CN112656770A - 一种格列齐特片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种格列齐特片剂及其制备方法。该片剂由格列齐特固体分散体与填充剂和润滑剂混合并直接压片而成，所述的格列齐特固体分散体是将格列齐特与缓释载体用热熔挤出机在105‑115℃加热熔融并挤出，将挤出物粉碎而得。本发明制备的片剂缓释效果好，稳定性和工艺重现性优异，适合规模化生产。

Description

一种格列齐特片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及治疗糖尿病的药物制剂，尤其涉及一种格列齐特缓释片及其制备方法。

背景技术

格列齐特(Gliclazide)是一种磺酰脲类口服降血糖药，其机理是选择性地作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放，使肝糖生成和输出受到抑制，适用于仅用饮食疗法，运动治疗和减轻体重不足以控制血糖水平的成人II型糖尿病患者，口服后2～6小时血药浓度达到峰值。

本品为白色结晶或结晶性粉末，在三氯甲烷中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶，熔点为162～166^℃，分子式为C₁₅H₂₁N₃O₃S，分子量323.41，化学名称1-(3-氮杂双环[3,3,0]辛-3-基)-3-对甲苯磺酰脲。其结构式为：

为了能迅速起到控制血糖的作用，许军等人开发了格列齐特分散片(时珍国医国药，2007，18(11)：2671-2672)。CN1404832A公开一种快速崩解的格列齐特口服片，在水中可迅速膨胀使格列齐特快速溶出，具体工艺是将原料与填充剂充分混合后进行微粉处理，将表面活性剂溶于润湿剂中，制粒干燥压片而成。CN101744781A公开了一种格列齐特分散片，采用干法制粒工艺；上述片剂口服后能迅速崩解，具有服用方便，吸收快、起效快等特点，但同时造成了药物短时间内在体内血药浓度过高，而极易引发低血糖等隐患，另外还存在日服用次数较多的缺点。

格列齐特片的原研制剂由Les Laboratoires Servier开发，商品名为达美康，包括格列齐特普通片和格列齐特缓释片。格列齐特普通片的辅料中含有一水乳糖，不利于糖尿病患者血糖水平的控制，并且患者用药频繁，服用不便，也易出现漏服，血药浓度波动大等缺点。基于糖尿病需长期服药的现状，制成日服一次的缓释制剂，将极大地提高患者的顺应性。

目前，市售格列齐特缓释片中多采用缓释骨架材料，虽改善了普通片剂的缺陷，但骨架型缓释片仍存在释药不均一、易发生突释或释药不完全的问题。CN102440972A公开了一种格列齐特缓释片，采用的骨架材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或乙基纤维素，骨架材料的含量为5％-15％，释放调节剂为羧甲基淀粉钠和/或交联聚维酮，含量为2％-5％。该工艺崩解剂和缓释材料并存，工艺可控性不高，骨架材料用量较低，造成制剂突释或难以释放的风险较高。

CN1572294A公开了一种格列齐特缓释制剂，所用骨架材料由至少一种蜡类或包合脂肪类构成，占制剂总重的10-40％。所制备的制剂在4-6小时之间释放约50％。然而，所用的蜡质材料或包合脂肪类熔点低，压片过程中容易粘冲，难以实现产业化大生产。CN101254178B公开一种格列齐特渗透泵控释片，片芯含有聚氧乙烯、格列齐特和十二烷基硫酸钠，片剂包有半透膜，一侧有释药孔。这种渗透泵控释片生产工艺复杂，且所含辅料聚氧乙烯熔点低，不利于产业化大生产。另外，所含的表面活性剂也容易带来安全性问题。

CN103191077A公开了一种格列齐特片剂，由格列齐特与枸橼酸和聚醋酸乙烯酯制备固体分散体，后与药学上可接受的辅料直接压片而成，缓释效果良好。然而聚醋酸乙烯酯在缓释制剂中大量使用，长期服用带给患者的副作用也逐渐呈现，主要是对人体胃肠道的刺激性作用，尤其是空腹服用，容易引起恶心、呕吐、腹泻等反应，导致患者服药依从性低，也限制许多患者的使用。另外，醋酸乙烯酯的熔点60℃，固体分散体容易发生老化，储存一定的时间后会引起药物溶出的降低，且压片过程中容易粘冲，实现产业化大生产具有一定的挑战性。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制剂稳定性高，生产工艺简单，可连续化操作的格列齐特缓释片。

为了实现上述技术目的，本发明人结合格列齐特的理化性质与固体分散体缓释技术的优势，想到筛选更加安全且具有工艺可操作性的缓释载体制备格列齐特固体分散体，既能够规避以上现有技术带来的问题，又可保证患者的用药安全性。

