CN115137963B - 一种室温3d打印自持性微针制备微针贴片的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法，包括，在压力作用下，将微针生成材料从针头挤出，堆积于微针贴片基底上；撤除所述压力后，所述针头向上提拉所述微针生成材料形成微针的针尖结构，并在固化成型前始终维持所述针尖结构；其中，所述微针生成材料为具备固液转变及剪切稀化的非牛顿流体浆料，且蠕变点大于100Pa。本发明在不需要模板和后处理的情况下，可以实现室温下高效打印高精度微针针尖的需求；打印出的微针针尖结构具有自持性，在不需要外加温度场，磁场和交联固化的条件下，可以保持住微针针尖结构直至后续固化成型。

Description

一种室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法
技术领域
本发明属于微针贴片加工技术领域，具体涉及到一种室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法。
背景技术
微针治疗技术由于具有无痛，创口小，安全性可靠，治疗效率高，操作简便等特点，在近年来得到了广泛的关注和发展。目前，微针贴片制备技术主要采用模板法，其技术工艺复杂繁琐。受限于模板制备方法，微针贴片的尺寸、微针的形状和微针的数量难以灵活便捷地调整，难以满足个性化定制微针贴片的制备需求。另一方面，由于模板法都是将载有药物的微针浆料一次性倒入微模板中离心灌注，因此难以方便地将基于不同材料或载有不同药物的微针集成在同一个贴片中，不利于实现贴片中的多功能集成。
三维打印技术是近年来新兴的一项增材制造技术，在加工制造领域具有革命性的意义。三维打印技术以数字模型为基础，通过直接制造相应的三维结构，再经过后续的固化成型(光固化，高温固化，干燥固化等)得到最终的加工件，从而实现个性化定制。采用三维打印技术制备微针贴片，不需要提前加工实体模板，可以方便灵活地控制微针贴片的尺寸，微针的数量和间距等设计参数。相较于模板法依靠模板决定微针的形状，待浆料固化之后形成高质量的微针，三维打印微针的一个核心挑战在于如何打印出高质量的针体形状，以及在固化过程中如何维持微针的形状稳定。微针贴片的加工具有典型的跨尺度特征，针尖部分需要满足小于10微米的精度才能比较容易地刺入皮肤角质层，微针的高度一般在500微米到1000微米之间才能满足给药或者生物传感的需求，微针底盘直径一般在200微米到500微米之间，微针之间的间距通常在几百微米至几毫米之间，因此采用3D打印的方式来制备微针需要充分兼顾精度和效率。如果采用一般的直写式成型技术来打印微针，利用打印头逐层打印形成微针针尖结构，受限于针头孔径尺寸，难以制备高精度微针贴片。如果采用高精度的3D打印机来打印微针，比如三维打印光固化成型需要使用激光器光斑逐点扫描，使液体的光敏材料发生固化，虽然解决了直写式成型技术精度的问题，但是其成型效率低下，限制了其技术应用。因此，常规的3D打印技术难以高效制备高精度微针，有研究和专利在常规3D打印技术的基础上结合后处理过程来形成针状结构，一种典型方法首先打印柱状阵列，然后用载玻片接触柱状阵列的顶端，并拉伸到预定高度产生微针针尖，这样就解决了常规3D打印精度低的问题，但是为了使得产生的微针针尖在干燥前具有自持性，该方法必须随后立刻进行交联固化，然后再继续让微针通过自然脱水而固化成型。虽然这样形成的微针精度高，但是微针针尖结构的形成需要经历打印柱状结构加上载玻片拉伸的两个步骤，而且微针干燥前微针针尖结构的保持需要在微针形成后立刻借助额外的交联固化，工艺繁琐苛刻，加工效率较低。还有的研究提出了先打印柱状阵列，在阵列干燥以后通过化学刻蚀的方式形成微针针尖结构。虽然解决了前述方法需要立刻进行交联固化稳定微针针尖结构的弊端，但是化学刻蚀形成的微针针尖结构精度不高，针体粗糙。目前来说，采用后处理形成微针针尖结构的专利或者研究工艺繁琐，效率低下，并没有很好的解决微针打印的精度和效率问题，因此一些研究和专利提出了直接打印形成微针针尖结构的研发方向。直接打印形成微针针尖结构的方式除了上述低精度的直写式成型技术和低效率的光固化成型技术外，还有热拉针，冷拉针，磁拉针等技术方案。为了解决精度和效率，热拉针，冷拉针以及磁拉针都需要对打印机进行改造，添加相应的硬件模块，从而对设备提出了更高的要求，同时每种方式都会带来新的技术弊端。热拉针法一般是将蔗糖，PLGA等适合制备微针的材料加热到熔融态，进行拉伸抽针，在温度梯度作用下形成微针结构。这种方式精度较高，效率也比较高，但是由于需要上百摄氏度的高温才使得微针材料形成熔融态，存在影响药物性能的风险，不适合负载热稳定性差的药物。冷拉针是为了解决热拉针过于高的操作温度提出来的，将水溶性微针材料配成水溶液，是利用基板足够低的温度，当浆料接触到基板后，其流动性变差，慢慢的将低温传递到针尖，拉伸形成微针结构。微针在脱水固化成型前需要额外利用低温冻住来保持住微针的形状或者微针材料必须先交联固化来保持住微针的形状。冷拉针的微针材料受限于水溶性聚合物或非聚合物药用辅料，而且需要对基板的温度进行控制，还需要解决由于温度变化带来的冷凝和热胀冷缩问题。磁拉针通过在微针浆料中加入磁性颗粒，在完成抽针以后，利用外加磁场提供力的支撑，保持住针体的结构，直到微针缓慢干燥或者固化。磁拉针最大的缺点在于加入了磁性颗粒难以用来制备可降解微针。综上所述，现有的一步式直接打印微针结构的方法，无法在室温下打印具有自持性的微针。
简言之，现有的方法要么需要在打印和固化这两步加上额外的后处理步骤(化学刻蚀，载玻片拉伸加上干燥固化前的交联固化)，要么需要对打印机进行设备硬件改造，提供额外的温度场或者磁场。还没有一种合适的三维打印技术，能够通过常规的3D打印机，常规的3D打印流程，即打印加上固化成型两个步骤就能在室温下高效打印高精度微针针尖结构。在微针贴片的制备领域，缺乏一种加工条件温和，工艺简单，操作灵活，普适性强的技术，可以方便高效地制备结构精度高、可个性化定制、多功能集成式的微针贴片。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
