CN112638912B - 作为ask1抑制剂的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
本申请要求申请日为2018年7月20日的中国专利申请CN201810806190.4的优先权。本申请引用该中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及式(I)化合物的晶型,以及其晶型在制备治疗ASK1相关疾病的药物中的应用。
背景技术
细胞凋亡信号调节激酶1(apotosis signal-regulating kinase 1,ASK1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase,MAP3K)家族成员之一。ASK1可以被一系列的刺激激活,比如氧化应激、活性氧簇(ROS)、LPS、TNF-a、FasL、内质网应激及细胞内钙离子浓度的增加等。ASK1通过活化JNK(c-Jun N-terminal kinase)和p38 MAPK(p38 mitogen-activated protein kinases)以应对这一系列的刺激,并通过涉及线粒体细胞死亡途径的信号而诱导多种细胞凋亡。ASK1的活化和信号传导在很多疾病中扮演着重要的角色,这些疾病包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病及代谢障碍性疾病。因此,当患者患有神经退行性疾病,心血管疾病,炎症,自身免疫疾病和代谢疾病时,用ASK1抑制剂作为治疗药物能改善患者生活。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物的A晶型,其X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:8.40±0.2°、13.46±0.2°和14.13±0.2°。
本发明的一些方案中,上述A晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:8.40±0.2°、10.56±0.2°、13.46±0.2°、14.13±0.2°、15.31±0.2°、16.79±0.2°、24.09±0.2°和24.97±0.2°。
本发明的一些方案中,上述A晶型的XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中,上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示:
表1:A晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中,上述A晶型的差示扫描量热曲线(DSC)在210.78℃和237.74℃处各有一个吸热峰的起始点,在215.70℃处有一个放热峰。
在本发明的一些方案中,上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中,上述A晶型的热重分析曲线(TGA)在120℃处失重达1.799%。
在本发明的一些方案中,上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明提供了式(I)化合物的B晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:8.85±0.2°、17.07±0.2°和17.70±0.2°。
本发明的一些方案中,上述B晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:8.85±0.2°、10.20±0.2°、14.62±0.2°、17.07±0.2°、17.70±0.2°、21.57±0.2°、23.34±0.2°和24.37±0.2°。
本发明的一些方案中,上述B晶型的XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中,上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示:
表2:B晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中,上述B晶型的差示扫描量热曲线在149.17℃、170.25℃和237.84℃处各有一个吸热峰的起始点,在177.34℃处有一个放热峰。
在本发明的一些方案中,上述B晶型的DSC图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中,上述B晶型的热重分析曲线在60℃处失重达0.3593%;在120℃处失重达1.5703%。
在本发明的一些方案中,上述B晶型的TGA图谱如图6所示。
本发明提供了式(I)化合物的C晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:9.47±0.2°、16.45±0.2°和17.32±0.2°。
