CN112691083B - 盐酸万古霉素的冻干工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸万古霉素的冻干工艺。该冻干工艺包括：对盐酸万古霉素药液进行冷冻干燥，冷冻干燥包括依次进行的预冻、升华干燥和解析干燥，盐酸万古霉素药液包括盐酸万古霉素和辅料，辅料包括甘露醇，预冻包括依次进行的以下步骤：将盐酸万古霉素药液在10～40min降温至‑5～‑15℃并保温45～70min；在1～60min降温至‑45℃～‑35℃并保温60～100min；10～40min升温至‑16～‑23℃并保温140～180min；10～40min降温至‑45℃～‑35℃并保温100～130min。过冷保温步骤和退火步骤的结合，使得即使没有快速降温，仍然保证了盐酸万古霉素冻干粉呈疏松无定形态。

Description

盐酸万古霉素的冻干工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种盐酸万古霉素的冻干工艺。
背景技术
注射用盐酸万古霉素冻干粉针剂主药是盐酸万古霉素，属于糖肽类大分子抗生素，通过抑制细菌的生长和繁殖来杀死细菌。它通过干扰细菌细胞壁结构中的一种关键组分来干扰细胞壁的合成，抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成。万古霉素的药力较强，在其他抗生素对病菌无效时会被使用，主要用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株)、难辨梭状芽胞杆菌等所致的***感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。
通用的注射用盐酸万古霉素冻干粉针剂由于生产时常用辅料为甘露醇，参照原研药处方，其中的辅料甘露醇用量较多，由于甘露醇本身的性质决定了其在冻干过程中容易出现结晶状态。现有技术的冻干工艺在预冻阶段需要在短时间内直接冷却至-40℃左右，形成的冻干饼块易分层。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种盐酸万古霉素的冻干工艺，以解决现有技术中的盐酸万古霉素的冻干工艺得到的冻干产物容易结晶或分层的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种盐酸万古霉素的冻干工艺，包括：对盐酸万古霉素药液进行冷冻干燥，冷冻干燥包括依次进行的预冻、升华干燥和解析干燥，盐酸万古霉素药液包括盐酸万古霉素和辅料，辅料包括甘露醇，预冻包括依次进行的以下步骤：将盐酸万古霉素药液在10～40min降温至-5～-15℃并保温45～70min；在1～60min降温至-45℃～-35℃并保温60～100min；10～40min升温至-16～-23℃并保温140～180min；10～40min降温至-45℃～-35℃并保温100～130min。
进一步地，上述预冻包括依次进行的以下步骤：将盐酸万古霉素药液在25～30min降温至-10～-15℃并保温50～60min；在5～10min降温至-42℃～-38℃并保温80～90min；20～30min升温至-18～-20℃并保温150～160min；20～30min降温至-42℃～-38℃并保温110～120min。
进一步地，上述升华干燥包括依次进行的以下步骤：5～10min内抽真空至表压为0.200～0.600mbar；90～120min升温至0～5℃并保温800～1000min。
进一步地，上述升华干燥包括依次进行的以下步骤：5～10min内抽真空至表压为0.200～0.300mbar；90～100min升温至2～5℃并保温900～950min。
进一步地，上述解析干燥包括：5～10min内抽真空至表压为0.010～0.030mbar；80～100min升温至35～50℃并保温400～600min。
进一步地，上述解析干燥包括：5～10min内抽真空至表压为0.020～0.030mbar；90～100min升温至38～42℃并保温420～450min。
进一步地，上述盐酸万古霉素药液中盐酸万古霉素和甘露醇的重量比为500:100～150。
进一步地，上述盐酸万古霉素药液中盐酸万古霉素和注射水的比例为0.5g:4.0～6.5mL。
进一步地，上述辅料还包括盐酸。
进一步地，上述盐酸万古霉素药液的pH值为2.5～4.5。
应用本发明的技术方案，无需在预冻阶段直接快速降温至-40℃，而是先缓慢降温至-5～-15℃进行过冷保温，保温45～70min；再降温到-45℃～-35℃，保持60～100min；然后进行退火处理，即缓慢升温到-16～-23℃并保温140～180min；最后再在10～40min内降温至-45℃～-35℃并保温100～130min。由于加入上述过冷保温步骤进行过渡，因此降低了冻干工艺预冻阶段对设备和操作的高要求，使万古霉素的工业大批量化生产更易于实现。此外，过冷保温步骤和退火步骤的结合，使得即使没有快速降温，仍然保证了最终获得的盐酸万古霉素冻干粉呈疏松无定形态，实现了和原研药一致的外观，保证了其复溶性。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1所得冻干粉剂的状态图；
图2示出了根据本发明的对比例1所得冻干粉剂的状态图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
根据本申请背景技术所描述的，盐酸万古霉素冻干粉在制备过程中，其中的甘露醇辅料易结晶，造成冻干粉容易结晶或分层的问题。现有一次直接降温技术则得到的冻干产物依然容易产生结晶或分层的问题。为了解决上述问题，本申请提供了一种盐酸万古霉素的冻干工艺，该冻干工艺包括：对盐酸万古霉素药液进行冷冻干燥，冷冻干燥包括依次进行的预冻、升华干燥和解析干燥，盐酸万古霉素药液包括盐酸万古霉素和辅料，辅料包括甘露醇，该预冻包括依次进行的以下步骤：将盐酸万古霉素药液在10～40min降温至-5～-15℃并保温45～70min；在1～60min降温至-45℃～-35℃并保温60～100min；10～40min升温至-16～-23℃并保温140～180min；10～40min降温至-45℃～-35℃并保温100～130min。
