵列10的侧视图，微针阵列10包括从基底层14伸出的多个微针12。图1A所示的阵列和图2A所示的阵列之间的主要区别在于每个微针的载药层、胶囊或壳的覆盖程度。然而，为了简单和简洁起见，可以在任一阵列或其他阵列中实施阵列的各个方面。因此，尽管本公开会参照附图之一来引用某些特征，但是对该特征的讨论也可以应用于本公开的其他方面。
主要参照图1A至图2B，每个微针12可以包括延伸主体13，延伸主体13与基底层14为单个结构上连续的部件。根据至少一些实施方案，结构上的连续性可以通过将聚合物施加到模具上并使聚合物流动和固化成具有基底层14和从基底层14延伸出的多个微针12的形状来实现。
每个微针12的延伸主体13可以包括远端部分16和近端部分18。近端部分18在结构上与基底层14连续，并且远端部分16通过近端部分18与基底层14间隔开。例如，如图所示，微针12的至少一部分可以与基底层14形成为单个整体组件或部件。在一些实施方案中，如本文进一步讨论的，可以在用于形成基底层14的同一步骤期间形成微针12的至少一部分。近端部分18和远端部分16的相对长度可以在很宽的范围内变化，并且图1A至图2B中所示的具体配置应当被认为是说明性的而非限制性的。
根据本公开的一些实施方案，活性成分或第一成分可以仅由微针12中的每个微针上的载药层、胶囊或壳来携带。例如，参照图1A至图2B，微针12的延伸主体13包括载药壳层20、22。在图1A和图1B所示的实施方案中，载药壳层20可以完全地或几乎完全地封装或覆盖微针12的延伸主体13。然而，壳层可以仅封装或覆盖微针12的延伸主体13的一部分。
例如，在图2A至图2B所示的实施方案中，微针12的延伸主体13包括载药壳层22，载药壳层22仅部分地覆盖延伸主体13的表面，例如沿着延伸主体13的远端部分仅部分地覆盖延伸主体13的表面(尽管壳层22也可以仅围绕延伸主体13的近端部分，而使延伸主体13的远端部分暴露)。在这种结构中，载药壳层22在延伸主体13的顶端形成了包围延伸主体13上部的“帽”。
因此，在至少一些实施方案中，载药壳层20、22的活性成分或第一成分可以与基底层14间隔开并且不存在于基底层14中。此外，如本文所讨论的，延伸主体13还可以没有或缺少活性成分或第一成分。可以将活性成分或第一成分均匀地或以梯度方式设置在载药层20、22中。例如，在一些实施方案中，可以通过依次沉积不同的活性成分浓度的等分试样以形成微针12的壳层20、22，从而产生活性成分的梯度分布。此外，在至少一些实施方案中，载药壳层可以包含形成壳层的一部分的一种或以上不同的活性成分。
微针12的延伸主体13和载药壳层20、22进一步由聚合物基质之间的界面24所限定。该界面可以包括延伸主体的聚合物基质和载药壳层20、22的聚合物基质之间的分子间键合。此外，延伸主体13通常从近端部分18向远端部分16逐渐变细，并且可具有不规则或随机的主体几何形状。即，延伸主体13的主体几何形状可以示出微针12之间的形状或形式的变化或随机性。可以通过(例如)使用多种成像设备中的任一种来比较阵列的微针12，从而对该形状或形式的变化或随机性进行视觉检测。根据一些实施方案，形状或形式的变化或随机性是指虽然延伸主体13的材料的一些部分可能在形成期间接触模具壁，但是在形成延伸主体13的不规则的主体几何形状时通常不受模具壁或表面的成形或限制。当与来自浸涂法或喷涂法的预期形状进行对比时，可以进一步理解沿着界面的不规则的几何形状。进一步参照图3，图3示出了微针的预期结构，在该结构中，通过浸入溶液、悬浮液或树脂或者通过喷涂到微针32上，从而在微针32上形成了外层30。内部微针主体32具有预先成形的形状，从而得到通常规则的几何形状。该涂覆沿界面适形以形成规则的内部表面层几何形状，然而，由于与喷涂和/或浸渍方法相关的随机性，该涂覆的外部表面具有不规则的几何形状。
实际上，如下所述，延伸主体13的不规则的主体几何形状可能在某种程度上由较粘的材料自由流动到较不粘的材料中以及在这两种材料之间产生的随机界面24所致。这些界面24在浇注过程中形成，其中施加以形成延伸主体13的较高粘度聚合物溶液使全部或部分的较低粘度的载药聚合物溶液发生位移，该较低粘度的载药聚合物溶液在固化时形成了围绕或包封延伸主体13的至少一部分的壳层20、22。发生位移的较低粘度溶液以随机方式围绕多个微针12的延伸主体13流动，从而相对于延伸主体13的不规则的主体几何形状而限定了不规则表面边界或界面24。因此，微针模具的孔内存在的空隙或容量将倾向于允许延伸主体13的材料进入微针模具的孔，并且施加在用于延伸主体13的材料上的背压可倾向于使已经沉积在孔中的壳层20、22的材料发生位移。此外，延伸主体13的形状不是预定的，而是在进行该过程时随机地发展。
相比之下，载药壳层20、22各自具有预定的外部轮廓(例如，形状、尺寸和/或形式)。该预定的外部轮廓对应于微针阵列模具中的延伸孔的内表面。因此，尽管内部延伸主体13表现出不规则的主体几何形状，但是载药壳层20、22将限定由延伸孔的形状决定的预定的轮廓。壳层的预定的外部轮廓允许微针阵列具有一致的微针轮廓。模具的延伸孔可以具有呈现在全部孔中的单一、恒定的孔轮廓(例如，形状、尺寸和/或形式)或具有不同轮廓(例如，形状、尺寸和/或形式)的孔。实际上，尽管壳层20、22的外部轮廓可为预定的，但是用于各相应壳层20、22的材料的体积可以响应于围绕其形成壳层20、22的相应的延伸主体13的形状而变化。作为一般原理，用于延伸主体13的材料的体积与用于壳层20、22的材料的体积相结合将等于模具的孔的总体积。然而，如本文所讨论的，材料的体积的相对分布可以在微针之间变化。
因此，在一些实施方案中，每个微针12的延伸主体13的远端部分16和近端部分18的设置、尺寸或形状可以在相对长度的范围内变化，甚至在具有恒定尺寸的微针12的阵列10之间变化。优选地，微针的延伸主体可以提供“骨架”或“芯部”结构，在这些结构上可以支撑各壳层。通常，延伸主体13可以占微针12的长度的至少1％至约99％，并且该长度的其余部分由壳层20、22所限定。因此，通常，壳层20、22可以占各微针12的长度的至少1％至约99％。
此外，在一些实施方案中，近端部分18可以占延伸主体13的长度的约1％至约10％之间、约10％至约20％之间、约20％至约30％之间、约30％至约40％之间、约40％至约50％之间、约50％至约60％之间、约60％至约70％之间、约70％至约80％之间或约80％至约90％之间。在各情况中，远端部分16填充整个长度的其余部分。因此，在本文公开的至少一些实施方案中，延伸主体13和壳层20、22之间的内部界面可以在各相应的微针12内随机地取向；这样，微针12的唯一预先设定或预定的参数可为基于模具的孔的内部轮廓的微针12的外部尺寸、形状和/或长度。
在一些实施方案中，每个微针12的长度范围可以在约25微米和约3000微米之间。在一些实施方案中，每个微针12的长度范围可以在约25微米和约1000微米之间。在一些实施方案中，所有的微针12可以具有基本上相同的长度。如本文进一步讨论的，前述范围内的微针长度可以有效用于穿透患者的皮肤表面并将活性成分递送至真皮。将活性成分递送至真皮可以改善皮肤质量并治疗影响皮肤的各种病症，在美容和临床两方面均如此。
在一些实施方案中，每个微针12可以具有适于对皮肤穿孔的圆锥形或角锥形的几何形状。圆锥形或角锥形的几何形状具有与其相关联的倾斜角，使得微针12逐渐变细至适于对皮肤穿孔的点或尖端。
在一些实施方案中，微针12的尖端宽度范围可以在约1微米至约30微米之间。在一些实施方案中，微针12的尖端宽度范围可以在约4微米至约25微米之间。在一些实施方案中，假定微针12逐渐变细至一个点，则可以在微针的最远端或点处或相对于从基底层14伸出的近端部分18的位置处测量前述微针宽度。在前述尺寸范围内的微针尖端宽度可以在皮肤上产生合适尺寸的孔，以递送具有宽的尺寸范围的活性成分，包括生物分子。
如上所述，据认为，对于微针阵列10的微针12的数量、尺寸、长度、宽度和几何形状没有特别的限制。类似地，在一些实施方案中，微针阵列10的微针12的密度范围可以在约5个微针/cm2至约1000个微针/cm2或以上之间。
根据本公开的一些实施方案，微针12和基底层14可以由可溶性聚合物形成，使得微针12与基底层14邻接并从基底层14伸出。因此，在一些实施方案中，在微针12和基底层14之间没有结构不连续性。在一些实施方案中，微针12的可溶性聚合物混合到基底层14的可溶性聚合物中。
如上所述，微针12的延伸主体13和基底层14可以缺少载药壳层20、22的活性成分，在一些实施方案中，基底层14可以任选地包括与微针12中存在的可溶性聚合物相同和/或不同的可溶性聚合物。例如，在至少一些实施方案中，可以通过将具有低粘度的第一材料沉积到模具中，然后将具有比第一材料更高粘度的第二材料沉积到模具中，最后将第三材料沉积到第二材料上，从而形成阵列10。第一材料可以形成壳层，第二材料可以形成延伸主体，并且第三材料可以形成阵列的基底层。第二材料和第三材料可以相同或不同。此外，在至少一些实施方案中，根据需要，第二材料和第三材料可以包含另外的材料或药物。
在一些实施方案中，微针12可以包含第一可溶性聚合物，使得远端部分16和近端部分18两者均包含第一可溶性聚合物。在一些实施方案中，可以将活性成分仅掺入载药壳层20、22的第一可溶性聚合物基质内。在一些实施方案中，基底层14也可以包含第一可溶性聚合物。可供选择地，基底层14可以包含不同于构成微针12的第一可溶性聚合物的第二可溶性聚合物。
在一些实施方案中，微针12和/或基底层14可以各自包括一种、两种、三种或以上聚合物或层，这可以包括可溶性聚合物。例如，微针12可以包含第一可溶性聚合物和第二可溶性聚合物，使得远端部分16包含第一可溶性聚合物并且近端部分18包含第二可溶性聚合物。因此，在此类实施方案中，可以在远端部分16中将活性成分掺入第一可溶性聚合物的基质内。此外，在一些实施方案中，在延伸主体13的远端部分16或近端部分18内的第二可溶性聚合物中基本上不存在任何活性成分。在一些实施方案中，基底层14可以包含第一可溶性聚合物和/或第二可溶性聚合物。在一些实施方案中，基底层14仅包含第二可溶性聚合物。可供选择地，基底层14可以包含不同于微针12的第一可溶性聚合物和/或第二可溶性聚合物的第三可溶性聚合物。可以选择可溶性聚合物的特定组合以调整微针性质，以用于所需应用，例如以提供所需的释放特征、混合特征和/或机械强度。例如，降解较快的可溶性聚合物可以存在于微针12的近端部分中，以从基底层14释放微针12的远端部分，从而确保当移除阵列10时，微针12的壳层中的活性成分保留在患者体内。
在一些实施方案中，延伸主体13包含与载药壳层20、22不同浓度的相同的活性剂或不同的活性剂，并且被配置为以比载药壳层20、22更慢的速率溶解。在这种情况下，在载药壳层20、22溶解之后，微针的延伸主体13保留在皮肤内，并且缓慢溶解以提供缓慢释放和长效作用。
在其他实施方案中，提供了这样的微针阵列，在该微针阵列中，载药壳层20、22以比延伸主体13更慢的速率溶解，从而提供长效作用。溶解较慢的载药外层可以由含有神经毒素的聚合物溶液形成，该溶液包含浓度为约0.1重量％至约2重量％的高分子量(即大于3MDa)透明质酸。溶解较快的延伸主体13可以由聚合物溶液形成，任选地包含毒素，包含浓度范围为约5重量％至约40重量％的低分子量(即，50,000Da至1×106Da)透明质酸。两种溶液中的透明质酸的精确分子量取决于延伸主体13和载药外层20、22的所需溶解速率。两种溶液中的透明质酸的浓度取决于溶液的所需粘度，然而形成载药壳层20、22的溶液的粘度必须低于形成延伸主体13的溶液的粘度。
任选地，微针12和基底层14两者均包含相同类型的可溶性聚合物。通过使相同的可溶性聚合物存在于微针12和基底层14两者中，可以避免具有不同性质的可溶性聚合物之间的潜在不相容性。例如，通过将微针阵列10配置为使得微针12和基底层14由相同的可溶性聚合物形成，可以避免或排除通过脱层而使微针12过早释放。然而，在一些实施方案中，不同的可溶性聚合物可能是期望的并且有利地用于一些应用，包括本公开的上下文中的一些应用。
图4提供了微针阵列10的相应的示意性俯视图。虽然在图4中描述了8×8阵列，但应当认识到，可以修改阵列维度以适应特定应用的要求。此外，如图4所示，阵列维数不必具有相同数量的行和列。通常，阵列10可以包括适合于给定的预期应用的行和列的任意组合。此外，微针阵列不限于如图4所示的矩形结构。其他示例性微针阵列形状可以包括(例如)圆形、卵形、椭圆形、新月形或甚至不规则形状，无论是平面或三维结构。例如，一些实施方案可以用于提供便于在面部或身体的其他区域的治疗中使用的轮廓。
在一些实施方案中，该装置可包括将尺寸和/或形状设计成覆盖待治疗的皮肤的第一部分的第一区域、以及与第一区域相邻并且连接至第一区域的第二区域，将第二区域的尺寸和/或形状设计成覆盖待治疗的皮肤的第二部分。在一些实施方案中，第一区域包括从基底伸出并具有第一长度的第一微针，并且第二区域包括从基底伸出并具有第二长度的第二微针，第二长度不同于从第一区域伸出的第一长度，并且从第二区域伸出的第二微针具有不同于第一高度的第二高度。在一些实施方案中，第一长度在长度上比第二长度长至少约1％。