本发明的其中一个目的是提供一种室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法，在不需要模板和后处理的情况下，可以实现室温下高效打印高精度微针针尖的需求。打印出的微针针尖结构具有自持性，在不需要外加温度场，磁场和交联固化的条件下，可以保持住微针针尖结构直至后续固化成型。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法，包括，
在压力作用下，将微针生成材料从针头挤出，堆积于微针贴片基底上；
撤除所述压力后，所述针头向上提拉所述微针生成材料形成微针的针尖结构，并在固化成型前始终维持所述针尖结构；
其中，所述微针生成材料为具备固液转变及剪切稀化的非牛顿流体浆料，且蠕变点大于100Pa。
固液转变的特点为流体在没有外力干扰时表现出类固体的刚性特征，但在足够大的外力作用后，材料所受剪切应力大于屈服点时，样品将呈现流动的液态特征；剪切稀化的特点则是流体粘度随剪切速率的增加而降低。
在气压影响下，浆料完成从类固态到类液态的转变，顺利从针头挤出不发生堵塞，打印结束后，撤去气压，浆料完成从类液体到类固体的转变，表现出固体的刚性特征，同时由于蠕变点大于100Pa，从而可以保持住所打印三维结构的形状。在打印微针底座和微针针体时，当气压超过临界气压时，浆料就从类固体转变成液体，从而顺利从针头里挤出。当针头完成出料任务后，气压降为0(气压施加的时间60～400ms)，随着出料针头上抬(上抬的速度0.1～120mm/s)，挤出的浆料被拉伸，形成颈部结构，并最终在颈部结构处断裂，而后在极短时间内浆料又从类液体变成了类固体，拉出的微针底座以及微针主体结构得以保持，直至固化。
作为本发明室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法的一种优选方案，其中：所述微针生成材料通过添加气相二氧化硅调节流变特性，所述气相二氧化硅添加量为8～15wt％。
作为本发明室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法的一种优选方案，其中：所述微针生成材料选自水溶性可降解材料、缓释可降解材料、不可降解材料中的一种。
作为本发明室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法的一种优选方案，其中：所述水溶性可降解材料包括麦芽糖/聚乙烯吡咯烷酮体系和蔗糖/聚乙烯吡咯烷酮体系中的一种；
所述缓释可降解材料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物体系、聚乳酸体系和聚己内酯体系中的一种；
所述不可降解材料包括环氧树脂体系、醋酸纤维素体系和聚苯乙烯体系中的一种。
作为本发明室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法的一种优选方案，其中：采用所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物体系，将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，加入气相二氧化硅混合形成浆料；
其中，二甲基亚砜与二氧六环的质量比为5：7；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量为二甲基亚砜和二氧六环总质量的20～50％；所述气相二氧化硅的质量为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、二甲基亚砜和二氧六环总质量的8％～15％。
作为本发明室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法的一种优选方案，其中：采用所述麦芽糖/聚乙烯吡咯烷酮体系，将麦芽糖和聚乙烯吡咯烷酮溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，加入气相二氧化硅混合形成浆料；
其中，麦芽糖与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为8：1；二甲基亚砜与二氧六环的质量比为5：7；麦芽糖的质量为二甲基亚砜和二氧六环总质量的40％；气相二氧化硅的质量为麦芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、二甲基亚砜和二氧六环总质量的10％。
作为本发明室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法的一种优选方案，其中：采用环氧树脂体系，将环氧树脂和气相二氧化硅均匀混合得到浆料；
其中，气相二氧化硅与环氧树脂的质量比为0.15。
作为本发明室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法的一种优选方案，其中：所述微针生成材料载有至少一种生物活性或治疗活性成份。
作为本发明室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法的一种优选方案，其中：所述针头可以一个或多个，所述针头由操作程序控制，所述操作程序通过调节压力和拉伸速度确定微针的形状。