采用本申请的冻干工艺，无需在预冻阶段直接快速降温至-40℃，而是先缓慢降温至-5～-15℃进行过冷保温，保温45～70min；再降温到-45℃～-35℃，保持60～100min；然后进行退火处理，即缓慢升温到-16～-23℃并保温140～180min；最后再在10～40min内降温至-45℃～-35℃并保温100～130min。由于加入上述过冷保温步骤进行过渡，因此降低了冻干工艺预冻阶段对设备和操作的高要求，使万古霉素的工业大批量化生产更易于实现。此外，过冷保温步骤和退火步骤的结合，使得即使没有快速降温，仍然保证了最终获得的盐酸万古霉素冻干粉呈疏松无定形态，实现了和原研药一致的外观，保证了其复溶性。
通常盐酸万古霉素药液灌装在西林瓶中半压塞后进行冻干工艺。实验经验表明，当退火步骤中升温过高容易导致西林瓶的底部从瓶体脱离，进而导致药剂损失。因此优选上述预冻包括依次进行的以下步骤：将盐酸万古霉素药液在25～30min降温至-10～-15℃并保温50～60min；在5～10min降温至-42℃～-38℃并保温80～90min；20～30min升温至-18～-20℃并保温150～160min；20～30min降温至-42℃～-38℃并保温110～120min。上述参数范围除了降低了退火工艺的最高温度，保证西林瓶底不会脱落，而且对目标温度范围、升降温速度和保温时间进一步优化，进一步优化了最终制得的盐酸万古霉素冻干粉的疏松程度。
如上文所述，在经过预冻处理后，还需要进行干燥处理，本申请的上述升华干燥和解析干燥的过程可以参考现有技术中万古霉素的相应干燥过程。
本申请为了提高干燥程度，优选升华干燥包括依次进行的以下步骤：5～10min内抽真空至表压为0.200～0.600mbar；90～120min升温至0～5℃并保温800～1000min。在上述升华干燥中，通过抽真空操作，加快了预冻品中游离溶剂的升华速度，且在高真空的环境中，缓慢升温至0～5℃，使盐酸万古霉素药剂中固态的溶剂缓慢升华，避免了升华速度过快导致的孔隙减少。
为了进一步控制去除游离溶剂的稳定性，优选上述升华干燥包括依次进行的以下步骤：5～10min内抽真空至表压为0.200～0.300mbar；90～100min升温至2～5℃并保温900～950min。
由于在完成升华干燥后，还存在有吸附在盐酸万古霉素表面的溶剂，通过解析干燥来去除这部分溶剂。由于吸附溶剂的去除难度相较游离溶剂的去除难度增加，为了实现尽可能快的去除效果，并保证药剂的疏松多孔性，优选上述解析干燥包括：5～10min内抽真空至表压为0.010～0.030mbar；80～100min升温至35～50℃并保温400～600min。在压力更低的真空环境下，通过在升华干燥保持温度的基础上进一步升温至35～50并长时间保温，缓慢使吸附溶剂进行解析，进而达到尽可能彻底去除吸附在盐酸万古霉素表面的溶剂的目的。
为了进一步提升去除吸附在盐酸万古霉素溶剂表面的溶剂的程度，优选上述解析干燥包括：5～10min内抽真空至表压为0.020～0.030mbar；90～100min升温至38～42℃并保温420～450min。
本申请盐酸万古霉素的用量参考原研药处方。在应用本申请的上述冻干工艺时，为了更好地与处方相匹配，优选上述盐酸万古霉素药液中盐酸万古霉素和甘露醇的重量比为500:100～150时，获得的冻干产品质量稳定。
本申请所用盐酸万古霉素药液为本领域制备冻干制剂时，常规使用的药液，为了进一步保证上述干燥处理的效果，优选上述盐酸万古霉素药液中盐酸万古霉素和注射水的比例为0.5g:4.0～6.5mL。
在一种实施例中，上述辅料还包括盐酸。通过加入盐酸辅料，来调节上述盐酸万古霉素药液的pH值。
为了进一步保证盐酸万古霉素药液的稳定性，优选盐酸万古霉素药液的pH值为2.5～4.5。
下面结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
实施例1
冻干工艺如表1所示，所得冻干粉剂的状态见图1所示，可以看出来所得冻干粉剂呈均匀的疏松无定形状态。
表1
Figure BDA0002863669110000041
盐酸万古霉素原液的组成如表2所示。
表2
Figure BDA0002863669110000042
Figure BDA0002863669110000051
实施例2
冻干工艺如表3所示。
表3
Figure BDA0002863669110000052
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例3
冻干工艺如表4所示。
表4
Figure BDA0002863669110000053
Figure BDA0002863669110000061
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例4
冻干工艺如表5所示。
表5
Figure BDA0002863669110000062
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例5
冻干工艺如表6所示。
表6
Figure BDA0002863669110000071
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例6
冻干工艺如表7所示。
表7
Figure BDA0002863669110000072
Figure BDA0002863669110000081
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例7
冻干工艺如表8所示。
表8
Figure BDA0002863669110000082
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例8
冻干工艺如表9所示。
表9
Figure BDA0002863669110000091
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例9
冻干工艺如表10所示。
表10
Figure BDA0002863669110000092
Figure BDA0002863669110000101
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例10
冻干工艺如表11所示。
表11
Figure BDA0002863669110000102
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例11
冻干工艺如表12所示。
表12
Figure BDA0002863669110000103
Figure BDA0002863669110000111