例如，在一些实施方案中，第一长度在长度上比第二长度长至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约300％、至少约500％、至少约800％、或至少约1000％。在一些实施方案中，第一微针的长度可比第二微针的长度长至少约10％至约200％。例如，第一微针的长度比第二微针的长度长约30％、或约40％、或约50％、或约60％、或约70％、或约80％、或约90％、或约100％、或约110％、或约120％、或约130％、或约140％、或约150％、或约160％、或约170％、或约180％、或约190％、或约200％或更大。
在一些实施方案中，第一阵列包括具有第一长度的微针，并且第二阵列包括具有第二长度的微针，第二长度不同于第一长度。在其他实施方案中，第一阵列包括具有第一间距的微针，并且第二阵列包括具有第二间距的微针，第二间距不同于第一间距。
为了使微针12有效地穿透患者的皮肤表面，需要至少一种可溶性聚合物的足够的机械强度。由于其相对良好的机械性能，用于本公开的一些实施方案中的合适的可溶性聚合物包括(例如)糖胺聚糖、多糖、胶原、弹性蛋白、蚕丝蛋白、淀粉、葡甘露聚糖、透明质酸、交联的透明质酸、疏水改性的透明质酸或它们的任意组合。其他类型的可溶性聚合物也可能是合适的，并且可以任选地单独使用或与前述可溶性聚合物组合使用。例如，羧甲基纤维素、羧乙基纤维素和聚乙烯醇为可以用于本公开的其他类型的可溶性聚合物。在具体的实施方案中，透明质酸可以与任意的前述可溶性聚合物共混。
在一些实施方案中，基底层14、微针12的延伸主体13和载药壳层20、22的聚合物基质各自包含透明质酸、交联的透明质酸、疏水改性的透明质酸或它们的任意组合。可以调节透明质酸、交联的透明质酸或疏水改性的透明质酸的各种性质，以在将微针阵列10施加至患者的皮肤表面时调节活性成分从微针12释放的释放曲线。其他可溶性聚合物也可以与透明质酸共混以进一步调节这些性质。根据一些实施方案，透明质酸和改性的透明质酸除了具有掺入多种活性成分的能力之外，还可以将它们自身的有益性质传达至患者的皮肤。
透明质酸(HA)是一种在脊椎动物组织中的细胞外基质中发现的生物多糖。可以认为透明质酸的名称是轻微误导的，因为准确地说透明质酸是由两个单糖单元组成的糖胺聚糖；通过β(1→4)和β(1→3)糖苷键连接的D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺，结构如下所示：
在生理条件下，HA的作用类似于盐，即透明质酸钠。HA中最强的酸性基团羧基的pKa值为2.87。这意味着羧基将在生理条件下去质子化。分子的负电荷将与体内的带正电荷的离子和分子(主要是Na+)相互作用。由于这种多阴离子电荷，并且由于HA分子不是支化的，所以该分子具有刚性延伸的构象。然而，在溶液中HA分子倾向于处于无规线团构象，并且这是当从组织中提取HA时已经发现的构象。
在生理条件下或在水性介质中，固体HA可以溶解或降解。水性介质可以是磷酸盐缓冲盐水(PBS)或组氨酸缓冲液。PBS或组氨酸缓冲液的pH可以在约4.0至约10.0、约4.5至约9.5、约5至约8、约5.5至约7.5、约6至约8、约6.5至约7.5、约6.8至约7.8、或约7.0至约7.8的范围内。在约10℃至约50℃、约15℃至约45℃、约20℃至约40℃、约25℃至约45℃、约30℃至约40℃、约35℃至约45℃或约35℃至约40℃的范围内的温度下，HA进一步溶解于pH 7.4的PBS或组氨酸中。
HA具有结合水分子的特殊能力，其中无规线团包含几乎99％的结合水。即使在高度稀释的溶液中，延伸的分子也缠结在一起，从而使溶液具有很大的弹性和粘度。HA溶液的弹性和粘性根据聚合物的平均分子量、浓度和构象而变化。在不同的条件如pH和温度下，构象可能不同。这意味着包括粘度在内的聚合物的性质取决于溶液中的条件。
流体的粘度是在通量中出现的内阻力的量度，将粘度定义为剪切应力(τ)与剪切速率(g)之比。在这里由牛顿方程给出该关系式：
牛顿方程
流体可以以不同的方式响应于剪切应力。基于流体的行为，可以将流体分类为牛顿流体或非牛顿流体。对于牛顿流体，在剪切应力和形变之间存在直接的相关性。这种线性依赖性意味着粘度保持恒定，而与剪切应力无关。对于非牛顿流体，响应是相反的，因为非牛顿流体通常表现为剪切变稀或变稠。在这种情况下，在应力下，粘度可能降低或提高。HA具有非牛顿流体行为，这意味着在应力下，HA表现出剪切变稀行为。
由于高粘性液体与低粘性液体相比具有更高的阻力，因而其流动更慢。分子的尺寸对粘度有很大的影响。因此，即使在非常低的浓度下，聚合物也会高度影响粘度。与卷曲的分子相比，伸展的大分子会产生更高的粘度。
当使用HA溶液时，考虑特性粘度是有用的。特性粘度[η]是用于描述大分子的流体力学性质的参数。将特性粘度定义为1/浓度；这可以与单位为Pa·s的粘度进行比较。为了确定[η]，可以测定固有粘度或比粘度。另一方面，通过将这些值外推至无限稀释来估算[η]，在马克-霍温克公式中给出了HA的特性粘度[η]与分子量(M)的关系，M＝k·ηα，其中k和α的值取决于所讨论的聚合物的性质。
因此，通过改变溶液中的透明质酸的平均分子量和浓度，可以控制透明质酸聚合物溶液的粘度。例如，通过使用仅5重量％至10重量％的较高分子量(例如6MDa)HA溶液可以获得高粘度。相反地，对于分子量为150kDa的HA，则需要约30重量％的较大浓度以便获得高粘度溶液。这些参数进而影响了聚合物溶液的密度，并且在干燥时将影响存在于基质中的聚合物的量和聚合物基质的比重(即，每单位体积的重量)。
在一些实施方案中，透明质酸、交联的透明质酸或疏水改性的透明质酸的分子量范围可以在约10kDa和约6000kDa之间。在一些实施方案中，至少一种可溶性聚合物包含分子量范围在约100kDa和约6000kDa之间的未交联的透明质酸、交联的透明质酸或疏水改性的透明质酸。在一些实施方案中，透明质酸为选自钠、钾、铵、镁和钙的透明质酸盐。
在一些实施方案中，交联的透明质酸的储能模量(G’)可以为约100Pa至约3000Pa。用于形成交联的透明质酸的合适的交联剂包括(例如)环氧交联剂，如1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜(DVS)或含有至少两个胺基的分子。在一些实施方案中，可以通过硫醇-迈克尔加成反应形成交联的透明质酸。例如，硫醇化的透明质酸可以与马来酰亚胺修饰的透明质酸、乙烯基砜修饰的透明质酸或(甲基)丙烯酸酯修饰的透明质酸交联。在活性成分存在下的聚合物交联产生了用于本文公开的一些实施方案的充分混合的第一流体。
在一些实施方案中，疏水改性的透明质酸可以包括已经用烷基或酰基、特别是烷基进行官能化的透明质酸。适合于形成疏水改性的透明质酸的烷基包括(例如)乙基、丙基、苄基和辛基，它们可以是直链或支链的烷基。
在一些实施方案中，疏水改性的透明质酸可以在磷酸盐缓冲盐水(PBS)或二甲亚砜(DMSO)的存在下溶胀。其他透明质酸化合物可以类似地溶胀以用于各种实施方案中。
将具有足够的机械强度以形成微针阵列的可溶性聚合物设置在溶剂中或与溶剂混合可以产生非常粘稠的流体。流体粘度高会导致难以引入用于形成本公开的微针阵列的微针阵列模具中。下文更详细地讨论了用于解决形成微针阵列时过大的流体粘度的合适方法。这样，本公开的微针阵列可以掺入宽范围的可溶性聚合物。此外，本公开与一系列活性材料相容，下文讨论了其说明性实例。
如本文所使用的，术语“活性成分”是指当通过皮肤施用于患者时具有治疗所需效果的任何物质。在一些实施方案中，微针阵列中的活性成分可以不同于微针阵列中存在的一种或多种可溶性聚合物。在特定实施方案中，适合于本公开的微针阵列的活性材料包括抗原、抗体和毒素。由于本公开的微针阵列在基底层中没有活性材料，因此当将这些生物实体掺入本公开的微针阵列中时，可以避免潜在的生物有害废物处置问题。
神经毒素、特别是肉毒杆菌毒素对于本文公开的微针阵列的至少一些实施方案可能是特别期望的。本公开的微针阵列可以携带A型、B型、C型、D型、E型肉毒杆菌毒素中的任一种或它们的任意组合。在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素选自由下列组成的组：肉毒杆菌毒素血清型A(BoNT/A)、肉毒杆菌毒素血清型B(BoNT/B)、肉毒杆菌毒素血清型C1(BoNT/C1)、肉毒杆菌毒素血清型D(BoNT/D)、肉毒杆菌毒素血清型E(BoNT/E)、肉毒杆菌毒素血清型F(BoNT/F)、肉毒杆菌毒素血清型G(BoNT/G)、肉毒杆菌毒素血清型H(BoNT/H)、肉毒杆菌毒素血清型X(BoNT/X)、肉毒杆菌毒素血清型J(BoNT/J)以及嵌合型肉毒杆菌毒素和/或它们的变体。嵌合型毒素的实例包括BoNT/DC、BoNT/CD和BoNT/FA。在一些实施方案中，肉毒杆菌毒素可以是任何前述肉毒杆菌毒素的亚型。
整合到微针阵列中的活性成分的量可以变化，并且可取决于几个因素，这些因素包括但不限于活性成分的类型、预期的应用领域、进行治疗的类型、待递送的剂量和将活性成分从装置递送至宿主的效率。在一些实施方案中，微针阵列可以包含整个微针阵列的重量的0.001％至约15％、约0.001％至约10％、约0.001％至约3％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、或0.001％至约0.1％的活性物质。
在一些实施方案中，活性成分仅存在于微针阵列的每个微针的远端部分。在这种构成中，每个微针的远端部分可以包含远端部分的重量的约0.001％至约15％、约0.001％至约10％、约0.001％至约3％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、或0.001％至约0.1％的活性成分。在一些实施方案中，仅存在于微针阵列的每个微针的远端部分的活性成分为神经毒素。在一些实施方案中，每个微针的远端部分可以包含远端部分的重量的约0.000001％至约0.015％、约0.000001％至约0.001％、约0.000001％至约0.0001％、约0.000001％至约0.00001％的神经毒素。在一些实施方案中，活性成分为生物制品。在一些实施方案中，生物制品为疫苗、激素或治疗性肽。在一些实施方案中，微针阵列的每个微针的远端部分可以包含约0.000001重量％至约1重量％的生物制品。
在一些实施方案中，可以将微针阵列配置为用于递送活性成分的贴剂。在一些实施方案中，将贴剂配置为递送有效量的活性成分。
递送剂量可以以单位(U)/平方厘米进行测定。在毒理学中，可以通过毒素的LD50来确定给定毒素的单位，该剂量需要对一半的测试群体是致死的。在一些实施方案中，将贴剂配置为以下列量递送毒素：约0.01U/cm2至约100U/cm2、约0.05U/cm2至约95U/cm2、约0.10U/cm2至约90U/cm2、约0.20U/cm2至约85U/cm2、约0.25U/cm2至约80U/cm2、约0.50U/cm2至约75U/cm2、约0.75U/cm2至约70U/cm2、约1.0U/cm2至约65U/cm2、约2.0U/cm2至约60U/cm2、约3.0U/cm2至约55U/cm2、约4.0U/cm2至约50U/cm2、约5.0U/cm2至约45U/cm2、约5.0U/cm2至约40U/cm2、约5.0U/cm2至约35U/cm2、约5.0U/cm2至约30U/cm2、约5.0U/cm2至约25U/cm2、约0.01U/cm2至约20U/cm2、约0.01U/cm2至约15U/cm2、约0.01U/cm2至约10U/cm2、约0.01U/cm2至约5U/cm2、约0.10U/cm2至约15U/cm2、约0.10U/cm2至约10U/cm2、约0.05U/cm2至约10U/cm2、约0.01U/cm2至约3.0U/cm2、约0.10U/cm2至约3.0U/cm2、或约0.05U/cm2至约3.0U/cm2。
在一些实施方案中，活性成分具有超过预期递送剂量的负载浓度以补偿低效递送。例如，对于配置为递送0.1U/cm2剂量、递送效率(递送给患者的药物占组合物中包含的总药物的百分比)为0.1％的组合物，负载浓度应为约100U/cm2。在一些实施方案中，负载浓度在以下范围内：约0.01U/cm2至约100,000U/cm2、约0.10U/cm2至约80,000U/cm2、约0.50U/cm2至约50,000U/cm2、约1.0U/cm2至约25,000U/cm2、约2.0U/cm2至约15,000U/cm2、约0.10U/cm2至约20,000U/cm2、约0.10U/cm2至约15,000U/cm2、约0.10U/cm2至约10,000U/cm2、约0.10U/cm2至约8,000U/cm2、约0.10U/cm2至约5,000U/cm2、约0.10U/cm2至约1,000U/cm2、约5.0U/cm2至约1,000U/cm2、约5.0U/cm2至约10,000U/cm2、约10U/cm2至约100,000U/cm2、约10U/cm2至约90,000U/cm2、约10U/cm2至约75,000U/cm2、约10U/cm2至约50,000U/cm2、约10U/cm2至约25,000U/cm2、约10U/cm2至约10,000U/cm2、约10U/cm2至约1,000U/cm2、约10U/cm2至约500U/cm2、约10U/cm2至约250U/cm2、约10U/cm2至约100U/cm2、或约10U/cm2至约50U/cm2。