作为本发明室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法的一种优选方案，其中：所述挤出操作可以两次或多次，依次在前一次所述针头打印的点阵之上进行，形成分层微针。
作为本发明室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法的一种优选方案，其中：还包括，
将打印形成的所述针尖结构固化成型；
所述固化成型包括自然挥发、光固化、高温固化中的一种或多种。
本发明的另一个目的是提供一种如上述的室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法制作的微针贴片。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明通过在浆料中加入气相二氧化硅作为流变调节剂，制备具有剪切稀化和固液转变特性的浆料，且蠕变点大于100Pa。通过打印头挤出浆料，利用打印头z方向上抬将浆料拉伸抽丝，在室温下一步形成微针针尖结构并具有自持性，无需任何外力支撑，可以一直保持液态微针的针尖结构。在不需要模板和后处理的情况下，可以在室温下一步打印形成高精度微针针尖。拉针结束以后，微针还处在液态时，在不需要外加温度场(冷场或者热场)，磁场和交联固化的条件下，本发明独特的气相二氧化硅配比(8～15wt％)可以让液态微针具有自持性，一直保持住微针针尖结构，直到后续采用其他干燥，固化成型方式形成最终微针贴片，极大地降低了加工***的复杂度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例1微针生成材料的流变测试结果；其中，(a)为黏度随剪切速率的变化，(b)为储能模量G′和损耗模量G″随剪切应力的变化。
图2为本发明实施例1的3D打印过程；其中，(a)为挤出浆料，(b)为拉伸形成颈部结构，(c)为拉断形成微针，(d)为固化成型。
图3为本发明实施例1中打印条件对微针形状的影响；其中，(a)为打印速度5mm/s时，气压从600kPa降至300kPa时所打印的微针形状；(b)为气压500kPa时，打印速度从10mm/s降至0.5mm/s时所打印的微针形状。
图4为本发明实施例2在打印速度5mm/s和打印气压300kPa下所制备的微针形状图；其中，(a)为微针形状的宏观照片，(b)为微针形状的微观电镜照片。
图5为本发明实施例2在打印速度100mm/s和打印气压300kPa下所制备的微针形状图。
图6为本发明实施例2微针生成材料的流变测试结果；其中，(a)为黏度随剪切速率的变化，(b)为储能模量G′和损耗模量G″随剪切应力的变化。
图7为本发明实施例3微针生成材料的流变测试结果；其中，(a)为黏度随剪切速率的变化，(b)为储能模量G′和损耗模量G″随剪切应力的变化。
图8为本发明实施例3所制备的微针形状图。
图9为本发明实施例4所制备的载药微针形状图。
图10为本发明实施例4所制备的载药微针贴片与不载药贴片的力学测试结果。
图11为本发明实施例4所制备的载药微针贴片的释放曲线。
图12为本发明实施例5所制备的水溶性微针形状图。
图13为本发明实施例5微针生成材料的流变测试结果；其中，(a)为黏度随剪切速率的变化，(b)为储能模量G′和损耗模量G″随剪切应力的变化。
图14为本发明实施例6所制备的垂直分段微针形状图。
图15为本发明实施例7所制备的集成微针贴片形状图；其中，(a)为打印结束后的集成微针贴片形状图，(b)为固化成型后的集成微针贴片形状图。
图16为本发明实施例8所制备的微针贴片形状图。
图17为本发明实施例9所制备的微针贴片形状图。
图18为本发明实施例10～13所制备的微针贴片形状图；其中，(i)为实施例10所制备的微针贴片形状图，(ii)为实施例11所制备的微针贴片形状图，(iii)为实施例12所制备的微针贴片形状图，(iv)为实施例13所制备的微针贴片形状图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明提供一种利用三维打印制备微针贴片的加工方法，通过打印头挤出浆料，利用打印头z方向上抬将浆料拉伸抽丝，在不需要模板和后处理的情况下，可以实现室温下高效打印高精度微针针尖的需求。打印出的微针针尖结构具有自持性，在不需要外加温度场，磁场和交联固化的条件下，可以保持住微针针尖结构直至后续固化成型。同时可以根据实际需求灵活快速的改变微针贴片尺寸，微针与微针之间的距离以及微针数量，制备个性化微针贴片。另外本发明结合多头打印机，可以高效方便地将载有不同药物的不同材料的微针集成在同一个微针贴片中，制备多功能集成式微针贴片。本发明适用性广，可以用来打印水溶性微针，可降解微针以及不可降解微针，后续固化过程包括自然挥发，光固化以及高温固化。打印的微针贴片在垂直方向上，可以选择具有双层针结构，分为不载药的微针底座和载药的微针针体部分，有利于降低药物浪费，提高给药效率。
微针贴片基底的长宽高选为8mm*8mm*0.2mm(微针基底的长宽高参数可调)，微针的底盘直径选为300～500微米、微针高度选为500～1200微米、微针中心间距选为500～1000微米(微针阵列的参数也可调)。
实施例1
(1)制备微针生成材料：将PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，磁力搅拌半小时形成均匀溶液；其中，m(二甲基亚砜)：m(二氧六环)＝5：7，m(PLGA)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.4；在上述溶液中加入气相二氧化硅作为流变调节剂，通过行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针生成材料；其中，m(气相二氧化硅):m(PLGA+二甲基亚砜+二氧六环)＝0.1。