经大量试验研究，发明人最终选用山嵛酸甘油酯作为缓释材料，该材料口服无毒无刺激，收录于欧洲STEP辅料数据库，可用于儿童药物，公认安全(GRAS)，且在已批准药品的应用先例证实了使用的安全性。配合使用特定量的致孔剂，一方面调节缓释速率，另一方面获得适宜的热熔加工温度并保证热熔挤出物良好的成形性。

具体地，本发明的目的是这样实现的：一种格列齐特片剂，该片剂由格列齐特固体分散体与填充剂和润滑剂混合并直接压片而成，所述的格列齐特固体分散体是将格列齐特与缓释载体用热熔挤出机在105-115℃加热熔融并挤出，将挤出物粉碎而得，所述的缓释载体是由山嵛酸甘油酯和共聚维酮(优选共聚维酮VA64)组成的混合物。

进一步优选地，如上所述的格列齐特片剂，其中的缓释载体中山嵛酸甘油酯和共聚维酮的重量比为1：(0.6～1.2)。再进一步优选地，如上所述的格列齐特片剂，其中的缓释载体中山嵛酸甘油酯和共聚维酮的重量比为1：(0.8～1.0)。

进一步优选地，如上所述的格列齐特片剂，其中格列齐特与缓释载体的重量比为1：(3～7)。再进一步优选地，如上所述的格列齐特片剂，其中格列齐特与缓释载体的重量比为1：(4～6)。

进一步优选地，如上所述的格列齐特片剂，其中的填充剂为甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙和糊精中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、苯甲酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。

进一步优选地，该片剂由如下重量份的组分组成：格列齐特固体分散体30份，填充剂10-40份，润滑剂0.2-0.8份。再进一步优选地，该片剂由如下重量份的组分组成：格列齐特固体分散体30份，填充剂20-30份，润滑剂0.4-0.6份。

另外，本发明还提供了上述格列齐特片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将格列齐特、山嵛酸甘油酯和共聚维酮混合，加入热熔挤出机，在105-115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎，过60-120目筛，与填充剂混匀，再加入润滑剂混合，干法直接压片。

进一步优选地，如上所述的格列齐特片剂的制备方法，其中加热熔融的温度设置在108-115℃范围内。

与现有技术相比，本发明先将格列齐特与缓释载体通过热熔挤出法制得固体分散体，再将其与填充剂、润滑剂混合压片，其具有如下优点和进步性：

(1)格列齐特高度分散在缓释载体材料中，释药速率平稳，患者每天只需用药1次。

(2)片剂溶出完全，同时对胃肠道无副作用，用药安全性高。

(3)制备工艺简单可靠，适合工业生产。

(4)无溶剂添加，提高了片剂的稳定性。

附图说明

图1为不同实施例制备的格列齐特缓释片溶出度曲线。

具体实施方式

下面通过具体制备例和试验例对本发明的技术方案和技术效果作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。另外，实施例中未注明具体技术操作步骤或条件者，均按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1

1)处方

2)制备工艺

将处方量的格列齐特与缓释载体(山嵛酸甘油酯-共聚维酮)用热熔挤出机在113℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后过80目筛，再与甘露醇混合，然后加入硬脂酸锌混合，压片而成。

实施例2

1)处方

2)制备工艺

将处方量的格列齐特与缓释载体(山嵛酸甘油酯-共聚维酮)用热熔挤出机在110℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后过80目筛，再与磷酸氢钙混合，然后加入硬脂酸镁混合，压片而成。

实施例3

1)处方

2)制备工艺

将处方量的格列齐特与缓释载体(山嵛酸甘油酯-共聚维酮)用热熔挤出机在108℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后过80目筛，再与预胶化淀粉、微晶纤维素混合，然后加入硬脂酸富马酸钠混合，压片而成。

实施例4

1)处方

2)制备工艺

将处方量的格列齐特与缓释载体(山嵛酸甘油酯-共聚维酮)用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后过80目筛，再与微晶纤维素混合，然后加入硬脂酸混合，压片而成。

实施例5

1)处方

2)制备工艺

将处方量的格列齐特与缓释载体(山嵛酸甘油酯-共聚维酮)用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后过80目筛，再与甘露醇、磷酸氢钙混合，然后加入硬脂酸钙混合，压片而成。

实施例6

1)处方

2)制备工艺

将处方量的格列齐特与缓释载体(山嵛酸甘油酯-共聚维酮)用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后过80目筛，再与微晶纤维素混合，然后加入硬脂酸镁混合，压片而成。