本文公开的微针阵列的一些实施方案的优点包括提高多种生物实体或其他活性成分的皮肤渗透性，从而允许缓慢的治疗性释放，同时减少来自局部或全身扩散的并发症，相对于单一部位注射而言提供了大的治疗面积，并且与活性材料的皮下施用相比，使患者产生较少的痛苦。在一些实施方案中，微针阵列可以任选地包含透明质酸和一种或以上赋形剂。具有适当分子量(例如，150kDa至6000kDa)的透明质酸用作维持微针完整性的基础材料，而赋形剂例如蔗糖、麦芽糖、聚乙二醇或低分子量聚合物(例如，分子量<100kDa的透明质酸)则可以迅速溶解于皮肤中以促进活性成分的更好递送。在一些实施方案中，赋形剂可以为低分子量透明质酸，其分子量为约5kDa、约10kDa、约15kDa、约20kDa、约25kDa、约30kDa、约35kDa、约40kDa、约45kDa、约50kDa、约55kDa、约60kDa、约65kDa、约70kDa、约75kDa、约80kDa、约85kDa、约90kdA或约95kDa。
本文还描述了用于制造上文所讨论的微针阵列的简易方法。图5A至图5D示出了从侧视图观察的说明性方法，通过该方法可以制造具有载药壳层的微针阵列。如图5A所示，微针阵列110的制造方法首先包括提供具有多个延伸孔122的微针阵列模具120。每个延伸孔122可以包括下部124和上部126。
参照图5B，然后制备或提供了第一流体，例如第一HA聚合物溶液，第一流体可以包含透明质酸和活性成分，例如神经毒素。然后，将第一HA聚合物溶液用于部分地填充每个延伸孔122。该第一HA聚合物/神经毒素溶液应该具有相对低的粘度，以使其具有良好的流动性质，并可以根据需要发生位移。具体而言，第一HA聚合物溶液填充了每个延伸孔122的下部124，从而留下上部126未填充。如图所示，如下所述，孔122的至少一部分具有接收另外的流体的能力。根据需要，可以使用浇注或沉积方法将第一HA聚合物溶液沉积到延伸孔122的底部。在浇注过程中可能会发生沉降。在任何情况下，在每个延伸孔122的下部124中，使活性成分或神经毒素保持掺入整个第一HA聚合物溶液的HA基质中。浇注聚合物的合适方法描述于美国公开No.2016/0279401中，其全部内容通过引用并入本文。此外，美国公开No.2016/0279401还讨论了可与本文公开的一个或以上特征进行组合的微针阵列的另外的特征。
例如，本文公开的任何药物分子或其他活性成分可以均匀地嵌入或掺入载药壳层的聚合物基质中。通过用均匀地掺入聚合物基质中的药物或其他活性剂形成微针，可以小心地控制药物或活性剂的释放速率。此外，药物或活性剂的掺入可提供均匀性的进一步益处，这在将药物或活性剂涂覆到表面上的针中没有被发现。此外，掺入可以防止由于从微针表面脱离而造成的活性剂损失。
参照图5B，制备或提供了第二流体，例如第二HA聚合物溶液，第二流体没有第一流体的活性成分或任何其他活性成分。在一些实施方案中，第二HA聚合物溶液可以包含、或主要包含与溶剂混合的透明质酸。第二HA聚合物溶液可以进一步包含提供机械强度并有助于控制溶解速率的其他聚合物和赋形剂。与第一HA聚合物溶液相比，第二HA聚合物溶液具有相对较高的粘度。然后，使用第二流体填充延伸孔122的其余部分，具体而言，填充每个延伸孔122的上部126。如图5C和图5D所示，这种较高的粘度允许第二HA聚合物溶液使第一HA聚合物溶液从延伸孔的下部124位移，并且围绕高粘度第二HA聚合物溶液且沿着延伸孔的内壁流动，从而围绕第二HA聚合物溶液形成载药壳层。此外，高粘度对于确保基底层和延伸主体13具有足够的聚合物密度和比重以向微针提供机械强度是重要的。
可供选择地，可以通过以下方法制造微针阵列：将第一透明质酸聚合物溶液分配到模具上。然后将较高粘度的透明质酸聚合物溶液浇注到第一透明质酸溶液上，并在第二透明质酸溶液上施加压力或进行压缩。在压缩的第一阶段中，较低粘度的第一透明质酸溶液将流入模具的延伸孔中，然后向上并围绕较高粘度的第二透明质酸溶液流动。在压缩的第二阶段中，通过进一步将压力维持一段时间，透明质酸可以在两种溶液之间以及两种溶液之间形成的界面处扩散。这种扩散产生了使载药壳层结合或融合到微针的延伸主体上的整合的透明质酸基质。重要的是，在该过程中不会发生药物或活性成分(例如毒素)扩散到较高粘度的第二透明质酸聚合物溶液中。因此，形成壳层的载药材料和延伸主体通过整合的透明质酸聚合物基质扩散、混合或融合在一起，其中第一透明质酸聚合物基质和第二透明质酸聚合物基质沿着不规则表面边界彼此交叠或扩散。
为了实现微针阵列110的微针112之间的连接性，可以用第二HA聚合物溶液过量填充延伸孔122。过量填充的第二HA聚合物溶液可以由此在微针阵列模具120的延伸孔122上方聚结成单个的连续层130。可以根据需要通过使用二次浇注或沉积方法来沉降第二HA聚合物溶液，从而使第二HA聚合物溶液更深地沉积到延伸孔122中。沉降力会进一步从第二HA聚合物溶液传递到第一HA聚合物溶液，以引起延伸孔122的进一步位移、沉积或填充和/或微针112的致密化。连续层130随后在固化时可以成为基底层114，其中第二HA聚合物溶液中的可溶性聚合物随后限定基底层114。最后，在固化之后，可以将基底层114和微针阵列110的其余部分从微针阵列模具120中释放或移除。
一旦将第一HA聚合物溶液和第二HA聚合物溶液设置在微针阵列模具120内，则可以对模具120和微针阵列110进行加热以干燥流体或驱除溶剂以形成微针阵列110，从而留下溶解的透明质酸聚合物和活性成分。可供选择地，可以在室温下对第一HA聚合物溶液和第二HA聚合物溶液进行蒸发或干燥，以微针阵列110的形式留下溶解的透明质酸聚合物和活性成分。在形成之后，微针阵列110包括基底层114和从基底层114伸出的多个微针112、以及载药壳层132。在从微针阵列模具120释放之后，准备好进一步使用微针阵列110。
仍然参照图5D，并且进一步参照图1A和图2A，可以看出，微针112和基底层114在结构上彼此连续或者形成为单个整体部件。例如，基底层114的材料连续流入或随每个微针112流动，使得在基底层114和微针112之间没有结构不连续性。具体而言，近端部分116和基底层114彼此邻接。在一些实施方案中，近端部分116和基底层114在组成上基本相同。如上面关于图1A至图2B所讨论的，近端部分116和基底层114两者都可以缺少载药壳层的活性成分或其他活性成分。相反地，微针112的载药壳层132可以包含整个透明质酸基质中掺入的活性成分。在一些实施方案中，由于透明质酸聚合物和第一HA聚合物溶液中的活性成分之间的紧密混合，因而与通过涂覆方法实现的粘附相比，活性成分可以更牢固且均匀地粘附至微针112。在一些实施方案中，可以将第一HA聚合物溶液或多种第一HA聚合物溶液(例如，第一溶液、第二溶液、第三溶液或更多溶液)引入模具120中，从而在远端部分118中引入活性成分的浓度梯度、溶解或降解梯度或其他化学或机械性质。
在制造本文公开的微针阵列的一些实施方案中采用的微针阵列模具可以具有任何种类的尺寸、形状、孔深度或规模、或组成。在一些实施方案中，模具可以是硅树脂模具，硅树脂模具可有利于微针阵列在其制造之后的释放。其他材料也可有利于微针阵列从微针阵列模具中的释放，并且可合适地用于本文的公开内容中。例如，在一些实施方案中，微针阵列模具可以是硅树脂涂覆的或聚四氟乙烯涂覆的，以有利于微针阵列从模具中的释放。
通常，微针阵列模具可以包括所需规模和数量的延伸孔以促进具有所需性质的微针阵列的形成。此外，微针阵列模具包括用于在过度填充延伸孔时容纳第二HA聚合物溶液的区域。例如，在一些实施方案中，在微针阵列模具周围可以存在边缘，以容纳或允许过量填充的第二HA聚合物溶液作为连续层汇聚在延伸孔之上。如本文所讨论的，在形成微针阵列时，微针阵列模具的第二HA聚合物溶液的过量填充的量或部分可以转化为基底层。
任何合适的技术都可以用于将第一HA聚合物溶液和第二HA聚合物溶液引入微针阵列模具的延伸孔中。由于某些可溶性聚合物、特别是透明质酸或交联的透明质酸可以赋予第一HA聚合物溶液和/或第二HA聚合物溶液显著的粘度，因此有时可能难以将第一HA聚合物溶液和/或第二HA聚合物溶液引入微针阵列模具的延伸孔中。因此，在本文公开的方法的一些实施方案中，当第一HA聚合物溶液、第二HA聚合物溶液或这两者与微针阵列模具接触时，可以对它们应用浇注法。在说明性实施方案中，浇注法可以利用振动机制或浇注机制来促进HA聚合物溶液更深地渗透到微针阵列模具的延伸孔中。
在较低粘度(例如，小于5重量％的160kDa HA)HA聚合物溶液的情况中，浇注法可以利用离心力或类似技术迫使第一HA聚合物溶液或第二HA聚合物溶液更深地进入微针阵列模具的延伸孔中。也可以类似地使用其他类型的浇注法，以促进一种或多种HA聚合物溶液完全渗透到模具中。
在将第一HA聚合物溶液和第二HA聚合物溶液引入微针阵列模具中之后，可以在室温下对第一HA聚合物溶液和第二HA聚合物溶液进行加热、干燥和/或蒸发以从中驱除溶剂，从而使得第一聚合物和第二聚合物在模具中固化以形成微针阵列。用于加热模具的技术可以包括(例如)直接辐射加热、电阻加热、加热空气循环、微波加热、其他合适的技术或它们的任意组合。
制造类似于图1B、图2B和图5D所示的具有含药层的微针阵列需要仔细控制浇注到阵列模具中的聚合物溶液的粘度。在一些实施方案中，本公开的分层方法可不同于二次成型技术。例如，二次成型技术是在聚合物应用技术中有效地使用分层效果。该方法集中在使用液态树脂以向现有部件添加形状和结构的附加层。
相比之下，在至少一些实施方案中，本文提供的阵列和方法具有壳层，通过在聚合物浇注溶液均处于液态时操纵聚合物浇注溶液的相对粘度或密度来产生壳层。因此，在此类实施方案中，不将含药层添加到已经存在的形状中。如上所述，使用这些创新的阵列和方法，现在可能具有各种优点，包括更好的机械稳定性、减少的药物浪费和降低的成本。
在一些实施方案中，用于形成微针阵列的方法包括将包含神经毒素和约1重量％至约40重量％的透明质酸的第一透明质酸聚合物溶液分配到微针阵列模具的每个延伸孔中。在一些实施方案中，第一透明质酸聚合物溶液包含约5重量％至约30重量％的透明质酸。在其他实施方案中，第一透明质酸聚合物溶液包含约5重量％至约20重量％的透明质酸。仍在其他实施方案中，第一透明质酸聚合物溶液包含约5重量％至约15重量％的透明质酸。仍在其他实施方案中，第一透明质酸聚合物溶液包含约1重量％至约10重量％的透明质酸。可以在真空下进行分配，以便将第一透明质酸聚合物溶液浓缩到延伸孔的底部。该第一透明质酸聚合物溶液将最终在微针延伸主体的表面上形成含有神经毒素的层或帽。可以通过增加或减少分配到延伸孔中的第一透明质酸聚合物溶液的体积来控制含有神经毒素的层覆盖延伸主体的程度。
在第一透明质酸聚合物溶液已经分配到延伸孔中之后，将包含约25重量％至约50重量％的透明质酸的第二透明质酸聚合物溶液分配到微针阵列模具的延伸孔中。在一些实施方案中，第二透明质酸聚合物溶液包含约30重量％至约45重量％的透明质酸。在其他实施方案中，第二透明质酸聚合物溶液包含浓度在约5重量％至约20重量％的范围内的分子量为约500kDa至约5MDA的高分子量透明质酸。基于延伸主体和外层的期望组成，对本领域普通技术人员而言，第一透明质酸溶液和第二透明质酸溶液各自的适当分子量和浓度的选择是显而易见的。
根据至少一些实施方案，第二透明质酸聚合物溶液的粘度大于第一透明质酸聚合物溶液的粘度。在将第二透明质酸聚合物溶液分配到延伸孔中时，该粘度差异(其也可以与密度差异相关)导致第二透明质酸聚合物溶液使第一透明质酸聚合物溶液的全部或一部分发生位移。发生位移的第一透明质酸聚合物溶液在第二透明质酸聚合物溶液和延伸孔的壁之间以向上的方向流动，从而围绕第二透明质酸聚合物溶液形成层。第二透明质酸聚合物溶液的较大粘度进一步防止了粘性较小的第一透明质酸溶液在其发生位移时与第二溶液混合。因此，神经毒素保留在外层中。
在一些实施方案中，第一透明质酸聚合物溶液和第二透明质酸溶液是共成型的。与相对于一种材料将另一种材料放置成附加层相反，在共成型中，将不同的粘性材料同时注入模具中。换句话说，产生了一种夹层状结构，其中两种材料作为不同的液体围绕彼此成型。
然后，可以对微针阵列模具中的组合溶液进行压缩。该步骤有助于在第一溶液和第二溶液之间形成整合界面，而后进行干燥。在压缩和干燥后，所得的含有神经毒素的层和延伸主体在结构上彼此整合在一起，其包括聚合物之间的强分子间键合。由较高粘度的溶液形成的延伸主体在干燥后形成的基质中的聚合物的浓度可以高于含有神经毒素的层中形成的基质中的聚合物的浓度。因此，延伸主体可以具有大于外层的比重或每单位体积的质量。外层将同样形成其中分散有神经毒素的透明质酸聚合物基质。分散可以是均匀的。该聚合物基质用于保护神经毒素免受降解剂的作用，形成坚固且稳定的外层，在处理和施用过程中具有降低的损伤倾向，并且进一步有助于控制神经毒素的释放速率。