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例12
冻干工艺如表13所示。
表13
Figure BDA0002863669110000112
Figure BDA0002863669110000121
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例13
冻干工艺如表14所示。
表14
Figure BDA0002863669110000122
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
实施例14
冻干工艺如表15所示。
表15
Figure BDA0002863669110000123
Figure BDA0002863669110000131
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
对比例1
冻干工艺如表16所示，所得冻干粉剂的状态见图2所示，可以看出来所得冻干粉剂呈分层状态，经XRD检测可以检测到明显的特征峰，表明其中存在结晶。
表16
Figure BDA0002863669110000132
Figure BDA0002863669110000141
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
对比例2
冻干工艺如表17所示。
表17
Figure BDA0002863669110000142
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
对比例3
冻干工艺如表18所示，
表18
Figure BDA0002863669110000143
Figure BDA0002863669110000151
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
对比例4
冻干工艺如表19所示。
表19
Figure BDA0002863669110000152
盐酸万古霉素原液的组成和实施例1一致。
对各实施例所得产品的状态进行打分，以实施例1的疏松状态最好的为10分，对比例1存在结晶的为0分，有分层即扣5分，其他按照肉眼可见的疏松程度进行扣分；对各实施例所得冻干粉的复溶时间进行测试，复溶时间检测方法：取各实施例和对比例的样品各5瓶，分别加入注射用水10mL，轻轻振摇溶解，记录溶解时间，计算平均值。实施例1至16和对比例1至4的复溶性测试结果和产品状态见表20。
表20
Figure BDA0002863669110000161
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
采用本申请的冻干工艺，无需在预冻阶段直接快速降温至-40℃，而是先缓慢降温至-5～-15℃进行过冷保温，保温45～70min；再降温到-45℃～-35℃，保持60～100min；然后进行退火处理，即缓慢升温到-16-23℃并保温140～180min；最后再在10～40min内降温至-45℃～-35℃并保温100～130min。由于加入上述过冷保温步骤进行过渡，因此降低了冻干工艺预冻阶段对设备和操作的高要求，使万古霉素的工业大批量化生产更易于实现。此外，过冷保温步骤和退火步骤的结合，使得即使没有快速降温，仍然保证了最终获得的盐酸万古霉素冻干粉呈疏松无定形态，实现了和原研药一致的外观，保证了其复溶性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种盐酸万古霉素的冻干工艺，包括：对盐酸万古霉素药液进行冷冻干燥，所述冷冻干燥包括依次进行的预冻、升华干燥和解析干燥，所述盐酸万古霉素药液包括盐酸万古霉素和辅料，所述辅料包括甘露醇，其特征在于，
所述预冻包括依次进行的以下步骤：
将所述盐酸万古霉素药液在10～40min降温至-5～-15℃并保温45～70min；
在1～60min降温至-45℃～-35℃并保温60～100min；
10～40min升温至-16～-23℃并保温140～180min；
10～40min降温至-45℃～-35℃并保温100～130min，
所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：
5～10min内抽真空至表压为0.200～0.600mbar；
90～120min升温至0～5℃并保温800～1000min，
所述解析干燥包括：
5～10min内抽真空至表压为0.010～0.030mbar；
80～100min升温至35～50℃并保温400～600min。
2.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，所述预冻包括依次进行的以下步骤：
将所述盐酸万古霉素药液在25～30min降温至-10～-15℃并保温50～60min；
在5～10min降温至-42℃～-38℃并保温80～90min；
20～30min升温至-18～-20℃并保温150～160min；
20～30min降温至-42℃～-38℃并保温110～120min。
3.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：
5～10min内抽真空至表压为0.200～0.300mbar；
90～100min升温至2～5℃并保温900～950min。
4.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，所述解析干燥包括：
5～10min内抽真空至表压为0.020～0.030mbar；
90～100min升温至38～42℃并保温420～450min。
5.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，所述盐酸万古霉素药液中所述盐酸万古霉素和所述甘露醇的重量比为500:100～150。
6.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，所述盐酸万古霉素药液中所述盐酸万古霉素和注射水的比例为0.5g:4.0～6.5mL。
7.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，所述辅料还包括盐酸。
8.根据权利要求7所述的冻干工艺，其特征在于，所述盐酸万古霉素药液的pH值为2.5～4.5。
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