本发明的一些方案中,上述C晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:8.72±0.2°、9.47±0.2°、10.44±0.2°、13.75±0.2°、16.45±0.2°、17.32±0.2°、19.41±0.2°和26.82±0.2°。
本发明的一些方案中,上述C晶型的XRPD图谱如图7所示。
本发明的一些方案中,上述C晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示:
表3:C晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中,上述C晶型的差示扫描量热曲线在105.76℃、171.54℃和237.48℃处各有一个吸热峰的起始点;在177.64℃处有一个放热峰。
在本发明的一些方案中,上述C晶型的DSC图谱如图8所示。
在本发明的一些方案中,上述C晶型的热重分析曲线在75.89℃处失重达1.115%;在164.93℃处失重达2.958%。
在本发明的一些方案中,上述C晶型的TGA图谱如图9所示。
本发明提供了式(I)化合物的D晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:10.26±0.2°、12.73±0.2°和20.60±0.2°。
本发明的一些方案中,上述D晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:10.26±0.2°、11.84±0.2°、12.73±0.2°、14.70±0.2°、16.39±0.2°、20.60±0.2°、21.22±0.2°和22.26±0.2°。
本发明的一些方案中,上述D晶型的XRPD图谱如图10所示。
本发明的一些方案中,上述D晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示:
表4:D晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中,上述D晶型的差示扫描量热曲线在101.92℃、171.01℃和237.29℃处各有一个吸热峰的起始点,在179.96℃处有一个放热峰。
在本发明的一些方案中,上述D晶型的DSC图谱如图11所示。
在本发明的一些方案中,上述D晶型的热重分析曲线在75.62℃处失重达0.4876%;在132.36℃失重达2.5836%。
在本发明的一些方案中,上述D晶型的TGA图谱如图12所示。
本发明还提供了上述A晶型、B晶型、C晶型或D晶型在制备治疗ASK1相关病症的药物中的应用。
技术效果
本发明化合物的A晶型、B晶型、C晶型及D晶型稳定、受光热湿度影响小、溶解性非常高好,成药前景广阔。
定义和说明
除非另有说明,本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时,旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备,包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式,优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的,所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物,有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明,这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的,无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词:DCM代表二氯甲烷;DMF代表N,N-二甲基甲酰胺;DMSO代表二甲亚砜;EtOH代表乙醇;MeOH代表甲醇;TFA代表三氟乙酸;TsOH代表对甲苯磺酸;mp代表熔点;EtSO3H代表乙磺酸;MeSO3H代表甲磺酸;ATP代表三磷酸腺苷;HEPES代表4-羟乙基哌嗪乙磺酸;EGTA代表乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸;MgCl2代表二氯化镁;MnCl2代表二氯化锰;DTT代表二硫苏糖醇;DCC代表二环己基碳二亚胺;DMAP代表4-二甲氨基吡啶;DIEA代表N,N-二异丙基乙胺;wt%:质量百分比。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号:布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试方法:大约10~20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下:
光管电压:40kV,光管电流:40mA
发散狭缝:0.60mm
探测器狭缝:10.50mm
