CN111450069A - 一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域,特别涉及一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法。该缓释片主要由低熔点的蜡质骨架材料、崩解剂及其他药用辅料组成,采用熔融法,使骨架材料与盐酸二甲双胍紧密结合,使药物释放更加平缓。同时保证物料在熔融混匀过程中,降低杂质生成的隐患,提高缓释片的质量,降低片重。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍是一种可以口服并得到广泛应用的双胍类降糖药,是目前世界发达国家仍在使用的唯一口服双胍类降糖药。其降血糖的主要机制是提高机体外周组织对葡萄糖的摄取和利用,并通过抑制糖原异生和糖原分解,降低肝糖生成率,从而达到降血糖的目的。同时,还可增加葡萄糖的无氧降解,减少胃肠道对葡萄糖的摄取,降低体重。目前已成为轻中度2型糖尿病患者,特别是肥胖的2型糖尿病患者的首选药物。近年来,不断发现盐酸二甲双胍对多种疾病均有治疗作用,新的机制也在不断研究中。
盐酸二甲双胍缓释制剂,每天口服一次提高了患者使用的顺从性,在临床上具有十分重要的意义。药物缓释技术是指给药后在体内缓慢释放,药物可以在长时间内维持有效血药浓度的制剂,药物的释放一般符合一级或Higuchi动力学过程。
缓释制剂一般有亲水凝胶骨架缓释制剂、缓释膜剂、多层片、固体分散体缓释制剂等。亲水凝胶骨架缓释片使用的骨架材料为亲水性聚合物,口服后在体内发生水化作用形成凝胶,通过扩散或凝胶骨架溶蚀释放药物。在口服缓释制剂中,由于释药变异小、工艺简单、安全性高、技术成熟而被广泛应用。
现有的二甲双胍缓释片骨架材料一般选用HPMC和CMC-Na,均为亲水凝胶基质,易导致片重大,且片面不好。中国专利CN102440975A、CN103816130A采用目前普通的骨架缓释材料羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等,缓释材料使用量过大,导致片重偏大,不利于吞咽,且释药不均,缓释指标也难以符合要求。中国专利CN107184559A公开一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法,以羟丙甲纤维素和PVP-VA64混合物作为缓释材料,添加一定的稳定剂和释放调节剂,经热熔挤出技术制备二甲双胍缓释片,但制备过程温度过高(100-200℃),会增加药物、辅料的不稳定性,对制剂的长期稳定性带来隐患。专利CN110354090将喷雾干燥法与干法制粒结合,制备出不同工艺的缓释微囊和缓释颗粒,最终制得内部具有缓释微囊和缓释颗粒构造的盐酸二甲双胍缓释片,但是该法制备较为繁琐复杂致使产业化困难,批间差异大且片重偏大。本发明拟选用一种新型缓释材料,以达到较好的缓释效果尤为重要。
蜡质材料具有相对惰性、不受ph和水分的影响、能有效地阻滞水溶性药物的突释等优点,且因为其熔点较低,衍生出与其他缓释材料骨架片不同的制备方法和生产工艺,操作简便且成本低,具有广泛的应用前景。本研究创新性的选用蜡质骨架材料作为缓释材料,采用熔融法制备盐酸二甲双胍缓释片,可明显提高缓释片剂的稳定性,该制备工艺简单可行,不仅可有效控制片重,利于病人吞咽,且缓释效果良好,极大降低了胃肠道副反应,提高了患者的顺应性。
但是实验过程中,发现,单独选用腊质材料,药物最终溶出不完全,且初始阶段溶出慢,在次基础上,发明人创造性的联想到,将崩解材料与缓释材料合用,联合控制药物释放,取得了意向不到的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,该缓释片剂有效降低胃肠道副反应,降低了片重,缓释效果良好,提高了患者的顺应性,适合临床用药发展的需要。
为实现上述发明目的,本发明所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其具体实施方案为:
所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,该该口服缓释片剂包括盐酸二甲双胍、蜡质骨架材料、崩解剂及其他药用辅料组成。