经过流变测试，如图1所示，剪切速度从0.01/s增大到200/s，粘度从34830Pa.s减小到0.02468Pa.s，表示该浆料具有明显剪切稀化的性质，使得浆料在外加气压的时候，浆料的粘度急剧下降，可以让浆料在比较小的气压下就可以顺利从针头挤出，不发生堵塞。经过流变测试，蠕变点是360Pa，在蠕变点以下，储能模量曲线在损耗模量曲线上方，表示此时浆料是类固体形式，没有流动性，在蠕变点以上，储能模量曲线在损耗模量曲线下方，表示此时浆料已经是类液体形式，可以从针头里挤出并被拉伸抽针。
(2)3D打印微针结构：将浆料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位用于打印微针；输入程序参数，设置打印的速度和打印气压，在PVP/PVA柔性基片上利用挤出式3D打印机(点胶机)打印微针，打印完毕后取下点胶针筒，空出打印位；
其中，在速度5mm/s时，调节气压从300kPa增加到600kPa；在气压500kPa时，调节速度从0.5mm/s上升到10mm/s，探索打印条件对微针形状的影响。
如图2所示，打印过程可以细分为(a)挤出浆料，在打印气压作用下，将微针生成材料从针头挤出，堆积于微针贴片基底上；(b)拉伸形成颈部结构，针头按照打印速度向上提拉微针生成材料形成颈部结构；(c)拉断形成微针，微针生成材料在颈部结构处断裂形成微针的针尖结构；在微针的形成过程中无需后处理，无需额外的载玻片拉伸，无需额外的化学刻蚀，一步式形成微针结构并且在微针固化成型前不需要额外的交联固化，不需要额外的温度场，不需要额外的磁场就可以保持住微针形状直到后续进行(d)固化成型。
如图3所示，图3(a)为打印速度5mm/s时，从左至右为气压从600kPa降至300kPa时所打印的微针形状，可以看出，随着打印气压减小，微针底座直径会变小；图3(b)为气压500kPa时，从左至右为打印速度从10mm/s降至0.5mm/s时所打印的微针形状，可以看出，当打印速度增加时，微针高度会增加。
(3)将打印好的微针贴片放入真空干燥桶中干燥48h后转移至干燥柜中保存。如图2(d)、图3所示，微针固化干燥过程中随着溶剂的蒸发，微针尺寸进一步减小，精度进一步提升，但是微针形状基本保持。
实施例2
(1)制备微针生成材料：将PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，磁力搅拌半小时形成均匀溶液；其中，m(二甲基亚砜)：m(二氧六环)＝5：7，m(PLGA)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.2～0.5；在上述溶液中加入气相二氧化硅作为流变调节剂，通过行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针生成材料，为了便于拍照观察，往浆料里额外加入了0.01wt％的苏丹染料；其中，m(气相二氧化硅):m(PLGA+二甲基亚砜+二氧六环)＝0.05。
(2)3D打印微针结构：将浆料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位用于打印微针；输入程序参数，设置打印的速度和打印气压，在PVP/PVA柔性基片上利用挤出式3D打印机(点胶机)打印微针，打印完毕后取下点胶针筒，空出打印位。
经过研究发现，遍历打印参数，设置打印的速度(0.1mm/s～120mm/s)和打印气压(0～600kPa)，最终如图4中样品的打印参数为打印速度5mm/s和打印气压300kPa，如图5中样品的打印参数为打印速度120mm/s和打印气压300kPa，在PVP/PVA柔性基片上打印微针，都难以打印出高精度微针。
虽然可以打印出微针的形状，但是由于流变调节剂加的量不够多，导致自持性不够，在慢速拉针结束以后，在表面张力的作用下，微针发生了严重收缩，导致微针针尖直径变大，微针针尖变钝，难以满足微针针尖在10微米以下的要求。在快速拉针结束以后，形成的微针较长，针尖发生弯曲，无法直立。经过流变测试，如图6所示，剪切速度从0.01/s增大到200/s，粘度从3907Pa.s减小到200Pa.s，表示该浆料具有明显剪切细化的性质，使得浆料在外加气压的时候，浆料的粘度急剧下降，可以让浆料在比较小的气压下就可以顺利从针头挤出，不发生堵塞。经过流变测试，蠕变点是45Pa，在蠕变点以下，储能模量曲线在损耗模量曲线上方，表示此时浆料是类固体形式，没有流动性，在蠕变点以上，储能模量曲线在损耗模量曲线下方，表示此时浆料已经是类液体形式，可以从针头里挤出并被拉伸抽针，但是蠕变点过低，打印出的微针不具有自持性，会在表面张力的作用下回缩，导致针体变钝或者针体发生弯曲。
实施例3
(1)制备微针生成材料：将PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，磁力搅拌半小时形成均匀溶液；其中，m(二甲基亚砜):m(二氧六环)＝5：7，m(PLGA)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.4。
(2)3D打印微针结构：将浆料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位用于打印微针；输入程序参数，设置打印的速度和打印气压，在PVP/PVA柔性基片上利用挤出式3D打印机(点胶机)打印微针，打印完毕后取下点胶针筒，空出打印位。
经过研究发现，遍历打印参数，设置打印的速度(0.1mm/s～120mm/s)和打印气压(0～600kPa)，在PVP/PVA柔性基片上打印微针，都难以打印出高精度微针。