防散射狭缝:7.10mm
扫描范围:3或4-40deg
步径:0.02deg
步长:0.12秒
样品盘转速:15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号:TADSCQ2000差示扫描量热仪
测试方法:取样品(0.5~1mg)置于DSC铝锅内进行测试,以10℃/min的升温速率,加热样品从25℃(室温)到300℃(或350℃)。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号:TAQ5000热重分析仪
测试方法:取样品(2~5mg)置于TGA铂金锅内进行测试,在25mL/min N2条件下,以10℃/min的升温速率,加热样品从室温到350℃或失重20%。
附图说明
图1为(I)化合物的A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图;
图2为(I)化合物的A晶型的DSC谱图;
图3为(I)化合物的A晶型的TGA谱图;
图4为(I)化合物的B晶型的Cu-Kα辐射XRPD谱图;
图5为(I)化合物的B晶型的DSC谱图;
图6为(I)化合物的B晶型的TGA谱图;
图7为(I)化合物的C晶型的Cu-Kα辐射XRPD谱图;
图8为(I)化合物的C晶型的DSC谱图;
图9为(I)化合物的C晶型的TGA谱图;
图10为(I)化合物的D晶型的Cu-Kα辐射XRPD谱图;
图11为(I)化合物的D晶型的DSC谱图;
图12为(I)化合物的D晶型的TGA谱图;
图13为式(I)化合物A晶型在MCD诱导小鼠NASH模型的体内药效实验结果;注:***表示p<0.001vs.正常对照组;##表示p<0.01vs.模型组;
图14为式(I)化合物A晶型在CCl4诱导小鼠肝纤维化模型的体内药效实验结果;注:***表示p<0.001vs.正常对照组;#表示p<0.05vs.模型组;##表示p<0.01vs.模型组。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容,下面结合具体实施例来做进一步的说明,但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1:式(I)化合物的制备
步骤1:
将化合物1(370g,1.81moL,1eq)和化合物2(513g,1.99moL,1.1eq,纯度98.71%)加入到干燥的5L三口烧瓶中,往反应瓶中依次加入甲苯(1.85L)和DIEA(665.00mL,3.81moL,2.1eq),将反应体系缓慢升温至100℃搅拌10小时。将反应液冷却至室温,加入水搅拌,静置,分液,收集有机相,将收集的有机相依次用NH4Cl(27wt%,1L),NaHCO3(9wt%,1L)和NaCl(15wt%,500mL)洗涤,然后用无水硫酸钠(150g)干燥,过滤,滤液减压旋干(油泵,50℃),得到灰色固体(498g)。将灰色固体用正己烷(1L)在室温下打浆2小时,过滤,滤饼减压旋干(油泵,50℃)得到化合物3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.86-0.90(m,2H)0.91-0.96(m,2H)2.09(s,3H)2.14-2.21(m,1H)4.16(d,J=5.52Hz,2H)5.27(d,J=5.52Hz,1H)6.50(d,J=6.02Hz,1H)7.05(d,J=9.29Hz,1H)。
步骤2:
将乙酸酐(540.00mL,5.77moL,4eq)和甲酸(1.84L)加入到干燥的5L三口烧瓶中,然后将体系温度降至0℃。将化合物3(460.00g,1.44moL,1eq,纯度89.37%)溶于无水二氯甲烷(1.84L)后加入到反应体系中,将反应体系在0℃下搅拌1小时。往反应液中加入水(1L),然后用NaOH(50%)调节PH=8~9,保持体系温度为0~15℃,收集有机相,将收集的有机相依次用二氯甲烷(1.5L)和饱和氯化钠(1L)洗涤,无水硫酸钠(200g)干燥,过滤,滤液减压旋干(水泵,50℃),得到化合物4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.86-0.90(m,2H)0.93-0.96(m,2H)2.06-2.10(m,1H)2.25(s,3H)4.68(s,2H)7.41(d,J=9.54Hz,1H)7.61(d,J=6.78Hz,1H)8.17(s,1H)。
步骤3:
将化合物4(440g,1.33moL,1eq,纯度94.77%)加入到干燥的5L三口烧瓶中,往反应瓶中依次加入乙酸(2.2L)和乙酸铵(399.03g,5.18moL,3.9eq),将反应体系缓慢升温至115℃搅拌43h。取1滴反应液溶于1mL甲醇送LCMS,LCMS显示原料化合物4还有24.50%剩余,有70.67%的产物生成,补加乙酸铵(102.00g,1.32moL,1eq),反应体系搅拌20小时。取1滴反应液溶于1mL甲醇送LCMS,LCMS显示原料化合物4还有12.66%剩余,有76.03%的产物生成,补加乙酸铵(51.00g,661.63mmoL,0.5eq),反应体系继续搅拌15小时。取1滴反应液溶于1mL甲醇送LCMS,LCMS显示原料化合物4还有7.32%剩余,有89.36%的产物生成。往反应液中加入水(1L),然后加入乙酸异丙酯(1L)搅拌,静置,分液,收集有机相,收集的有机相用50%的NaOH调节PH=8~9,然后静置,分液,收集有机相,将上述有机相用饱和NaCl(800mL)洗涤,无水硫酸钠(200g)干燥,过滤,滤液减压旋干(水泵,50℃),得到棕褐色油状液体(420g)。将棕褐色油状液体溶于甲基叔丁基醚(600mL),然后往溶液中缓慢加入正己烷(600mL)至不再出现沉淀,溶液上层变为黄色澄清,过滤,滤液减压旋干(水泵,50℃),得到化合物5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.66-0.71(m,2H)0.76-0.81(m,2H)1.78-1.86(m,1H)2.13(s,3H)7.13(d,J=1.25Hz,1H)7.47(d,J=9.54Hz,1H)7.64(d,J=1.25Hz,1H)7.69(d,J=6.53Hz,1H)。
步骤4:
将化合物5(80g,238.63mmoL,1eq,纯度为88.04%)加入到干燥的3L三口烧瓶中,往反应瓶中加入无水四氢呋喃(1.20L),用氮气球置换体系内空气,重复操作两遍,将体系温度降至0℃后缓慢加人iPrMgCl(143.00mL,286.36mmoL,1.2eq,2M)搅拌2小时,往反应体系中通入CO2(15Psi)30分钟,然后撤掉冰浴,在室温下通入CO2(15psi)60分钟,停止反应。往反应液中加入水(1L),然后浓缩(水泵,50℃)得到黄色液体(1.2L),往反应液中加入甲基叔丁基醚(1L),搅拌,静置,分液,收集水相,收集的水相用6M的HCl调节PH=4~5,加入甲基叔丁基醚(1L)萃取,收集水相,水相用水泵(70℃)浓缩至溶液体积为400mL,冷却,静置,析出固体,混合液合并到另一批(130g投料量)混合液一起过滤,。滤饼减压旋干(水泵,50℃),得到化合物6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.86-0.91(m,2H)1.00-1.06(m,2H)2.00-2.07(m,1H)2.25(s,3H)7.54(d,J=11.29Hz,1H)7.75(d,J=1.00Hz,1H)8.00(d,J=6.78Hz,1H)9.31(d,J=1.51Hz,1H)。
步骤5:
将化合物6(70g,260.57mmol,1.1当量)置于DCM(700L),加入DMF(2mL,25.99mmol,0.1当量),在搅拌下向反应液中滴加(COCl)2(35.5mL,405.55mmol,1.7当量),体系在30℃下搅拌1h,反应液完全澄清,将反应液减压旋至约200mL。加入无水DCM 500mL,再次减压旋至约200mL,此操作重复两次。向反应液中加入无水DCM 700mL,化合物7(51g,236.93mmol,1当量),DIEA(41.5mL,237.61mmol,1当量),体系在30度下搅拌1h。反应液连同另一批(同样投料量)反应液一同倒入2L水中,用DCM(1L*3)萃取,合并有机相并用水(2L),饱和NaHCO3(2L)和水(2L)洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压旋干得到粗品,粗品中加入乙腈(170mL),充分摇匀,有大量固体析出,再次加入乙腈(170mL),常温搅拌30min,过滤,用已经500mL洗涤滤饼,收集滤饼,干燥得到115.5g白色固体产品。将115.5g固体与另一批76.5g产品合并,溶于HCl溶液(120mL,0.7mol/L),随后在搅拌下加入6mol/L的NaOH水溶液,有大量固体析出,过滤,收集滤饼,滤饼置于1L水中,剧烈搅拌30min,过滤,滤饼用500mL水洗涤,70℃干燥后得到式(I)化合物。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δppm 0.81-0.84(m,2H)0.87-0.92(m,2H)1.87-1.93(m,1H)1.97-1.98(m,2H)2.03-2.06(m,2H)2.29(s,3H)3.07-3.10(m,2H)4.47-4.50(m,2H)6.79(d,J=0.75Hz,1H)7.19(d,J=12.30Hz,1H)7.44(d,J=1.00Hz,1H)7.89(t,J=8.03Hz,1H)8.06(t,J=7.53Hz,2H)8.35(d,J=8.28Hz,1H)9.04(d,J=14.81Hz,1H)。
实施例2:式(I)化合物A晶型的制备
称量大约50mg式(I)化合物于样品瓶中,加入400μL丙酮(或者乙腈),使其成为混悬液。将上述混悬液在40℃条件下持续振摇3天后,离心后将残留固体放入真空干燥箱,在30℃条件下真空干燥过夜,得式(I)化合物A晶型。