所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,所述的蜡质骨架材料主要为单硬脂酸甘油酯、十八醇、硬脂酸中的一种或几种。
所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,所述的其他药用辅料主要为硬脂酸镁。
所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,盐酸二甲双胍1份,蜡质骨架材料0.3-1份,崩解剂0.1-0.3份。
所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,盐酸二甲双胍1份,蜡质骨架材料0.6份,崩解剂0.2份。
所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于其制备方法为:将蜡质骨架材料加热至60-85℃熔融,保温搅拌过程中缓慢加入二甲双胍与崩解剂的混合物混匀,继续搅拌,冷却固化,制粒,加其他药用辅料压片即得。
本发明选用蜡质骨架材料作为缓释材料,采用熔融法制备盐酸二甲双胍缓释片,可明显提高缓释片剂的稳定性,同时有效控制了片重,降低胃肠道副反应,而且也得到了意想不到的缓释效果。
与现有技术相比,本发明的优势在于:
(1)本发明采用熔融法制备盐酸二甲双胍缓释片,使骨架材料在加热熔融的情况下与盐酸二甲双胍紧密结合,使药物释放更加平缓,同时降低片重。
(2)本发明使用低熔点的蜡质骨架材料作为缓释材料,可使蜡质骨架材料充分分散包裹药物粒子,延缓药物释放,同时保证物料在熔融混匀过程中,降低杂质生成的隐患,提高缓释片的质量,同时可避免盐酸二甲双胍在体外释放初期产生的突释现象,使释放更加平稳。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明,不以任何形式限制本发明。
实施例1
本实施例提供一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,所述的缓释片剂由以下制备步骤得到:
名称 | 用量/g |
盐酸二甲双胍 | 250 |
单硬脂酸甘油酯 | 75 |
交联羧甲基纤维素钠 | 25 |
硬脂酸镁 | 10 |
制备方法:将单硬脂酸甘油酯加热至80℃熔融,保温搅拌过程中缓慢加入二甲双胍与交联羧甲基纤维素钠(已过60目筛)的混合物混匀,继续搅拌,冷却固化,制粒,加硬脂酸镁压片,即得。
实施例2
本实施例提供一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,所述的缓释片剂由以下制备步骤得到:
名称 | 用量/g |
盐酸二甲双胍 | 250 |
硬脂酸 | 250 |
交联聚维酮 | 75 |
硬脂酸镁 | 12 |
制备方法:将硬脂酸加热至70℃熔融,保温搅拌过程中缓慢加入二甲双胍与交联聚维酮的混合物混匀,继续搅拌,冷却固化,制粒,加硬脂酸镁压片即得。
实施例3
本实施例提供一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,所述的缓释片剂由以下制备步骤得到:
名称 | 用量/g |
盐酸二甲双胍 | 250 |
十八醇 | 150 |
羧甲基淀粉钠 | 50 |
硬脂酸镁 | 10 |
制备方法:将十八醇加热至60℃熔融,保温搅拌过程中缓慢加入二甲双胍与羧甲基淀粉钠的混合物混匀,继续搅拌,冷却固化,制粒,加硬脂酸镁压片即得。
实施例4
本实施例提供一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,所述的缓释片剂由以下制备步骤得到:
名称 | 用量/g |
盐酸二甲双胍 | 250 |
十八醇 | 100 |
硬脂酸 | 50 |
交联聚维酮 | 50 |
硬脂酸镁 | 10 |
制备方法:将十八醇、硬脂酸加热至60℃熔融,保温搅拌过程中缓慢加入二甲双胍与交联聚维酮的混合物混匀,继续搅拌,冷却固化,制粒,加硬脂酸镁压片即得。
对比实施例1(参考CN107184559A)
组成 | 用量 |
盐酸二甲双胍 | 50% |
低粘度HPMC | 8.2% |
高粘度HPMC | 20.4% |
PVP-VA64 | 11.4% |
释放调节剂 | 5%共聚维酮 |
稳定剂 | 5%多库酯钠:高分散二氧化硅(1:1) |
制备方法:
(1)分别将盐酸二甲双胍、低粘度HPMC、高粘度HPMC、PVP-VA64、释放调节剂、高分散二氧化硅粉碎,过100目筛,按比例混合均匀,制成物理混合物;
(2)设定双螺旋杆挤出机的挤出温度为150℃,温度升到设定温度后启动螺杆,设置螺杆转速为80转/min,将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中,同熔融、挤压,最后以条带挤出;
(3)待条带状物冷却后,粉碎处理后过60目筛,得到药物固体或粉末;
(4)将步骤(3)所得颗粒直接压成片。
对比实施例2(CN110693845A)
组成 | 用量/g |
盐酸二甲双胍 | 500 |
低分子量黄原胶(2.5×10<sup>6</sup>Da) | 155 |
高分子量黄原胶(15×10<sup>6</sup>Da) | 50 |
十八醇 | 80 |
微晶纤维素 | 175 |
羟丙基甲基纤维素 | 60 |
硬脂酸镁 | 8 |
制备工艺:
称取各处方中原辅料分别过80目筛,然后依次添加到湿法混合颗粒机中,干混10min,添加适量蒸馏水为润湿剂制成软材,过16目筛制粒;将湿颗粒置于50℃烘箱中进行烘干,过14目筛整粒;将整过的颗粒置于混合机中,添加硬脂酸镁,使之混合均匀,压片即得。
对比实施例3
本实施例提供一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,所述的缓释片剂由以下制备步骤得到:
名称 | 用量/g |
盐酸二甲双胍 | 250 |
十八醇 | 150 |
硬脂酸镁 | 10 |
制备方法:将十八醇加热至60℃熔融,保温搅拌过程中缓慢加入二甲双胍混匀,继续搅拌,冷却固化,制粒,加硬脂酸镁压片即得。
验证实施例
1、释放度试验取缓释片,按照中国药典(附录XD第一法)释放度测定方法,以磷酸盐缓冲液为释放介质,转速为50r/min,温度为37℃,依法操作,分别于1、2、4、6、8、10、12小时定时取样,并计算片剂在不同时间点的释放度。
2、稳定性试验
从结果看出,本发明实施例1-4在体外溶出12h内释放完全,且不存在突释现象,缓释效果明显优于对比实施例1-2;稳定性试验表明,本发明实施例1-4在加速过程中有关物质、含量均未有明显变化,而对比实施例1-2加速过程中出现含量降低、有关物质升高的情况,稳定性不如本发明;对比实施例3,不添加崩解剂,药物溶出慢。
由上述数据可知,本发明使用低熔点的蜡质骨架材料作为缓释材料,与崩解剂合用,可使蜡质骨架材料充分分散包裹药物粒子,既能延缓药物释放,同时又能保证药物平稳溶出,保证物料在熔融混匀过程中,降低杂质生成的隐患,工艺简单可行,可明显提高该缓释片剂的稳定性,保证产品质量,提高患者的顺应性,适合临床用药发展的需要。
Claims (7)
1.一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,该该口服缓释片剂包括盐酸二甲双胍、蜡质骨架材料、崩解剂及其他药用辅料组成。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,所述的蜡质骨架材料主要为单硬脂酸甘油酯、十八醇、硬脂酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,所述的其他药用辅料主要为硬脂酸镁。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,盐酸二甲双胍1份,蜡质骨架材料0.3-1份,崩解剂0.1-0.3份。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于,盐酸二甲双胍1份,蜡质骨架材料0.6份,崩解剂0.2份。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍口服缓释片剂及其制备方法,其特征在于其制备方法为:将蜡质骨架材料加热至60-85℃熔融,保温搅拌过程中缓慢加入二甲双胍与崩解剂的混合物混匀,继续搅拌,冷却固化,制粒,加其他药用辅料压片即得。
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Application publication date: 20200728 |