经过流变测试，如图7所示，剪切速度从0.01/s增大到200/s，粘度从12.28Pa.s减小到6.4Pa.s，可以认为该浆料不具有剪切稀化的性质，浆料始终处在低粘度状态，打印需要的气压很小，30kPa就可以从针头里挤出，打印出的结构会容易流动，经过流变测试，无蠕变点，储能模量曲线始终在损耗模量曲线下方，表示此时浆料一直是液体形式，虽然可以从针头里挤出并被拉伸抽针，但是无蠕变点，打印出的微针不具有自持性，会在表面张力的作用下迅速严重回缩，变成半球，如图8所示。
实施例4
(1)制备微针生成材料：将PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)和DOX(盐酸阿霉素)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，磁力搅拌半小时形成均匀溶液；其中，m(二甲基亚砜)：m(二氧六环)＝5：7，m(PLGA)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.4，m(DOX)：m(PLGA)＝0.25；在上述溶液中加入气相二氧化硅作为流变调节剂，通过行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针生成材料；其中，m(气相二氧化硅):m(PLGA+二甲基亚砜+二氧六环)＝0.1。
(2)3D打印微针结构：将浆料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位用于打印微针；输入程序参数，设置打印的速度5mm/s和打印气压500kPa，在PVP/PVA柔性基片上利用挤出式3D打印机(点胶机)打印微针，打印完毕后取下点胶针筒，空出打印位。
如图9所示，添加DOX作为模拟药物，打印出高精度微针。
(3)将打印好的微针贴片放入真空干燥桶中干燥48h后转移至干燥柜中保存，待需要时取用。
将载药微针贴片和不载药贴片分别进行力学测试，如图10所示，结果表明加了药物后微针的力学性能有所下降，但是都满足大于0.03N/针的要求。将载药微针放入PBST缓冲液中，测量释放曲线。如图11所示，缓释周期在15天。
实施例5
(1)制备微针生成材料：将麦芽糖和PVP(聚乙烯吡咯烷酮)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，磁力搅拌半小时形成均匀溶液；其中，m(麦芽糖)：m(PVP)＝8：1，m(二甲基亚砜):m(二氧六环)＝5：7，m(麦芽糖)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.4；加入气相二氧化硅作为流变调节剂，行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针生成材料；其中，m(气相二氧化硅):m(麦芽糖+PVP+二甲基亚砜+二氧六环)＝0.1。
(2)3D打印微针结构：将浆料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位用于打印微针；输入程序参数，设置打印的速度2mm/s和打印气压550kPa，在PVP/PVA柔性基片上利用挤出式3D打印机(点胶机)打印微针，打印完毕后取下点胶针筒，空出打印位。
如图12所示，打印出高精度水溶性微针。
经过流变测试，如图13所示，剪切速度从0.01/s增大到200/s，粘度从82290Pa.s减小到200Pa.s，表示该浆料具有明显剪切细化的性质，使得浆料在外加气压的时候，浆料的粘度急剧下降，可以让浆料在比较小的气压下就可以顺利从针头挤出，不发生堵塞。经过流变测试，蠕变点是1113Pa，在蠕变点以下，储能模量曲线在损耗模量曲线上方，表示此时浆料是类固体形式，没有流动性，在蠕变点以上，储能模量曲线在损耗模量曲线下方，表示此时浆料已经是液体形式，可以从针头里挤出并被拉伸抽针，而且蠕变点达到1113Pa，打印出的微针具有自持性。
实施例6
(1)制备微针底座生成材料：将麦芽糖和PVP(聚乙烯吡咯烷酮)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，加入气相二氧化硅作为流变调节剂，行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针底座生成材料；其中，m(麦芽糖)：m(PVP)＝8：1，m(二甲基亚砜):m(二氧六环)＝5：7，m(麦芽糖)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.4，m(气相二氧化硅):m(麦芽糖+PVP+二甲基亚砜+二氧六环)＝0.1。
(2)制备微针生成材料：将PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，加入气相二氧化硅作为流变调节剂，加入一定比例的DOX(阿霉素)作为模型药物，通过行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针生成材料；其中，m(二甲基亚砜):m(二氧六环)＝5：7，m(PLGA)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.4m(气相二氧化硅)：m(PLGA+二甲基亚砜+二氧六环)＝0.1。
(3)3D打印微针底座：将微针底座生成材料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位用于打印微针底座；输入程序参数，设置打印的速度1mm/s和打印气压550kPa，在PVP/PVA柔性基片上利用挤出式多头3D打印机(多头点胶机)打印不载药的微针底座。