本公开的微针阵列可以用于各种治疗方法。通常，治疗方法可以包括将本公开的微针阵列施用至患者的皮肤表面，以使多个微针嵌入皮肤表面中。在嵌入皮肤表面后，微针可以穿透表皮并进入真皮。根据至少一些实施方案，微针阵列可以保持施加至皮肤表面足够长的时间，以使壳层从微针释放。此外，微针阵列也可以保持施加至皮肤表面足够长的时间，以使至少一部分活性成分从壳层释放至真皮中。
此外，在一些实施方案中，微针阵列可以保持施加至皮肤表面，直到足够的可溶性聚合物溶解以引起微针从基底层的释放，从而在从皮肤表面移除基底层之后将微针留在表皮或真皮中。如果微针阵列从皮肤表面移除时可溶性聚合物尚未完全降解，则微针可能沿着微针的弱化点处从基底层断裂并保留在皮肤中，随时间推移而降解以将其活性材料释放给患者。
可以用本公开的微针阵列治疗的病症包括但不限于抬头纹、鱼尾纹、皱眉纹、细纹、多汗症、瘢痕、银屑病、炎性皮肤病等。
例如，图6A至图6C示出了说明本公开的微针阵列如何用于治疗患者的说明性示意图。如图6A所示，可以将微针阵列200施加至患者的皮肤表面202。皮肤表面202包括表皮204和真皮206。在施加至皮肤表面202时，微针212穿透表皮204，并且每个微针212的载药壳层218至少部分地进入真皮206。在图6B中，每个微针212的载药壳层218完全进入真皮206。此时，微针阵列200能够在皮肤表面202上保持在适当位置至少足够长的时间，以使载药壳层218开始溶解和/或与微针212和/或基底层214分离。如图6C所示，在从皮肤表面202、真皮206或表皮204移除基底层214(以及任何残留的微针212)之前，载药壳层218(以及可能的微针212)可以完全溶解在皮肤表面202、真皮206或表皮204中。然而，不需要聚合物的完全降解或溶解。在载药壳层218降解时，活性成分220释放到真皮206中以执行治疗功能。
实施例
实施例1：通过用磷酸盐缓冲盐水水合分子量为500kDa的干透明质酸纤维来制备透明质酸的高粘性流体。将粘性流体转移至1mL注射器中，并以4000rpm离心10分钟以除去气泡。在本实施例中没有使用活性成分。
在除去气泡后，将0.20g的粘性流体置于硅树脂微针模具上。将所施加的流体浇注成薄膜。在浇注流体后，将湿膜和模具置于烘箱中并在40℃加热2.5小时。加热后，使用一副镊子将独立式微针阵列从模具中取出。通过将不同量的粘性流体浇注到模具上来调节基底层的厚度。
图7和图8示出了使用本文的制造方法的一些实施方案(包括上面关于实施例1所讨论的实施方案)所产生的典型微针阵列的图像。图7示出了微针阵列的扫描电子显微镜(SEM)图像，并且图8示出了微针阵列的X射线微型计算机断层扫描(CT)图像。
实施例2：以与实施例1相似的方式制备微针阵列，不同之处在于使用交联的透明质酸代替透明质酸。具体而言，将Juvederm Ultra Plus凝胶冻干并重构成透明质酸浓度为120mg/mL的粘稠流体。类似地，使用透明质酸和胶原或透明质酸和纤维蛋白的混合物。在本实施例中没有使用活性成分。
实施例3：以与实施例1相似的方式制备微针阵列，不同之处在于使用疏水改性的透明质酸。具体而言，将具有80％苄化度的苄化透明质酸与二甲亚砜混合以形成含有20重量％透明质酸的粘性糊剂。在这种情况下，在45℃的烘箱中干燥24小时，在本实施例中没有使用活性成分。
实施例4：在本实施例中，使用台盼蓝(MW＝873)作为模型活性成分，与透明质酸一起配制以形成微针阵列。将台盼蓝和透明质酸溶解在PBS中，以形成粘性糊剂。然后将该粘性糊剂浇注在硅树脂模具中。在将台盼蓝/透明质酸浇注到模具中之后，将也含有透明质酸但没有台盼蓝的类似糊剂浇注到模具中最初放置的糊剂的顶部上。随后在45℃加热2.5小时。
得到了具有优先由微针的远端部分携带的台盼蓝的微针阵列。图9示出了具有由微针的远端部分携带的台盼蓝的微针阵列的图像。
实施例5：以与实施例4相似的方式，形成了用异硫氰酸荧光素(FITC)/人血清白蛋白(HAS)代替台盼蓝的微针阵列。
实施例6：以与实施例4相似的方式，还形成了用A型肉毒杆菌毒素(BoNT/A)代替台盼蓝的微针阵列。
实施例7：使用Stable Microsystem结构分析仪测定实施例1的微针阵列的机械性质。在进行这些测定时，将微针阵列放置在测定表面上，其中微针面向上。使来自质构仪的探针与微针接触并相对于微针轴向移动。然后记录作为探针行进距离的函数的力响应。图10示出了与从资生堂获得的市售微针阵列相比，透明质酸微针阵列的力响应相对于探针行进距离的曲线图。如图10所示，透明质酸微针阵列具有高得多的机械强度。
实施例8：使用人的尸体皮和实施例5的微针阵列进行皮肤穿孔试验。将微针阵列以微针朝下的方式放置在皮肤上，并用2kg砝码手动施加压力约一分钟。然后将190g砝码置于微针阵列上的施用装置上，并使砝码保持在适当位置60分钟。然后通过相对于皮肤向外拉动而移除砝码和施用装置。然后对保留在皮肤中的微针进行共聚焦图像分析。共聚集图像分析示出了穿透到皮肤内的深度为约100μm，这可适合于一些浅表应用。图11A示出了用染料标记的微针阵列处理的皮肤样本的照片。可以看出，微针均匀地分布在皮肤样本中。图11B示出了在穿透皮肤样本之前拍摄的微针阵列的显微照片，并且图11C示出了在穿透皮肤样本5分钟之后拍摄的图11B的微针阵列的显微照片。可以看出，微针已经开始溶解在皮肤中。
还使用透皮扩散池(Franz-Cell)试验进行了皮肤渗透研究。使用以类似于实施例1至6中所述的方式制备的负载免疫球蛋白G(IgG)的透明质酸微针贴剂进行皮肤穿透研究。贴剂包含2.8(±0.24)μg IgG/贴剂。
用5mL溶于PBS的5％牛血清白蛋白(BSA)介质(vehicle)对透皮扩散池(LoganInstruments)进行预处理，在室温下磁力搅拌过夜。第二天，用5mL溶于含有1x蛋白酶抑制剂的PBS的1％BSA替换5mL介质，并预热至32℃。用室温水将人尸体皮肤解冻1小时，切成小块以适合一个微针贴剂，然后用针固定在泡沫塑料上。将皮肤拉伸成为紧绷、平坦的表面，并擦拭以除去皮肤上的水。使用施用装置将贴剂施用至皮肤1分钟，然后将300g的砝码置于贴剂上并放置4分钟(5分钟研究)。同样地，将第二皮肤样本放置30分钟。将皮肤样本施加到透皮扩散池上，角质层朝上。然后使1％BSA介质扩散通过样本，并从透皮扩散池的接受臂取0.4mL等分试样和选定的间隔。每次取等分试样，向池中添加0.4mL含有1x蛋白酶抑制剂的新鲜1％BSA介质。
然后收集等分试样并使用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行研究。为了从皮肤样本中回收残留的IgG，将各皮肤样本称重并切成小片。在每mL含有1x蛋白酶抑制剂的1％BSA(PBS溶液)具有50mg皮肤的悬浮液中，将上述片在4℃孵育至少4小时。然后将组织均质化，并在5℃用摇动器转动过夜，随后在4700×g和5℃离心15分钟，以收集上清液。然后使用ELISA对上清液进行分析。图12中提供了IgG渗透通过皮肤样本的时间依赖性结果。70小时后约14ng至17ng的IgG渗透通过人尸体皮肤。
实施例9：使用下列物质制备负载毒素(900kDa)的HA微针贴剂：浓度为0.46mg/ml(效价4.70E+7(U/mg))的BoNT/A(900kDa)；160kDa透明质酸；以及pH 6.0的20mM组氨酸的缓冲液。将36μL的毒素溶液添加到100ml的20mM组氨酸缓冲液中。稀释后的浓度为0.000166μg/μl。然后通过以下步骤制备HA-毒素凝胶(12重量％)：向5ml Norm-Ject HSW注射器中添加109mg HA纤维(160kDa)。将803.14mg的毒素溶液添加到第二个5ml Norm-Ject HSW注射器中。然后用内螺纹对内螺纹(female-to-female)注射器连接器连接两个注射器，并将毒素溶液和HA纤维一起轻轻注入注射器中。将混合物来回混合10个循环，并且每五分钟重复该混合，总共7次。制备第二凝胶以制备支持层(基底)。将400mg的160kDa HA与1000mg的pH6.0的20mM组氨酸缓冲液混合。最终HA浓度为28.57重量％。
然后制备负载毒素的微针阵列贴剂。称取18.2mg HA-毒素凝胶(12重量％HA；毒素浓度0.1458ng/mg)在硅树脂微针模具上。单独称取125mg的HA凝胶(28.57重量％HA的20mM组氨酸缓冲液溶液)，并用两个特氟龙(Teflon)片压成湿糊剂。然后将HA-糊剂浇注到硅树脂微针模具上的HA-毒素溶液上。以类似于上述步骤制备第二种负载毒素(150kDa)的HA微针贴剂。通过质量回收率、基于细胞的效价试验(CBPA)和轻链(LC)活性试验对负载毒素(900kDa)的HA微针和负载毒素(150kDa)的微针贴剂进行进一步分析。
使用ELISA试验确定质量回收率，其中F12-3-8单克隆抗体作为捕获抗体，多克隆检测抗体作为检测抗体。分析了总共五个贴剂，发现毒素质量回收率为目标负载量的80(±11.9)％。
还进行了CBPA研究以评估150/900kDa BoNT/A复合物在本文所述的微针阵列中的效价。
分化：在三唾液酸神经节苷脂和神经元补充剂的存在下培养神经母细胞瘤细胞约72小时以增加细胞对神经毒素摄取的敏感性。
药物治疗：将细胞与药物一起孵育24小时，在此期间神经毒素将结合至细胞表面受体，被内在化，并且轻链内肽酶结构域被转运至胞质溶胶中，在胞质溶胶中，其在氨基酸197和198之间切割SNAP25206。
分解的SNAP25197的累积：将细胞再培养72小时以使SNAP25197累积。
通过电化学发光(ECL)-ELISA定量SNAP25197：收集细胞溶解物，用SNAP25 ECL-ELISA定量SNAP25197。将参考标样(以相对光单位表示)的ECL-ELISA信号相对于处理浓度进行作图，并由标准曲线方程外推试验样本的效价。
在上述步骤中，参考标样为Botox标样016(3U/mL至0.0938U/mL)。实验对照为用于制备贴剂的DS2 900kDa药品批次(2U/mL)。该研究的结果示出平均回收率为69.3(±5.96)％。
实施例10：用轻链活性高效液相色谱(LCA-HPLC)分析也完成了负载900kDa BoNT/A毒素的透明质酸贴剂的评价。进行这些研究以使用下述的轻链活性HPLC分析测定来自溶解的透明质酸贴剂中的900kDa BoNT/A毒素的回收率。
评价四个贴剂。将各贴剂置于5mL Eppendorf Protein LoBind管中。向各管中添加4mL体积的消化缓冲液(0.5mM醋酸锌、0.05％Tween 20、2mM DTT的50mM HEPES溶液，pH7.4)。将贴剂在环境室温下溶解1.5小时。在1.5小时的时间内始终将管置于振荡器(200rpm)上。将来自各贴剂溶解管的350μL体积转移至0.6mL Axygen管中进行试验，一式三份。
使用与用于制备HA贴剂的900kDa BoNT/A毒素相同的材料制备0.05ng/mL、0.1ng/mL、0.5ng/mL和1ng/mL的标准曲线浓度。在消化缓冲液中制备标准曲线。将各标准曲线浓度的350μL体积转移至0.6mL Axygen管中进行试验，一式三份。
将样本在37℃孵育30分钟以促进样本还原。向各样本管中添加50μL体积的SNAPtide底物。将样本管在环境室温下孵育72小时以使底物分解。72小时后，将25μL体积的5％三氟乙酸(TFA)添加到各样本管中以停止底物分解。然后将各管中的内容物转移至HPLC小瓶中进行分析。使用Waters 2695 XE分离组件(Waters Symmetry300 C18，3.5μm，4.6×150mm柱)和Waters 2475 Multiλ荧光检测器，通过RP-HPLC方法分离和检测荧光标记的分解产物。收集数据并通过Waters Empower Pro软件进行分析。通过绘制BoNT/A标准曲线浓度(x轴)相对于BoNT/A分解产物峰面积(y轴)的曲线来构建标准曲线。由曲线外推贴剂浓度。通过将BoNT/A贴剂浓度乘以4(稀释因子)来确定各贴剂中包含的BoNT/A的浓度。
所得的试验数据列于表1中。平均毒素回收率为2.48±0.77ng/贴剂。平均毒素贴剂效价等于每贴剂116.6单位。
表1：当评价负载900kDa BoNT/A毒素的贴剂时，轻链活性高效液相色谱(LCA-HPLC)分析结果的总结
| 平均峰面积 | 标准偏差 | ng/mL | ng/贴剂 | |
| 贴剂1 | 914368.3 | 32738.9 | 0.45 | 1.80 |
| 贴剂2 | 1793514.7 | 16122.0 | 0.89 | 3.55 |
| 贴剂3 | 1249298.0 | 42165.4 | 0.62 | 2.47 |