实施例3:式(I)化合物B晶型的制备
称量大约50mg式(I)化合物于样品瓶中,加入210μL甲醇,使其成为混悬液。将上述混悬液在40℃条件下持续振摇3天后,离心后将残留固体放入真空干燥箱,在30℃条件下真空干燥过夜,得式(I)化合物B晶型。
实施例4:式(I)化合物C晶型的制备
称量大约50mg式(I)化合物于样品瓶中,加入200μL乙醇,使其成为混悬液。将上述混悬液在40℃条件下持续振摇3天后,离心后将残留固体放入真空干燥箱,在30℃条件下真空干燥过夜,得式(I)化合物C晶型。
实施例5:式(I)化合物D晶型的制备
称量大约50mg式(I)化合物于样品瓶中,加入200μL乙醇/水混合液(乙醇∶水=3∶1),使其成为混悬液。将上述混悬液在40℃条件下持续振摇3天后,离心后将残留固体放入真空干燥箱,在30℃条件下真空干燥过夜,得式(I)化合物D晶型。
实施例6:式(I)化合物A晶型的固体稳定性试验
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版四部通则9001),考察式(I)化合物A晶型在高温(60℃,敞口),高湿(室温/相对湿度92.5%,敞口)及强光照(5000lx,密闭)条件下的稳定性。
称取式(I)化合物A晶型约1g,平铺于敞口的干净称量瓶中,分别放入高温、高湿及强光照储存容器内。于放样后的5天、10天取样检测,检测结果与0天的初始检测结果进行比较,试验结果见下表5所示:
表5式(I)化合物A晶型的固体稳定性试验结果
结论:式(I)化合物A晶型在高温、高湿、强光照条件下具有良好的稳定性。
效果实施例1式(I)化合物A晶型在MCD诱导小鼠NASH模型的体内药效研究实验材料:
SPF级C57BL/6雄性小鼠,体重22-25克。
MCD:蛋氨酸/胆碱缺乏饲料。
肝脏丙烯分析试剂:苏木素染色液,一红染色液,天狼星染色液;
实验方法:
动物在设施内适应一周后,正常对照组仍用正常饲料,其余动物将饲料更换为MCD饲料,饮用水不更换每48小时更换一次饲料;第5周开始,除正常对照组和模型组外,其余组给予受试化合物治疗,实验总共持续8周。实验结束后采集动物肝脏样本进行组织病理学分析。通过对比模型组和正常对照组来确定是否造模成功;通过对比给药组和模型组来确定药物是否展示药效。实验结果见图13。
实验结论:
式(I)化合物A晶型(6mg/Kg BID和60mg/Kg BID)具有显著的改善肝纤维化的作用。
效果实施例2式(I)化合物A晶型在CCl4诱导小鼠肝纤维化模型的体内药效研究实验材料:
将雄性C57BL/6小鼠,体重22-27克,购买自上海灵畅生物科技有限公司。
实验方法:
小鼠经过一周检疫和适应期后移入实验区。动物根据体重随机分组,5只小鼠一笼分笼饲养。将CCl4按照0.5μl/g的小鼠给药剂量溶于橄榄油中,配制成CCl4∶橄榄油=1∶4的20%的CCl4溶液,每周三次口服造模,持续4周,正常对照组仅给予相同体积的橄榄油口服。受试化合物采用经口灌胃方式口服给药,每只动物给药体积10ml/kg。开始CCl4造模第一日同时开始给药,给药至第28日。实验结束后采集动物肝脏样本进行组织病理学分析。通过对比模型组和正常对照组来确定是否造模成功;通过对比给药组和模型组来确定药物是否展示药效。实验结果见图14。
实验结论:
式(I)化合物A晶型(3mg/Kg BID,30mg/Kg BID)具有显著的改善肝纤维化的作用。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式,但是本领域的技术人员应当理解,这些仅是举例说明,在不背离本发明的原理和实质的前提下,可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此,本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (25)
2.根据权利要求1所述的A晶型,其XRPD图谱如图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的A晶型,其差示扫描量热曲线DSC在210.78℃和237.74℃处各有一个吸热峰的起始点,在215.70℃处有一个放热峰。
4.根据权利要求3所述的A晶型,其DSC图谱如图2所示。
5.根据权利要求1或2所述的A晶型,其热重分析曲线TGA在120℃处失重达1.799%。
6.根据权利要求5所述的A晶型,其TGA图谱如图3所示。
8.根据权利要求7所述的B晶型,其XRPD图谱如图4所示。
9.根据权利要求7或8所述的B晶型,其差示扫描量热曲线在149.17℃、170.25℃和237.84℃处各有一个吸热峰的起始点,在177.34℃处有一个放热峰。
10.根据权利要求9所述的B晶型,其DSC图谱如图5所示。
11.根据权利要求7或8所述的B晶型,其热重分析曲线在60℃处失重达0.3593%;在120℃处失重达1.5703%。
12.根据权利要求11所述的B晶型,其TGA图谱如图6所示。
14.根据权利要求13所述的C晶型,其XRPD图谱如图7所示。