(4)3D打印微针：将微针生成材料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在2号打印位，输入程序参数，设置打印的速度5mm/s和打印气压550kPa，利用显微镜对准技术，校准每个打印位坐标，2号位在不载药的微针底座上利用挤出式多头3D打印机(多头点胶机)继续打印载有药物的微针针体。
如图14所示，打印出高精度垂直分段微针。
(5)将打印好的微针贴片放入真空干燥桶中干燥48h后转移至干燥柜中保存，待需要时取用。
实施例7
(1)制备微针底座生成材料：将麦芽糖和PVP(聚乙烯吡咯烷酮)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，加入气相二氧化硅作为流变调节剂，行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针底座生成材料；其中，m(麦芽糖)：m(PVP)＝8：1，m(二甲基亚砜):m(二氧六环)＝5：7，m(麦芽糖)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.4，m(气相二氧化硅):m(麦芽糖+PVP+二甲基亚砜+二氧六环)＝0.1。
(2)制备微针生成材料：将PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，加入气相二氧化硅作为流变调节剂，加入DOX(阿霉素)作为模型药物Ⅰ，通过行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即药物Ⅰ微针生成材料；其中，m(二甲基亚砜):m(二氧六环)＝5：7，m(PLGA)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.4,m(气相二氧化硅)：m(PLGA+二甲基亚砜+二氧六环)＝0.1。
(3)制备微针生成材料：将麦芽糖和PVP(聚乙烯吡咯烷酮)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，加入气相二氧化硅作为流变调节剂，加入ICG(吲哚青绿)作为模型药物Ⅱ，行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即药物Ⅱ微针生成材料；其中，m(麦芽糖)：m(PVP)＝8：1，m(二甲基亚砜):m(二氧六环)＝5：7，m(麦芽糖)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.4，m(气相二氧化硅):m(麦芽糖+PVP+二甲基亚砜+二氧六环)＝0.1。
(4)3D打印微针底座：将微针底座生成材料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位用于打印微针底座；输入程序参数，设置打印的速度1mm/s和打印气压550kPa，在PVP/PVA柔性基片上利用挤出式多头3D打印机(多头点胶机)打印出不载药的微针底座。
(5)3D打印微针：将药物Ⅰ微针生成材料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在2号打印位；将药物Ⅱ微针生成材料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在3号打印位；输入程序参数，设置打印的速度5mm/s和打印气压550kPa，利用显微镜对准技术，校准每个打印位坐标，2号位和3号位在不载药的微针底座上利用挤出式多头3D打印机(多头点胶机)继续打印载有药物的微针针体。
如图15所示，打印出集成微针贴片，可以看到在一个微针贴片上集成了两种药物的微针，微针的种类分别是缓释和速溶型微针，同时每种针具有垂直分段结构，分成不载药的底座部分和载有药物的微针部分。
(6)将打印好的微针贴片放入真空干燥桶中干燥48h后转移至干燥柜中保存，待需要时取用。
实施例8
(1)制备微针生成材料：将VP(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，自由基引发剂(偶氮二异丁腈)和气相二氧化硅均匀混合，行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针生成材料；其中，m(气相二氧化硅)：m(VP)＝0.1，m(自由基引发剂)：m(VP)＝0.01。
(2)3D打印微针：将微针生成材料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位，输入程序参数，设置打印的速度5mm/s和打印气压450kPa，在室温下PVP/PVA柔性基片上利用挤出式3D打印机(点胶机)一步完成打印微针。打印完毕后取下点胶针筒，空出打印位。
(3)室温下利用紫外灯照射半小时，使得微针固化，转移至干燥柜中保存，待需要时取用。
如图16所示，观察微针阵列的整体形貌和单根微针的形貌。结果表明，3D打印制备的微针贴片外形完整，含有圆锥形微针，微针的外貌光滑，结构完整，微针的高度大约为800微米。进行力学测试，结果表明满足大于0.03N/针的要求。
实施例9
(1)制备微针生成材料：将环氧树脂和气相二氧化硅均匀混合，行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针生成材料；其中，m(气相二氧化硅)：m(环氧树脂)＝0.15。
(2)3D打印微针：将微针生成材料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位，输入程序参数，设置打印的速度5mm/s和打印气压550kPa，在室温下PVP/PVA柔性基片上利用挤出式3D打印机(点胶机)一步完成打印微针。打印完毕后取下点胶针筒，空出打印位。