| 贴剂4 | 1059296.3 | 167983.4 | 0.52 | 2.09 |
实施例11：用台盼蓝(MW＝873g/mol)制造具有药物层尖端的微针阵列，以示出微针表面上的载药壳层的分布。通过以下步骤制备第一聚合物溶液(10重量％HA)：首先向5ml注射器中添加90mg的HA(MW160 kDa)。向另一个5ml注射器中添加193μl的0.4％台盼蓝溶液和616μl的20mM、pH 6.0组氨酸缓冲液。将两个注射器通过内螺纹对内螺纹连接器连接，并充分混合持续1小时。将所得的粘性溶液收集到一个注射器中，加盖，然后以3000rpm离心5分钟。
通过以下步骤制备第二聚合物溶液(33.3重量％HA)：向5ml注射器中添加1.0g的160kDa HA纤维，并向另一个5ml注射器中添加2.0gm的pH 6.0ml的20mM、pH 6.0组氨酸缓冲液。将两个注射器通过注射器连接器连接。将缓冲液推入含有HA纤维的注射器中，并使HA纤维吸收缓冲液2小时，然后来回推动注射器10个循环以进行混合。将所得的高粘性HA糊剂收集到一个注射器中，加盖，然后以4000rpm离心30分钟。
然后通过以下步骤制备负载台盼蓝的HA微针阵列：将9mg含有台盼蓝的第一HA溶液浇注到微针模具上。接下来，将50mg的33.3重量％HA置于直径为2cm的圆形特氟龙片上，将另一个特氟龙片置于HA凝胶的顶部。然后将这些片夹在两片载玻片之间，并压缩以形成湿HA膜。然后移除其中一个特氟龙膜，露出经压缩的湿HA膜。然后翻转其上具有HA膜的片，以将HA膜置于微针模具中的HA/台盼蓝溶液上。
然后，在45kg的力和0.1mm/sec的速率的压缩参数下，对模具中的溶液进行压缩步骤，此后，使压力维持60秒的保持时间。压缩完成后，用镊子剥离特氟龙膜，并将HA微针贴剂在室温下干燥3小时。
然后在光学显微镜下检查负载台盼蓝的微针阵列，并将显微照片示于图13A和图13B中。微针示出了在尖端处并沿着微针主体302的表面向下延伸的蓝色壳层304(图13A，其包括边缘线和轮廓线以便于使阵列306的微针主体302和载药壳层304形象化)。针的截面(图13B)示出了只有表面或壳层304是蓝色的，而芯部或微针主体302不是蓝色的。这表明只有微针表面被台盼蓝覆盖，并且在浇注过程中染料没有扩散到微针主体302中。这些结果表明，只要使用类似的步骤，毒素就能涂覆到HA微针表面。
参照图13C，以类似的方式制造第二微针阵列330，不同之处在于HA的分子量为500kDa并且浓度为16重量％。图13C中可以看到用该方法制造的微针阵列330的显微照片，其示出了形成于微针主体332的尖端和表面上的壳层334。
使用真空和压缩成型技术的组合来制备负载毒素的HA微针，其中毒素负载在HA微针表面上。制备浓度为0.46mg/ml BoNT/A(MW＝900kDa)并且效价为4.70×107U/mg的毒素溶液。将微针贴剂设计成目标负载量为100单位/贴剂。向装有100ml的20mM、pH6.0组氨酸缓冲液的容器中添加36μL的毒素溶液。稀释后，毒素的浓度为0.000166μg/μL。
然后，在生物安全柜中，通过以下步骤制备HA-毒素聚合物溶液(1重量％HA)：向5ml Norm-Ject HSW注射器中添加8.8mg HA纤维(160kDa)。向另一个5ml Norm-Ject HSW注射器中添加192.72mg的毒素溶液(0.000166μg/μl)和另外616mg的20mM、pH 6.0组氨酸缓冲液。使用内螺纹对内螺纹注射器连接器将两个注射器连接，并且轻轻推动含有毒素的注射器的活塞，从而使毒素溶液进入含HA纤维的注射器。将混合物轻轻地来回推动10个循环，并且每5分钟重复该混合过程，总共7次。然后将混合物收集到单个注射器中，将其在5℃保持过夜。
制备用于形成HA微针支持层的第二HA聚合物溶液。将400mg的160kDa HA与800mg的pH 6.0、20mM组氨酸缓冲液混合。HA溶液的最终HA浓度为33.3重量％。
将9μl的HA/毒素溶液移液到微针模具上。然后施加真空以使HA/毒素溶液填充到微针模具的空腔中。然后将50mg的33.3重量％HA施加到模具中，并进行压缩，其中压缩力为45kg，速率为0.1mm/sec，并且保持30秒。然后将模具在生物安全柜中、在真空下室温干燥3小时。
以与上述方式类似的方式制造其他微针阵列。这些阵列的细节总结在下表2中。在这些阵列中，900kDa毒素和150kDa毒素都成功地负载到HA微针阵列中。将毒素负载到具有不同设计(例如针长度和针密度)的微针中。通过ELISA、CBPA(基于细胞的效价试验)和LC(轻链)活性试验对所得的负载毒素的HA微针阵列进一步分析质量回收率以确定毒素活性，如下表2所示，所有这些都表明了成功的负载。
表2：实施例11的负载毒素的微针阵列的表征
实施例12：可供选择的浇注法：压缩法vs.离心法。以与实施例11中所述类似地制造HA微针阵列，但使用离心法代替压缩，然而，发现离心法要求溶液具有低粘度以便将溶液注入微针模具空腔中。具有一定分子量(例如，大于10,000Da)的HA即使在低浓度(例如，1重量％)时也非常粘稠。为了形成微针阵列，需要多个离心步骤。该方法繁琐、效率较低，并且具有污染和溅出的高可能性，尤其是当存在毒素时更是如此。
因此，若HA浓度高于5重量％，则不能通过4000rpm的离心速度和高达30分钟的离心时间来制造HA微针阵列。若HA浓度显著降低至小于1重量％，则可以使用离心法制造HA微针阵列，但是必须进行多次离心以便形成坚固的HA微针，否则，微针会具有缺陷或具有非常薄的支持层，从而得到不牢固的微针阵列。
实施例13：大鼠足趾外展评分研究(DAS)。根据实施例9中描述的方法制造含有HA和毒素的贴剂，尺寸为1.13cm2，微针密度为300个微针/cm2，并且针长度为700μm。制备四个贴剂，毒素负载量分别为100单位/贴剂、30单位/贴剂、10单位/贴剂和3单位/贴剂。然后将这些贴剂用于DAS研究，如下所述。
可以通过使用趾外展评分(DAS)试验对神经毒素制剂的效价进行常规评估，DAS试验测定了神经毒素注射入动物后肢肌肉后对局部肌肉的弱化效力。在大鼠DAS中，动物为大鼠。大鼠的趾外展以五分制进行评分，0为正常，并且4为趾外展的最大程度减少。在大鼠外展试验中，当在经处理的肢体上观察到单趾丧失外展时，通常指定DAS评分为“1”。当经处理的肢体上有三趾丧失外展时DAS评分为“2”，并且当经处理的肢体上有四趾丧失外展时，评分为“3”。最后，当经处理的肢体的全部五趾全部丧失外展时，大鼠得到的评分为“4”。
在本研究中，对于每个微针阵列贴剂，所有DAS试验均在II类A2型生物安全柜(BSC)中对6只大鼠进行。在“第0天”，用***/甲苯噻嗪混合物(75mg/kg***，10mg/kg甲苯噻嗪)对大鼠进行麻醉。一旦充分麻醉，将负载毒素的微针贴剂施加到各大鼠的右胫骨前肌(TA)上的皮肤上。接下来，使用高冲力弹簧施用装置(Micropoint Technologies，新加坡)进行施用以确保微针穿透皮肤。将施用装置以最小的压力在施用贴剂的适当位置保持1分钟至5分钟。在施用期完成后，将贴剂移除并适当储存或漂洗。
DAS评分在第1天开始以及随后的天数进行记录。如图14A至图14C所示，100U贴剂施用引起响应饱和。此外，该组中的所有大鼠都表现出全身毒性的早期征兆。30U贴剂的评分也为4。10U贴剂施用使得DAS评分为约2。该分数持续到约第10天，此时DAS评分逐渐开始降低。3U贴剂的评分在1和2之间，因此，结果清楚地表明，负载毒素的HA微针贴剂可以以受控的剂量和释放方式递送功能性毒素。
实施例14：按照实施例9的步骤制造微针阵列，不同之处在于含有毒素的聚合物溶液包含0.1重量％至2重量％的分子量大于3×106Da的透明质酸，并且用于形成基底层和微针延伸主体的聚合物溶液包含5重量％至40重量％的分子量在50,000Da至约1×106Da的范围内的透明质酸。所得的微针阵列示出了延伸主体的溶解速率远快于含有毒素的壳层的溶解速率。因此，可以将含有毒素的外层设计成具有较慢的溶解速率，从而控制毒素在体内的释放，并提供长效作用。
进一步的注意事项
在一些实施方案中，本文的任何条款可从属于任一项独立条款或任一项从属条款。在一个方面中，任何条款(例如，从属条款或独立条款)可与任何其他一项或多项条款(例如，从属条款或独立条款)进行组合。在一个方面中，权利要求可包括条款、句子、短语或段落中叙述的一些或所有词语(例如，步骤、操作、装置或部件)。在一个方面中，权利要求可包括一个或以上条款、句子、短语或段落中叙述的一些或所有词语。在一个方面中，可去除每个条款、句子、短语或段落中的一些词语。在一个方面中，可将另外的词语或要素添加到条款、句子、短语或段落中。在一个方面中，可在不利用本文描述的部件、要素、功能或操作中的一些的情况下实现本主题技术。在一个方面中，可利用另外的部件、要素、功能或操作来实现本主题技术。
例如，根据以下描述的各个方面来说明本主题技术。为了方便起见，将本主题技术的各方面的各种实例描述为编号的条款(1、2、3等)。提供这些作为实例，而不限制本主题技术。应当注意，任何从属条款可以任意组合方式进行组合，并置入各独立条款中，例如条款1或条款20。其他条款可以以类似方式呈现。
条款1.一种微针阵列，包括：基底层；从所述基底层伸出的多个微针，每个所述微针和所述基底层为包含第一透明质酸聚合物基质的单个结构上连续的部件，所述多个微针中的每一个为延伸主体，所述延伸主体具有与所述基底层连续的近端部分，所述延伸主体通常从所述近端部分朝向所述延伸主体的远端部分逐渐变细并且限定不规则的主体几何形状；以及载药壳层，其至少部分地包封所述多个微针的所述延伸主体并围绕所述多个微针的所述延伸主体流动，以相对于所述微针的所述延伸主体的所述不规则的主体几何形状而限定不规则表面边界，所述载药壳层各自具有随各个延伸主体的相应不规则的主体几何形状而变的预定的外部轮廓，以允许所述阵列具有一致的微针轮廓，所述载药壳层包含分散在第二透明质酸聚合物基质中的神经毒素；其中所述载药壳层和所述延伸主体经由整合的透明质酸聚合物基质融合在一起，所述整合的透明质酸聚合物基质包含覆及所述不规则表面边界的所述第一透明质酸聚合物基质和所述第二透明质酸聚合物基质的交叠。
条款2.根据条款1所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质的聚合物浓度大于所述第二透明质酸聚合物基质的聚合物浓度。
条款3.根据条款1所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质的比重大于所述第二透明质酸聚合物基质的比重。
条款4.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述载药壳层仅覆盖所述延伸主体的所述远端部分。
条款5.根据条款1至3中任一项所述的微针阵列，其中所述载药壳层完全包封所述微针的所述延伸主体。
条款6.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述神经毒素包括肉毒杆菌毒素。
条款7.根据条款6所述的微针阵列，其中所述肉毒杆菌毒素选自由下列组成的组：肉毒杆菌毒素血清型A(BoNT/A)、肉毒杆菌毒素血清型B(BoNT/B)、肉毒杆菌毒素血清型C1(BoNT/C1)、肉毒杆菌毒素血清型D(BoNT/D)、肉毒杆菌毒素血清型E(BoNT/E)、肉毒杆菌毒素血清型F(BoNT/F)、肉毒杆菌毒素血清型G(BoNT/G)、肉毒杆菌毒素血清型H(BoNT/H)、肉毒杆菌毒素血清型X(BoNT/X)、以及嵌合型肉毒杆菌毒素和/或它们的变体。
条款8.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述微针阵列被配置为向患者递送约0.01U/cm2至约100U/cm2的所述神经毒素。
条款9.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述微针阵列的神经毒素负载浓度在约0.01U/cm2至约100,000U/cm2的范围内。
条款10.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述第二透明质酸聚合物基质包含约0.000001重量％至约0.01重量％的所述神经毒素。
条款11.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质、所述第二透明质酸聚合物基质或这两者包含未交联的透明质酸、交联的透明质酸、疏水改性的透明质酸或它们的任意组合。
条款12.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质和所述第二透明质酸聚合物基质各自独立地包含分子量在约150kDa至约6MDa的范围内的透明质酸。
条款13.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质、所述第二透明质酸聚合物基质或这两者还包含糖胺聚糖、多糖、胶原蛋白、弹性蛋白、蚕丝蛋白、淀粉、葡甘露聚糖或它们的任意组合中的至少一种。