15.根据权利要求13或14所述的C晶型,其差示扫描量热曲线在105.76℃、171.54℃和237.48℃处各有一个吸热峰的起始点;在177.64℃处有一个放热峰。
16.根据权利要求15所述的C晶型,其DSC图谱如图8所示。
17.根据权利要求15或16所述的C晶型,其热重分析曲线在75.89℃处失重达1.115%;在164.93℃处失重达2.958%。
18.根据权利要求17所述的C晶型,其TGA图谱如图9所示。
20.根据权利要求19所述的D晶型,其XRPD图谱如图10所示。
21.根据权利要求19或20所述的D晶型,其差示扫描量热曲线在101.92℃、171.01℃和237.29℃处各有一个吸热峰的起始点,在179.96℃处有一个放热峰。
22.根据权利要求21所述的D晶型,其DSC图谱如图11所示。
23.根据权利要求19或20所述的D晶型,其热重分析曲线在75.62℃处失重达0.4876%;在132.36℃失重达2.5836%。
24.根据权利要求23所述的D晶型,其TGA图谱如图12所示。
25.根据权利要求1至6中任一项所述的A晶型、根据权利要求7至12中任一项所述的B晶型、根据权利要求13至18中任一项所述的C晶型或根据权利要求19至24中任一项所述的D晶型在制备治疗ASK1相关病症的药物中的应用。
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CN104080771A (zh) * | 2012-01-27 | 2014-10-01 | 吉利德科学公司 | 细胞凋亡信号调节激酶抑制剂 |
CN107108574A (zh) * | 2014-12-23 | 2017-08-29 | 吉利德科学公司 | Ask1抑制剂的固体形式 |
CN107793400A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-03-13 | 武汉中钰钰民医药科技有限公司 | 吡啶类化合物及其在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用 |
CN109400625A (zh) * | 2017-08-17 | 2019-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 稠合双环类化合物及其在药物中的应用 |
CN109071538B (zh) * | 2017-01-22 | 2020-03-17 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 作为ask1抑制剂的吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
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TW201618781A (zh) * | 2014-08-13 | 2016-06-01 | 吉李德科學股份有限公司 | 治療肺高血壓之方法 |
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CN111107848B (zh) * | 2018-08-10 | 2023-05-23 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102482257A (zh) * | 2009-07-13 | 2012-05-30 | 吉利德科学股份有限公司 | 凋亡信号调节激酶抑制剂 |
CN104080771A (zh) * | 2012-01-27 | 2014-10-01 | 吉利德科学公司 | 细胞凋亡信号调节激酶抑制剂 |
CN107108574A (zh) * | 2014-12-23 | 2017-08-29 | 吉利德科学公司 | Ask1抑制剂的固体形式 |
CN109071538B (zh) * | 2017-01-22 | 2020-03-17 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 作为ask1抑制剂的吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
CN109400625A (zh) * | 2017-08-17 | 2019-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 稠合双环类化合物及其在药物中的应用 |
CN107793400A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-03-13 | 武汉中钰钰民医药科技有限公司 | 吡啶类化合物及其在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用 |
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