(3)烘箱180℃加热2h使得微针固化，转移至干燥柜中保存，待需要时取用。
如图17所示，观察微针阵列的整体形貌和单根微针的形貌。结果表明，3D打印制备的微针贴片外形完整，含有圆锥形微针，微针的外貌光滑，结构完整，微针的高度大约为500微米。进行力学测试，结果表明满足大于0.03N/针的要求。
实施例10
(1)制备微针生成材料：将PLA(聚乳酸)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，磁力搅拌半小时形成均匀溶液；其中，m(二甲基亚砜):m(二氧六环)＝7：5，m(PLA)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.4；加入气相二氧化硅作为流变调节剂，行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针生成材料；其中，m(气相二氧化硅):m(PLA+二甲基亚砜+二氧六环)＝0.12。
(2)3D打印微针结构：将浆料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位用于打印微针；输入程序参数，设置打印的速度20mm/s和打印气压400kPa，在PVP/PVA柔性基片上利用挤出式3D打印机(点胶机)打印微针，打印完毕后取下点胶针筒，空出打印位。
如图18(i)所示，观察微针阵列的整体形貌和单根微针的形貌。结果表明，3D打印制备的微针贴片外形完整，含有圆锥形微针，微针的外貌光滑，结构完整，微针的高度大约为500微米。进行力学测试，结果表明满足大于0.03N/针的要求。
实施例11
(1)制备微针生成材料：将PCL(聚己内酯)溶于DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和二氧六环的混合溶液中，磁力搅拌半小时形成均匀溶液；其中，m(DMF):m(二氧六环)＝7：5，m(PCL)：m(DMF+二氧六环)＝0.3：1；加入气相二氧化硅作为流变调节剂，行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针生成材料；其中，m(气相二氧化硅):m(PCL+DMF+二氧六环)＝0.12。
(2)3D打印微针结构：将浆料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位用于打印微针；输入程序参数，设置打印的速度10mm/s和打印气压350kPa，在PVP/PVA柔性基片上利用挤出式3D打印机(点胶机)打印微针，打印完毕后取下点胶针筒，空出打印位。
如图18(ii)所示，观察微针阵列的整体形貌和单根微针的形貌。结果表明，3D打印制备的微针贴片外形完整，含有圆锥形微针，微针的外貌光滑，结构完整，微针的高度大约为500微米。进行力学测试，结果表明满足大于0.03N/针的要求。
实施例12
(1)制备微针生成材料：将CA(醋酸纤维素)溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，磁力搅拌半小时形成均匀溶液；其中，m(二甲基亚砜):m(二氧六环)＝7：5，m(CA)：m(二甲基亚砜+二氧六环)＝0.3：1；加入气相二氧化硅作为流变调节剂，行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针生成材料；其中，m(气相二氧化硅):m(CA+二甲基亚砜+二氧六环)＝0.12。
(2)3D打印微针结构：将浆料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位用于打印微针；输入程序参数，设置打印的速度10mm/s和打印气压550kPa，在PVP/PVA柔性基片上利用挤出式3D打印机(点胶机)打印微针，打印完毕后取下点胶针筒，空出打印位。
如图18(iii)所示，观察微针阵列的整体形貌和单根微针的形貌。结果表明，3D打印制备的微针贴片外形完整，含有圆锥形微针，微针的外貌光滑，结构完整，微针的高度大约为500微米。进行力学测试，结果表明满足大于0.03N/针的要求。
实施例13
(1)制备微针生成材料：将PS(聚苯乙烯)溶于DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中，磁力搅拌半小时形成均匀溶液；其中，m(PS)：m(DMF)＝0.3：1；加入气相二氧化硅作为流变调节剂，行星搅拌机转5分钟形成均匀浆料，即微针生成材料；其中，m(气相二氧化硅):m(PS+DMF)＝0.12。
(2)3D打印微针结构：将浆料转移至10ml的点胶针筒中，点胶针筒放置在1号打印位用于打印微针；输入程序参数，设置打印的速度120mm/s和打印气压300kPa，在PVP/PVA柔性基片上利用挤出式3D打印机(点胶机)打印微针，打印完毕后取下点胶针筒，空出打印位。
如图18(iv)所示，观察微针阵列的整体形貌和单根微针的形貌。结果表明，3D打印制备的微针贴片外形完整，含有圆锥形微针，微针的外貌光滑，结构完整，微针的高度大约为500微米。进行力学测试，结果表明满足大于0.03N/针的要求。
本发明通过在浆料中加入气相二氧化硅作为流变调节剂，制备具有剪切稀化和固液转变特性的浆料，且蠕变点大于100Pa。通过打印头挤出浆料，利用打印头z方向上抬将浆料拉伸抽丝，在室温下一步形成微针针尖结构并具有自持性，无需任何外力支撑，可以一直保持液态微针的针尖结构。在不需要模板和后处理的情况下，可以在室温下一步打印形成高精度微针针尖。拉针结束以后，微针还处在液态时，在不需要外加温度场(冷场或者热场)，磁场和交联固化的条件下，本发明独特的气相二氧化硅配比(8～15wt％)可以让液态微针具有自持性，一直保持住微针针尖结构，直到后续采用其他干燥，固化成型方式形成最终微针贴片，极大地降低了加工***的复杂度。