条款14.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述近端部分和所述基底层不包含活性成分。
条款15.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质包含未交联的透明质酸、交联的透明质酸、疏水改性的透明质酸或它们的任意组合。
条款16.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述多个微针中的每一个的长度范围在约25微米和约3000微米之间。
条款17.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述多个微针中的每一个具有基本上相同的长度。
条款18.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述多个微针中的每一个具有圆锥形或角锥形的几何形状。
条款19.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述多个微针中的每一个的尖端宽度范围在约1微米至约30微米之间。
条款20.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述微针阵列的微针密度范围在约5个微针/cm2至约1000个微针/cm2之间。
条款21.根据前述条款中任一项所述的微针阵列，其中所述神经毒素均匀地分散在所述载药壳层中。
条款22.一种用于形成微针阵列的方法，所述方法包括：提供包括多个延伸孔的微针阵列模具；提供第一透明质酸聚合物溶液，所述第一透明质酸聚合物溶液包含神经毒素和约1重量％至约40重量％的透明质酸；将所述第一透明质酸聚合物溶液分配到每个所述延伸孔的下部；提供第二透明质酸聚合物溶液，所述第二透明质酸聚合物溶液包含约25重量％至约50重量％的透明质酸，其中所述第二透明质酸聚合物溶液的粘度大于所述第一透明质酸聚合物溶液的粘度；在分配所述第一透明质酸聚合物溶液后，将所述第二透明质酸聚合物溶液分配到每个所述延伸孔中，所述第二透明质酸聚合物溶液的较大的粘度引起所述第一透明质酸聚合物溶液的至少一部分从每个所述延伸孔的下部位移，以围绕所述第二透明质酸聚合物溶液流动，从而形成含有神经毒素的外层；以及在所述模具中干燥所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液以形成微针阵列，所述微针阵列包括基底层，从所述基底层伸出多个微针，每个微针包括延伸主体和所述含有神经毒素的外层。
条款23.根据条款22所述的方法，其中在分配所述第一透明质酸聚合物溶液后，仅部分地填充每个所述延伸孔，留下每个所述延伸孔的上部未填充。
条款24.根据条款22所述的方法，其中将所述第二透明质酸聚合物溶液分配到每个所述延伸孔中包括用所述第二透明质酸聚合物溶液过量填充所述延伸孔。
条款25.根据条款22至24中任一项所述的方法，其中在所述模具中干燥所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液包括在所述模具中时加热所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液。
条款26.根据条款22至24中任一项所述的方法，其中在所述模具中干燥所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液包括在模具中时、在室温下干燥所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液。
条款27.根据条款22至26中任一项所述的方法，还包括在分配所述第二透明质酸聚合物溶液后，施加真空。
条款28.根据条款22至26中任一项所述的方法，其中分配所述第一透明质酸聚合物溶液包括将第一透明质酸溶液浇注到所述模具上；并且分配所述第二透明质酸聚合物溶液包括将所述第二透明质酸聚合物溶液浇注到所述第一透明质酸溶液上，并向所述第二透明质酸聚合物溶液施加外部压力。
条款29.根据条款28所述的方法，其中施加所述压力还包括将所述压力维持预定量的时间，由此使得来自所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液的每一个的透明质酸聚合物的一部分在所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液之间的界面处发生整合。
条款30.根据条款22至29中任一项所述的方法，其中所述第一透明质酸聚合物溶液、所述第二透明质酸聚合物溶液或这两者还包含pH在约6.0至约8.0的范围内的水性缓冲液。
条款31.根据条款30所述的方法，其中所述水性缓冲液为磷酸盐缓冲盐水(PBS)或组氨酸缓冲液。
条款32.根据条款22至31中任一项所述的方法，其中将所述第二透明质酸聚合物溶液的至少一部分设置在所述模具的过量填充部分或基底部分中，将所述第二透明质酸聚合物溶液设置在所述模具的所述过量填充部分中，从而限定所述微针阵列的所述基底层。
条款33.根据条款22至32中任一项所述的方法，其中所述方法还包括将所述微针阵列与所述微针阵列模具分离。
条款34.根据条款22至33中任一项所述的方法，其中所述含有神经毒素的外层仅覆盖所述微针的所述延伸主体的远端部分。
条款35.根据条款22至33中任一项所述的方法，其中所述含有神经毒素的外层完全包封所述微针的所述延伸主体。
条款36.根据条款22至35中任一项所述的方法，其中所述神经毒素包括肉毒杆菌毒素。
条款37.根据条款36所述的方法，其中所述肉毒杆菌毒素选自由下列组成的组：肉毒杆菌毒素血清型A(BoNT/A)、肉毒杆菌毒素血清型B(BoNT/B)、肉毒杆菌毒素血清型C1(BoNT/C1)、肉毒杆菌毒素血清型D(BoNT/D)、肉毒杆菌毒素血清型E(BoNT/E)、肉毒杆菌毒素血清型F(BoNT/F)、肉毒杆菌毒素血清型G(BoNT/G)、肉毒杆菌毒素血清型H(BoNT/H)、肉毒杆菌毒素血清型X(BoNT/X)、以及嵌合型肉毒杆菌毒素和/或它们的变体。
条款38.根据条款22至37中任一项所述的方法，其中所述微针阵列被配置为向患者递送约0.01U/cm2至约100U/cm2的所述神经毒素。
条款39.根据条款22至38中任一项所述的方法，其中所述微针阵列的神经毒素负载浓度在约0.01U/cm2至约100,000U/cm2的范围内。
条款40.根据条款22至39中任一项所述的方法，其中所述第二透明质酸聚合物溶液包含约0.00000001mg/mL至约1.0mg/mL的所述神经毒素。
条款41.根据条款22至40中任一项所述的方法，其中所述第一透明质酸聚合物溶液、所述第二透明质酸聚合物溶液或这两者的透明质酸为选自未交联的透明质酸、交联的透明质酸、疏水改性的透明质酸或它们的任意组合中的至少一种。
条款42.根据条款22至41中任一项所述的方法，其中所述第一透明质酸聚合物溶液、所述第二透明质酸聚合物溶液或这两者的透明质酸各自独立地具有在约50kDa至约6MDa的范围内的分子量。
条款43.根据条款22至42中任一项所述的方法，其中所述第一透明质酸聚合物溶液、所述第二透明质酸聚合物溶液或这两者还包含糖胺聚糖、多糖、胶原蛋白、弹性蛋白、蚕丝蛋白、淀粉、葡甘露聚糖或它们的任意组合中的至少一种。
条款44.根据条款22至43中任一项所述的方法，其中所述第二透明质酸聚合物溶液不包含活性成分。
条款45.根据条款22至44中任一项所述的方法，其中每个所述延伸孔的深度范围在约25微米和约3000微米之间。
条款46.根据条款22至45中任一项所述的方法，其中每个所述延伸孔具有基本上相同的深度。
条款47.根据条款22至46中任一项所述的方法，其中每个所述延伸孔具有圆锥形或角锥形的几何形状。
条款48.根据条款22至47中任一项所述的方法，其中每个微针的尖端宽度范围在约1微米至约30微米之间。
条款49.根据条款22至48中任一项所述的方法，其中所述微针阵列模具被配置为产生范围在约5个微针/cm2至约1000个微针/cm2之间的所述微针阵列的微针密度。
条款50.根据条款22至49中任一项所述的方法，其中所述神经毒素均匀地分散在所述含有神经毒素的外层中。
条款51.一种由条款22至50中任一项所生产的微针阵列。
条款52.一种用于治疗患者的方法，所述方法包括：提供条款1至21和51中任一项所述的微针阵列；以及将所述微针阵列施加至患者的皮肤表面，以使所述多个微针嵌入所述皮肤表面中。
条款53.根据条款52所述的方法，其中外层中的透明质酸的至少一部分在微针嵌入所述皮肤表面中时溶解，以向所述患者释放所述神经毒素。
条款54.根据条款52或53所述的方法，其中所述微针阵列用于治疗抬头纹、鱼尾纹、皱眉纹、细纹、多汗症、瘢痕、银屑病或炎性皮肤病。
条款55.一种微针阵列，包括：基底层；从所述基底层伸出的多个微针，所述多个微针中的每一个为延伸主体，所述延伸主体具有与所述基底层连续的近端部分，所述延伸主体通常从所述近端部分朝向所述延伸主体的远端部分逐渐变细并且限定不规则的主体几何形状；以及至少一个载药壳层，所述载药壳层至少部分地包封所述多个微针的所述延伸主体并围绕所述多个微针的所述延伸主体流动，以相对于所述微针的所述延伸主体的所述不规则的主体几何形状而限定不规则表面边界，所述至少一个载药壳层具有随各个延伸主体的相应不规则的主体几何形状而变的预定的外部轮廓，所述至少一个载药壳层包含活性成分。
条款56.根据条款55所述的微针阵列，其中所述至少一个载药壳层和所述延伸主体融合在一起。
条款57.根据条款55至56中任一项所述的微针阵列，其中所述活性成分包括抗原、抗体或毒素。
条款58.根据条款55至57中任一项所述的微针阵列，其中所述活性成分为神经毒素。
条款59.根据条款58所述的微针阵列，其中所述神经毒素为肉毒杆菌毒素。
条款60.根据条款55至59中任一项所述的微针阵列，其中所述多个微针具有圆锥形或角锥形的几何形状。
条款61.根据条款60所述的微针阵列，其中所述圆锥形或角锥形的几何形状具有与其相关联的倾斜角，使得所述多个微针逐渐变细为点或尖端。
条款62.根据条款55至61中任一项所述的微针阵列，其中所述基底层、所述多个微针和所述载药壳层各自包含至少一种聚合物。
条款63.根据条款62所述的微针阵列，其中所述基底层和所述多个微针包含相同的至少一种聚合物。
条款64.根据条款62所述的微针阵列，其中所述活性成分分散在聚合物中。
条款65.根据条款62所述的微针阵列，其中所述至少一种聚合物是可溶解的。
条款66.根据条款62所述的微针阵列，其中所述至少一种聚合物为透明质酸。
条款67.根据条款55至61中任一项所述的微针阵列，其中所述基底层包含第一聚合物，所述多个微针包含第二聚合物，并且所述载药壳层包含第三聚合物。
条款68.一种微针阵列，包括：基底层；从所述基底层伸出的多个微针，所述多个微针中的每一个为延伸主体，所述延伸主体包含第一聚合物并且具有与所述基底层连续的近端部分，所述延伸主体通常从所述近端部分朝向所述延伸主体的远端部分逐渐变细并且限定不规则的主体几何形状；以及至少一个载药壳层，所述载药壳层至少部分地包封所述多个微针的所述延伸主体并围绕所述多个微针的所述延伸主体流动，以相对于所述微针的所述延伸主体的所述不规则的主体几何形状而限定不规则表面边界，所述至少一个载药壳层具有随各个延伸主体的相应不规则的主体几何形状而变的预定的外部轮廓，所述至少一个载药壳层包含分散在第二聚合物中的活性成分。
条款69.根据条款68所述的微针阵列，其中所述第一聚合物以比所述第二聚合物慢的速率溶解。
条款70.根据条款68至69中任一项所述的微针阵列，其中所述延伸主体还包含活性成分。
条款71.根据条款68至70中任一项所述的微针阵列，其中所述第二聚合物以比所述第一聚合物慢的速率溶解。
条款72.根据条款71所述的微针阵列，其中所述第二聚合物包含浓度为约0.1重量％至约2重量％的高分子量透明质酸。
条款73.根据条款71所述的微针阵列，其中所述第一聚合物包含浓度为约5重量％至约40重量％的低分子量透明质酸。
条款74.一种用于形成微针阵列的方法，所述方法包括：提供包括多个延伸孔的微针阵列模具；提供包含活性成分的第一流体；将所述第一流体分配到每个所述延伸孔的下部；提供第二流体，其中所述第二流体的粘度大于所述第一流体的粘度；在分配所述第一流体后，将所述第二流体分配到每个所述延伸孔中，所述第二流体的较大的粘度引起所述第一流体的至少一部分从每个所述延伸孔的下部位移，以围绕所述第二流体流动，从而形成含有活性成分的外层；以及在所述模具中干燥所述第一流体和所述第二流体以形成微针阵列，所述微针阵列包括基底层，从所述基底层伸出多个微针，每个微针包括延伸主体和所述含有活性成分的外层。
条款75.根据条款74所述的方法，其中所述第一流体包括透明质酸聚合物溶液。
条款76.根据条款74至75中任一项所述的方法，其中所述活性成分包括神经毒素。