对比实施例1

1)处方

2)制备工艺

将处方量的格列齐特与山嵛酸甘油酯、共聚维酮VA64和甘露醇直接混合，然后加入硬脂酸镁混合，压片而成。

对比实施例2

1)处方

2)制备工艺

取山嵛酸甘油酯，加热至75℃-85℃熔融，保温并加入处方量的格列齐特，搅拌至分散均匀，迅速放入冰水混合物中固化，待完全固化后放入干燥器中干燥，干燥温度低于50℃，干燥时间为2h，粉碎，过65目筛，得载药颗粒；将载药颗粒与微晶纤维素混合，然后加入硬脂酸镁混合，压片而成。

对比实施例3

1)处方

2)制备工艺

将处方量的格列齐特与缓释载体(山嵛酸甘油酯-共聚维酮)用热熔挤出机在125℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后过80目筛，再与磷酸氢钙混合，然后加入硬脂酸镁混合，压片而成。

实施例7

1.溶出度试验

实施例1-6及对比实施例1-3所得的格列齐特缓释片采用如下方法测定溶出度。

取本品，照溶出度与释放度测定法第二法装置，以pH7.4的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时、4小时与7小时时，各取溶液10ml，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈-三乙胺-三氟乙酸(55:45:0.1:0.1)溶液为流动相，检测波长为235nm，柱温25℃，流速0.9ml/min。精密量取续滤液20μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另取格列齐特对照品适量，精密称定，加少许乙腈使溶解，用溶出介质定量稀释成浓度为33.3μg/ml的溶液，摇匀，同法测定。分别计算每片在不同时间的溶出量。本品每片在2小时、4小时与7小时的溶出量应分别为标示量的10％-30％、35％-55％和75％以上，均应符合规定。

表1.溶出度试验结果

由表1结果可知，实施例1-6均满足格列齐特缓释片溶出标准要求，其中以实施例1-3特定缓释效果最佳。对比实施例1采用直接混合压片，溶出太慢，已不符合溶出规定。对比实施例2将原料分散在熔融的缓释材料中，7h的溶出度虽有所提高，但仍不能满足要求。对比实施例3因致孔剂共聚维酮VA64用量偏大，导致溶出偏快，不符合格列齐特缓释片溶出规定。

2.稳定性试验

为进一步证明本发明的优越性，发明人对本发明的实施例和对比实施例中所得产品在40℃±2℃、75％±5％RH进行加速稳定性考察。存放6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月对保留样品的有关物质进行测定，具体数据如下表所示。

表2.加速稳定性试验结果

由表2结果可知，实施例1-6加速6个月后，有关物质无明显增加，制剂稳定。对比实施例1直接混合压片，有关物质也较低。对比实施例2-3加速6个月有关物质均显著增大。

Claims (10)

1.一种格列齐特片剂，其特征在于，该片剂由格列齐特固体分散体与填充剂和润滑剂混合并直接压片而成，所述的格列齐特固体分散体是将格列齐特与缓释载体用热熔挤出机在105-115℃加热熔融并挤出，将挤出物粉碎而得，所述的缓释载体由山嵛酸甘油酯和共聚维酮组成。

2.根据权利要求1所述的格列齐特片剂，其特征在于，所述的缓释载体中山嵛酸甘油酯和共聚维酮的重量比为1：(0.6～1.2)。

3.根据权利要求2所述的格列齐特片剂，其特征在于，所述的缓释载体中山嵛酸甘油酯和共聚维酮的重量比为1：(0.8～1.0)。

4.根据权利要求1所述的格列齐特片剂，其特征在于，所述的格列齐特与缓释载体的重量比为1：(3～7)。

5.根据权利要求4所述的格列齐特片剂，其特征在于，所述的格列齐特与缓释载体的重量比为1：(4～6)。

6.根据权利要求1所述的格列齐特片剂，其特征在于，所述的填充剂为甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙和糊精中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、苯甲酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的格列齐特片剂，其特征在于，该片剂由如下重量份的组分组成：格列齐特固体分散体30份，填充剂10-40份，润滑剂0.2-0.8份。

8.根据权利要求7所述的格列齐特片剂，其特征在于，该片剂由如下重量份的组分组成：格列齐特固体分散体30份，填充剂20-30份，润滑剂0.4-0.6份。

9.一种根据权利要求1所述的格列齐特片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：将格列齐特、山嵛酸甘油酯和共聚维酮混合，加入热熔挤出机，在105-115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎，过60-120目筛，与填充剂混匀，再加入润滑剂混合，干法直接压片。

10.根据权利要求9所述的格列齐特片剂的制备方法，其特征在于，加热熔融的温度设置在108-115℃范围内。

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