本发明适用性广，可以用来打印水溶性微针，缓释可降解微针以及不可降解微针，后续固化成型过程包括自然挥发，光固化以及高温固化。打印条件温和，操作简单灵活方便，可以实现室温下方便灵活打印生物可降解或者可溶解微针贴片的需求。
微针贴片制备技术主要是模板法，工艺复杂繁琐。受限于模板制备，微针贴片的尺寸，以及微针形状和微针数量难以灵活便捷地得到修改，难以制备个性化定制微针贴片。本发明提供一种利用3D直写式打印机制备微针贴片的加工方法，在不需要模板的情况下，可以灵活自由地改变程序地参数，从而调整微针贴片中针与针之间地距离，整个微针贴片地尺寸，整个微针整列中微针的总数量，以及不同类型微针的比例。控制打印气压和速度的大小，可以在一定范围内控制微针的形状，及时地根据病人地治疗需求，打印出个性化定制的微针载药贴片。
模板法都是将载有药物的微针浆料一次性倒入微模板中离心灌注，因此难以高效方便地将载有不同药物的不同材料的微针集成在同一个微针贴片中，制备多功能集成式微针贴片。本发明可利用多头直写式3D打印机在同一个微针贴片中打印载有不同药物的同材料微针，也可以实现不同材料的微针的打印，包括水溶性微针，缓释可降解微针以及不可降解微针。这样可以根据实际生活中不同病人的治疗需求，及时调整微针贴片中药物的种类和药物释放的类型，制备多功能集成式贴片，给病人的生活带来极大的便利。
本发明将具有生物相容性材料溶解在溶剂中，利用生物可降解的气相二氧化硅颗粒控制流变特性，将浆料挤出，一步拉伸抽丝形成微针，另外后续的溶剂干燥过程进一步减小了微针针尖直径，因此制备的微针针尖直径比打印头孔径小了一个数量级，克服了传统直写式3D打印微针针尖精度不够的缺点，实现了跨尺度制造，有利于通过微针贴片进行无痛微创给药治疗。
打印的微针贴片在垂直方向上，可以选择具有双层针结构，分为不载药的微针底座和载药的微针针体部分，有利于降低药物浪费，提高给药效率。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.一种室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法，其特征在于：包括，
在压力作用下，将微针生成材料从针头挤出，堆积于微针贴片基底上；
撤除所述压力后，所述针头向上提拉所述微针生成材料形成微针的针尖结构，并在固化成型前始终维持所述针尖结构；
所述微针生成材料通过添加气相二氧化硅调节流变特性，所述气相二氧化硅添加量为8～15wt％；
其中，所述微针生成材料为具备固液转变及剪切稀化的非牛顿流体浆料，且蠕变点大于100Pa。
2.如权利要求1所述的室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法，其特征在于：所述微针生成材料选自水溶性可降解材料、缓释可降解材料、不可降解材料中的一种。
3.如权利要求2所述的室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法，其特征在于：所述水溶性可降解材料包括麦芽糖/聚乙烯吡咯烷酮体系和蔗糖/聚乙烯吡咯烷酮体系中的一种；
所述缓释可降解材料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物体系、聚乳酸体系和聚己内酯体系中的一种；
所述不可降解材料包括环氧树脂体系、醋酸纤维素体系和聚苯乙烯体系中的一种。
4.如权利要求3所述的室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法，其特征在于：采用所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物体系，将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二甲基亚砜和二氧六环的混合溶液中，加入气相二氧化硅混合形成浆料；
其中，二甲基亚砜与二氧六环的质量比为5：7；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量为二甲基亚砜和二氧六环总质量的20～50％；所述气相二氧化硅的质量为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、二甲基亚砜和二氧六环总质量的8％～15％。
5.如权利要求4所述的室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法，其特征在于：所述微针生成材料载有至少一种生物活性或治疗活性成份。
6.如权利要求1、3、4、中任一所述的室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法，其特征在于：所述针头可以一个或多个，所述针头由操作程序控制，所述操作程序通过调节压力和拉伸速度确定微针的形状。
7.如权利要求1所述的室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法，其特征在于：所述挤出操作可以两次或多次，依次在前一次所述针头打印的点阵之上进行，形成分层微针。
8.如权利要求1中所述的室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法，其特征在于：还包括，
将打印形成的所述针尖结构固化成型；
所述固化成型包括自然挥发、光固化、高温固化中的一种或多种。
9.一种如权利要求1～8任一所述的室温3D打印自持性微针制备微针贴片的方法制作的微针贴片。
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