条款77.根据条款74至76中任一项所述的方法，其中所述第二流体包括透明质酸聚合物溶液，所述透明质酸聚合物溶液主要包含与溶剂混合的透明质酸。
条款78.根据条款74至77中任一项所述的方法，其中所述第二流体包含至少一种聚合物。
条款79.根据条款78所述的方法，其中所述第二流体还包含一种或以上另外的聚合物。
条款80.根据条款78所述的方法，其中所述第二流体还包含赋形剂。
条款81.一种用于形成微针阵列的方法，所述方法包括：提供包括多个延伸孔的微针阵列模具；提供包含活性成分的第一流体；将所述第一流体分配到所述模具上的下部；提供第二流体，其中所述第二流体的粘度大于所述第一流体的粘度；在分配所述第一流体后，将所述第二流体浇注到所述第一流体上；在压缩的第一阶段中，在所述第二流体上施加压力，使所述第一流体流入所述延伸孔并围绕所述第二流体流动，从而围绕微针的延伸主体形成含有活性成分的壳层；在压缩的第二阶段中，将压力维持一段时间，从而产生将所述含有活性成分的壳层结合至微针的延伸主体的基质；以及在所述模具中干燥所述第一流体和所述第二流体以形成微针阵列，所述微针阵列包括基底层，从所述基底层伸出多个微针，每个微针包括延伸主体和所述含有活性成分的壳层。
条款82.根据条款81所述的方法，其中将所述第二流体浇注到所述第一流体上的步骤过度填充所述模具的所述延伸孔，从而在所述模具的所述延伸孔上方形成单个连续层。
条款83.根据条款81至82中任一项所述的方法，其中所述第一流体和所述第二流体包含透明质酸聚合物溶液。
条款84.根据条款83所述的方法，其中所述第一流体包含小于5重量％的160kDa透明质酸。
条款85.根据条款81至84中任一项所述的方法，其中分配所述第一流体的步骤在真空下进行。
条款86.一种用于形成微针阵列的方法，所述方法包括：提供包括多个延伸孔的微针阵列模具；提供包含活性成分的第一流体；提供第二流体，其中所述第二流体的粘度大于所述第一流体的粘度；将所述第一流体和所述第二流体同时注入所述微针阵列模具中；压缩所述微针阵列模具以在所述第一流体和所述第二流体之间形成整合界面；以及在所述模具中干燥所述第一流体和所述第二流体以形成微针阵列，所述微针阵列包括基底层，从所述基底层伸出多个微针，每个微针包括延伸主体和含有活性成分的层。
条款87.根据条款86所述的方法，其中所述延伸主体和所述含有活性成分的层在结构上彼此整合。
条款88.根据条款86至87中任一项所述的方法，其中所述第一流体和所述第二流体包含聚合物。
条款89.根据条款88所述的方法，其中所述延伸主体的聚合物浓度大于所述含有活性成分的层的聚合物浓度。
条款90.根据条款86至89中任一项所述的方法，其中所述延伸主体的比重大于所述含有活性成分的层的比重。
提供前述说明以使所属领域的技术人员能够实践本文描述的各种配置。虽然已经参照各种附图和配置具体描述了本主题技术，但是应当理解，这些仅用于说明目的，并且不应当被认为限制了本主题技术的范围。
可以有许多其他方式来实现本主题技术。在不脱离本主题技术的范围的情况下，可以与所示出的功能和要素不同地划分本文描述的各种功能和要素。对于本领域技术人员而言，对这些配置的各种修改将是显而易见的，并且本文限定的一般原理可应用于其他配置。因此，在不脱离本主题技术的范围的情况下，本领域普通技术人员可对本主题技术做出许多改变和修改。
应当理解，所公开的方法中的步骤的具体顺序或等级为示例性方法的说明。基于设计偏好，应当理解，可以对方法中的步骤的具体顺序或等级进行重新排列。一些步骤可同时进行。所附方法权利要求以实例顺序呈现了各个步骤的要素，并且不意味着限于所呈现的具体顺序或层次。
如本文所使用的，在一系列项目之前的短语“至少一个”，以及用于隔开任何项目的术语“和”和“或”在整体上修饰所列项目，而不是修饰所列项目中的各成员(即，各项目)。短语“至少一个”不需要选择所列出的各项目中的至少一个；相反地，该短语认可的意思是包括任何一个项目中的至少一个、和/或项目的任何组合中的至少一个、和/或每个项目中的至少一个。举例来说，短语“A、B和C中的至少一个”或“A、B或C中的至少一个”各自指仅为A、仅为B或仅为C；A、B和C的任意组合；和/或各个A、B和C的至少一个。
在本公开中使用的诸如“顶部”、“底部”、“前”、“后”等术语应当理解为指代任意的参照系，而不是指代普通的重力参照系。因此，顶部表面、底部表面、前表面和后表面可在重力参照系中向上、向下、对角地或水平地延伸。
此外，对于说明书或权利要求书中使用的术语“包括”、“具有”等而言，这种术语旨在以与术语“包含”相似的方式为包含性的，如同“包含”在权利要求书中用作过渡词时所理解的那样。
词语“示例性”在本文中用于表示“用作示例、实例或说明”。不必将本文描述为“示例性”的任何实施方案解释为比一些实施方案优选或有利。
除非特别说明，否则以单数形式提及要素不旨在表示“一个且仅一个”，而是表示“一个或多个”。男性代词(例如，他的)包括女性和中性(例如，她的和它的)，反之亦然。术语“一些”指一个或多个。下划线和/或斜体标题和副标题仅为了方便而使用，不限制本主题技术，并且不涉及与对本主题技术的描述进行解释的关系。本领域普通技术人员已知或以后将知道的贯穿本公开描述的各种配置的要素的所有结构和功能的等同物通过引用明确地并入本文，并且旨在被本主题技术所涵盖。此外，本文公开的内容都不是旨在奉献给公众，无论是否在以上描述中明确地叙述了这种公开内容。
Claims (90)
1.一种微针阵列，包括：
基底层；
从所述基底层伸出的多个微针，每个所述微针和所述基底层为包含第一透明质酸聚合物基质的单个结构上连续的部件，所述多个微针中的每一个为延伸主体，所述延伸主体具有与所述基底层连续的近端部分，所述延伸主体通常从所述近端部分朝向所述延伸主体的远端部分逐渐变细并且限定不规则的主体几何形状；以及
载药壳层，其至少部分地包封所述多个微针的延伸主体并围绕所述多个微针的延伸主体流动，以相对于所述微针的延伸主体的不规则的主体几何形状而限定不规则的表面边界，所述载药壳层各自具有随各个延伸主体的相应不规则的主体几何形状而变的预定的外部轮廓，以允许所述阵列具有一致的微针轮廓，所述载药壳层包含分散在第二透明质酸聚合物基质中的神经毒素；
其中所述载药壳层和所述延伸主体经由整合的透明质酸聚合物基质融合在一起，所述整合的透明质酸聚合物基质包含覆及所述不规则表面边界的所述第一透明质酸聚合物基质和所述第二透明质酸聚合物基质的交叠。
2.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质的聚合物浓度大于所述第二透明质酸聚合物基质的聚合物浓度。
3.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质的比重大于所述第二透明质酸聚合物基质的比重。
4.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述载药壳层仅覆盖所述延伸主体的所述远端部分。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的微针阵列，其中所述载药壳层完全包封所述微针的所述延伸主体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述神经毒素包括肉毒杆菌毒素。
7.根据权利要求6所述的微针阵列，其中所述肉毒杆菌毒素选自由下列组成的组：肉毒杆菌毒素血清型A(BoNT/A)、肉毒杆菌毒素血清型B(BoNT/B)、肉毒杆菌毒素血清型C1(BoNT/C1)、肉毒杆菌毒素血清型D(BoNT/D)、肉毒杆菌毒素血清型E(BoNT/E)、肉毒杆菌毒素血清型F(BoNT/F)、肉毒杆菌毒素血清型G(BoNT/G)、肉毒杆菌毒素血清型H(BoNT/H)、肉毒杆菌毒素血清型X(BoNT/X)、以及嵌合型肉毒杆菌毒素和/或它们的变体。
8.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述微针阵列被配置为向患者递送约0.01U/cm2至约100U/cm2的所述神经毒素。
9.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述微针阵列的神经毒素负载浓度在约0.01U/cm2至约100,000U/cm2的范围内。
10.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述第二透明质酸聚合物基质包含约0.000001重量％至约0.01重量％的所述神经毒素。
11.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质、所述第二透明质酸聚合物基质或这两者包含未交联的透明质酸、交联的透明质酸、疏水改性的透明质酸或它们的任意组合。
12.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质和所述第二透明质酸聚合物基质各自独立地包含分子量在约150kDa至约6MDa的范围内的透明质酸。
13.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质、所述第二透明质酸聚合物基质或这两者还包含糖胺聚糖、多糖、胶原蛋白、弹性蛋白、蚕丝蛋白、淀粉、葡甘露聚糖或它们的任意组合中的至少一种。
14.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述近端部分和所述基底层不包含活性成分。
15.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述第一透明质酸聚合物基质由未交联的透明质酸、交联的透明质酸、疏水改性的透明质酸或它们的任意组合组成。
16.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述多个微针中的每一个的长度范围在约25微米和约3000微米之间。
17.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述多个微针中的每一个具有基本上相同的长度。
18.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述多个微针中的每一个具有圆锥形或角锥形的几何形状。
19.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述多个微针中的每一个的尖端宽度范围在约1微米至约30微米之间。
20.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述微针阵列的微针密度范围在约5个微针/cm2至约1000个微针/cm2之间。
21.根据前述权利要求中任一项所述的微针阵列，其中所述神经毒素均匀地分散在所述载药壳层中。
22.一种用于形成微针阵列的方法，所述方法包括：
提供包括多个延伸孔的微针阵列模具；
提供第一透明质酸聚合物溶液，所述第一透明质酸聚合物溶液包含神经毒素和约1重量％至约40重量％的透明质酸；
将所述第一透明质酸聚合物溶液分配到每个所述延伸孔的下部；
提供第二透明质酸聚合物溶液，所述第二透明质酸聚合物溶液包含约25重量％至约50重量％的透明质酸，其中所述第二透明质酸聚合物溶液的粘度大于所述第一透明质酸聚合物溶液的粘度；
在分配所述第一透明质酸聚合物溶液后，将所述第二透明质酸聚合物溶液分配到每个所述延伸孔中，所述第二透明质酸聚合物溶液的较大的粘度引起所述第一透明质酸聚合物溶液的至少一部分从每个所述延伸孔的下部位移，以围绕所述第二透明质酸聚合物溶液流动，从而形成含有神经毒素的外层；以及
在所述模具中干燥所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液以形成微针阵列，所述微针阵列包括基底层，所述基底层包括从所述基底层伸出的多个微针，每个微针包括延伸主体和所述含有神经毒素的外层。
23.根据权利要求22所述的方法，其中在分配所述第一透明质酸聚合物溶液后，仅部分地填充每个所述延伸孔，留下每个所述延伸孔的上部未填充。
24.根据权利要求22所述的方法，其中将所述第二透明质酸聚合物溶液分配到每个所述延伸孔中包括用所述第二透明质酸聚合物溶液过量填充所述延伸孔。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中在所述模具中干燥所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液包括在所述模具中时加热所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液。
26.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中在所述模具中干燥所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液包括在模具中时、在室温下干燥所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，还包括在分配所述第二透明质酸聚合物溶液后，施加真空。
28.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中分配所述第一透明质酸聚合物溶液包括将第一透明质酸溶液浇注到所述模具上；并且分配所述第二透明质酸聚合物溶液包括将所述第二透明质酸聚合物溶液浇注到所述第一透明质酸溶液上，并向所述第二透明质酸聚合物溶液施加外部压力。
29.根据权利要求28所述的方法，其中施加所述压力还包括将所述压力维持预定量的时间，由此使得来自所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液的每一个的透明质酸聚合物的一部分在所述第一透明质酸聚合物溶液和所述第二透明质酸聚合物溶液之间的界面处发生整合。
30.根据权利要求22至29中任一项所述的方法，其中所述第一透明质酸聚合物溶液、所述第二透明质酸聚合物溶液或这两者还包含pH在约6.0至约8.0的范围内的水性缓冲液。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述水性缓冲液为磷酸盐缓冲盐水(PBS)或组氨酸缓冲液。
32.根据权利要求22至31中任一项所述的方法，其中将所述第二透明质酸聚合物溶液的至少一部分设置在所述模具的过量填充部分或基底部分中，将所述第二透明质酸聚合物溶液设置在所述模具的所述过量填充部分中，从而限定所述微针阵列的所述基底层。
33.根据权利要求22至32中任一项所述的方法，其中所述方法还包括将所述微针阵列与所述微针阵列模具分离。
34.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述含有神经毒素的外层仅覆盖所述微针的所述延伸主体的远端部分。
35.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述含有神经毒素的外层完全包封所述微针的所述延伸主体。
36.根据权利要求22至35中任一项所述的方法，其中所述神经毒素包括肉毒杆菌毒素。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述肉毒杆菌毒素选自由下列组成的组：肉毒杆菌毒素血清型A(BoNT/A)、肉毒杆菌毒素血清型B(BoNT/B)、肉毒杆菌毒素血清型C1(BoNT/C1)、肉毒杆菌毒素血清型D(BoNT/D)、肉毒杆菌毒素血清型E(BoNT/E)、肉毒杆菌毒素血清型F(BoNT/F)、肉毒杆菌毒素血清型G(BoNT/G)、肉毒杆菌毒素血清型H(BoNT/H)、肉毒杆菌毒素血清型X(BoNT/X)、以及嵌合型肉毒杆菌毒素和/或它们的变体。
38.根据权利要求22至37中任一项所述的方法，其中所述微针阵列被配置为向患者递送约0.01U/cm2至约100U/cm2的所述神经毒素。
39.根据权利要求22至38中任一项所述的方法，其中所述微针阵列的神经毒素负载浓度在约0.01U/cm2至约100,000U/cm2的范围内。
40.根据权利要求22至39中任一项所述的方法，其中所述第二透明质酸聚合物溶液包含约0.00000001mg/mL至约1.0mg/mL的所述神经毒素。
41.根据权利要求22至40中任一项所述的方法，其中所述第一透明质酸聚合物溶液、所述第二透明质酸聚合物溶液或这两者的透明质酸为选自未交联的透明质酸、交联的透明质酸、疏水改性的透明质酸或它们的任意组合中的至少一种。
42.根据权利要求22至41中任一项所述的方法，其中所述第一透明质酸聚合物溶液、所述第二透明质酸聚合物溶液或这两者的透明质酸各自独立地具有在约50kDa至约6MDa的范围内的分子量。
43.根据权利要求22至42中任一项所述的方法，其中所述第一透明质酸聚合物溶液、所述第二透明质酸聚合物溶液或这两者还包含糖胺聚糖、多糖、胶原蛋白、弹性蛋白、蚕丝蛋白、淀粉、葡甘露聚糖或它们的任意组合中的至少一种。
44.根据权利要求22至43中任一项所述的方法，其中所述第二透明质酸聚合物溶液不包含活性成分。
45.根据权利要求22至44中任一项所述的方法，其中每个所述延伸孔的深度范围在约25微米和约3000微米之间。
46.根据权利要求22至45中任一项所述的方法，其中每个所述延伸孔具有基本上相同的深度。
47.根据权利要求22至46中任一项所述的方法，其中每个所述延伸孔具有圆锥形或角锥形的几何形状。
48.根据权利要求22至47中任一项所述的方法，其中每个微针的尖端宽度范围在约1微米至约30微米之间。
49.根据权利要求22至48中任一项所述的方法，其中所述微针阵列模具被配置为产生范围在约5个微针/cm2至约1000个微针/cm2之间的所述微针阵列的微针密度。
50.根据权利要求22至49中任一项所述的方法，其中所述神经毒素均匀地分散在所述含有神经毒素的外层中。
51.一种由权利要求22至50中任一项所生产的微针阵列。
52.一种用于治疗患者的方法，所述方法包括：提供权利要求1至21和51中任一项所述的微针阵列；以及将所述微针阵列施加至患者的皮肤表面，以使所述多个微针嵌入所述皮肤表面中。
53.根据权利要求52所述的方法，其中外层中的透明质酸的至少一部分在微针嵌入所述皮肤表面中时溶解，以向所述患者释放所述神经毒素。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述微针阵列用于治疗抬头纹、鱼尾纹、皱眉纹、细纹、多汗症、瘢痕、银屑病或炎性皮肤病。
55.一种微针阵列，包括：
基底层；
从所述基底层伸出的多个微针，所述多个微针中的每一个为延伸主体，所述延伸主体具有与所述基底层连续的近端部分，所述延伸主体通常从所述近端部分朝向所述延伸主体的远端部分逐渐变细并且限定不规则的主体几何形状；以及
至少一个载药壳层，所述载药壳层至少部分地包封所述多个微针的所述延伸主体并围绕所述多个微针的所述延伸主体流动，以相对于所述微针的所述延伸主体的所述不规则的主体几何形状而限定不规则表面边界，所述至少一个载药壳层具有随各个延伸主体的相应不规则的主体几何形状而变的预定的外部轮廓，所述至少一个载药壳层包含活性成分。
56.根据权利要求55所述的微针阵列，其中所述至少一个载药壳层和所述延伸主体融合在一起。
57.根据权利要求55至56中任一项所述的微针阵列，其中所述活性成分包括抗原、抗体或毒素。
58.根据权利要求55至57中任一项所述的微针阵列，其中所述活性成分为神经毒素。
59.根据权利要求58所述的微针阵列，其中所述神经毒素为肉毒杆菌毒素。
60.根据权利要求55至59中任一项所述的微针阵列，其中所述多个微针具有圆锥形或角锥形的几何形状。
61.根据权利要求60所述的微针阵列，其中所述圆锥形或角锥形的几何形状具有与其相关联的倾斜角，使得所述多个微针逐渐变细为点或尖端。
62.根据权利要求55至61中任一项所述的微针阵列，其中所述基底层、所述多个微针和所述载药壳层各自包含至少一种聚合物。
63.根据权利要求62所述的微针阵列，其中所述基底层和所述多个微针包含相同的至少一种聚合物。
64.根据权利要求62所述的微针阵列，其中所述活性成分分散在聚合物中。
65.根据权利要求62所述的微针阵列，其中所述至少一种聚合物是可溶解的。
66.根据权利要求62所述的微针阵列，其中所述至少一种聚合物为透明质酸。
67.根据权利要求55至61中任一项所述的微针阵列，其中所述基底层包含第一聚合物，所述多个微针包含第二聚合物，并且所述载药壳层包含第三聚合物。
68.一种微针阵列，包括：
基底层；
从所述基底层伸出的多个微针，所述多个微针中的每一个为延伸主体，所述延伸主体包含第一聚合物并且具有与所述基底层连续的近端部分，所述延伸主体通常从所述近端部分朝向所述延伸主体的远端部分逐渐变细并且限定不规则的主体几何形状；以及
至少一个载药壳层，所述载药壳层至少部分地包封所述多个微针的所述延伸主体并围绕所述多个微针的所述延伸主体流动，以相对于所述微针的所述延伸主体的所述不规则的主体几何形状而限定不规则表面边界，所述至少一个载药壳层具有随各个延伸主体的相应不规则的主体几何形状而变的预定的外部轮廓，所述至少一个载药壳层包含分散在第二聚合物中的活性成分。
69.根据权利要求68所述的微针阵列，其中所述第一聚合物以比所述第二聚合物慢的速率溶解。
70.根据权利要求68至69中任一项所述的微针阵列，其中所述延伸主体还包含活性成分。
71.根据权利要求68至70中任一项所述的微针阵列，其中所述第二聚合物以比所述第一聚合物慢的速率溶解。
72.根据权利要求71所述的微针阵列，其中所述第二聚合物包含浓度为约0.1重量％至约2重量％的高分子量透明质酸。
73.根据权利要求71所述的微针阵列，其中所述第一聚合物包含浓度为约5重量％至约40重量％的低分子量透明质酸。
74.一种用于形成微针阵列的方法，所述方法包括：
提供包括多个延伸孔的微针阵列模具；
提供包含活性成分的第一流体；
将所述第一流体分配到每个所述延伸孔的下部；
提供第二流体，其中所述第二流体的粘度大于所述第一流体的粘度；
在分配所述第一流体后，将所述第二流体分配到每个所述延伸孔中，所述第二流体的较大的粘度引起所述第一流体的至少一部分从每个所述延伸孔的下部位移，以围绕所述第二流体流动，从而形成含有活性成分的外层；以及
在所述模具中干燥所述第一流体和所述第二流体以形成微针阵列，所述微针阵列包括基底层，从所述基底层伸出多个微针，每个微针包括延伸主体和所述含有活性成分的外层。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述第一流体包括透明质酸聚合物溶液。
76.根据权利要求74至75中任一项所述的方法，其中所述活性成分包括神经毒素。
77.根据权利要求74至76中任一项所述的方法，其中所述第二流体包括透明质酸聚合物溶液，所述透明质酸聚合物溶液实质上包含与溶剂混合的透明质酸。
78.根据权利要求74至77中任一项所述的方法，其中所述第二流体包含至少一种聚合物。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述第二流体还包含一种或以上另外的聚合物。
80.根据权利要求78所述的方法，其中所述第二流体还包含赋形剂。
81.一种用于形成微针阵列的方法，所述方法包括：
提供包括多个延伸孔的微针阵列模具；
提供包含活性成分的第一流体；
将所述第一流体分配到所述模具的下部；
提供第二流体，其中所述第二流体的粘度大于所述第一流体的粘度；
在分配所述第一流体后，将所述第二流体浇注到所述第一流体上；
在压缩的第一阶段中，在所述第二流体上施加压力，使所述第一流体流入所述延伸孔并围绕所述第二流体流动，从而围绕微针的延伸主体形成含有活性成分的壳层；
在压缩的第二阶段中，将压力维持一段时间，从而产生将所述含有活性成分的壳层结合至微针的延伸主体的基质；以及
在所述模具中干燥所述第一流体和所述第二流体以形成微针阵列，所述微针阵列包括基底层，从所述基底层伸出多个微针，每个微针包括延伸主体和所述含有活性成分的壳层。
82.根据权利要求81所述的方法，其中将所述第二流体浇注到所述第一流体上的步骤过度填充所述模具的所述延伸孔，从而在所述模具的所述延伸孔上方形成单个的连续层。
83.根据权利要求81至82中任一项所述的方法，其中所述第一流体和所述第二流体包含透明质酸聚合物溶液。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述第一流体包含小于5重量％的160kDa透明质酸。
85.根据权利要求81至84中任一项所述的方法，其中分配所述第一流体的步骤在真空下进行。
86.一种用于形成微针阵列的方法，所述方法包括：
提供包括多个延伸孔的微针阵列模具；
提供包含活性成分的第一流体；
提供第二流体，其中所述第二流体的粘度大于所述第一流体的粘度；
将所述第一流体和所述第二流体同时注入所述微针阵列模具中；
压缩所述微针阵列模具以在所述第一流体和所述第二流体之间形成整合界面；以及
在所述模具中干燥所述第一流体和所述第二流体以形成微针阵列，所述微针阵列包括基底层，从所述基底层伸出多个微针，每个微针包括延伸主体和含有活性成分的层。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述延伸主体和所述含有活性成分的层在结构上彼此整合。
88.根据权利要求86至87中任一项所述的方法，其中所述第一流体和所述第二流体包含聚合物。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述延伸主体的聚合物浓度大于所述含有活性成分的层的聚合物浓度。
90.根据权利要求86至89中任一项所述的方法，其中所述延伸主体的比重大于所述含有活性成分的层的比重。
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