CN112638877A - 用于治疗rna病毒感染的苯基/吡啶基-n-苯基/吡啶基衍生物 - Google Patents

用于治疗rna病毒感染的苯基/吡啶基-n-苯基/吡啶基衍生物 Download PDF

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F·马于托-贝茨尔
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Guo Jiakeyanzhongxin
Universite de Montpellier I
Institut Curie
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Abstract

本发明涉及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种：
Figure DDA0002888704390000011
其中Y1代表芳基基团，X2代表‑O‑基团、‑NH‑基团、‑S‑基团、‑CO‑NH‑基团、‑NH‑CO‑NH‑基团、‑NH‑CO‑基团、‑CH(OH)‑基团、‑CH(COOH)NH‑基团、‑CH(COOCH3)NH‑基团、‑C(OH)(CH2OH)‑、(AA)基团，即
Figure DDA0002888704390000012
(AA)、包含1、2、3个或杂原子的二价5‑元杂芳族环、‑SO2‑基团或‑SO2‑NH‑基团，Y2代表氢原子、羟基、(C1‑C4)烷氧基基团、‑CHC(OH)2、COORf，其中Rf代表氢原子或(C1‑C4)烷基基团、吗啉基基团、二氢吡喃基基团、(BB)基团，即
Figure DDA0002888704390000013
(BB)、(CC)基团，即
Figure DDA0002888704390000014
(CC)、‑PO(ORf)(OR’f)基团，其中Rf和R’f独立地代表氢原子或(C1‑C4)烷基基团、氧杂环丁基、‑Si(CH3)3基团、‑NHCOO‑(C1‑C4)烷基或‑CR1R2R3基团。本发明进一步涉及含有它们的药物组合物，并涉及用于制备它们的合成方法。

Description

用于治疗RNA病毒感染的苯基/吡啶基-N-苯基/吡啶基衍生物
本发明涉及可用于预防和/或治疗RNA病毒感染、且最优选由属于Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒造成的RNA病毒感染的化合物。
本发明进一步涉及一些新化合物，尤其可用于预防和/或治疗RNA病毒感染，且最优选由属于Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒造成的RNA病毒感染。
它进一步涉及含有所述新化合物的药物组合物，并涉及用于获得它们的化学合成方法。
背景
病毒是全世界疾病的主要原因之一。病毒通常被定义为仅在活细胞内复制的小型无生命传染因子(infection agent)，因为它们不具有完全自主的复制机制。尽管在形状和大小上不同，但它们通常由病毒颗粒(称为“病毒粒子”)组成，所述病毒颗粒由包含至少一种核酸分子和任选的取决于病毒类型一种或多种蛋白或核蛋白的蛋白外壳制成。
因为病毒不具有完全自主的复制机制，所以它们必须依赖于被感染的细胞或宿主的机制和代谢，才能复制并产生自身的多个副本。
尽管它们的复制周期在不同物种之间变化很大，但人们普遍认为病毒的生命周期包括六个基本步骤：附着，侵入，脱壳，复制，装配和释放。
根据被靶向的病毒的性质，已经设计了可能干扰那些机制中的一种或多种的治疗分子。
其中，复制步骤不仅涉及病毒基因组的增殖，而且涉及病毒信使RNA的合成、病毒蛋白的合成以及宿主的转录或翻译机制的调节。但是，也显而易见，基因组的类型(单链、双链、RNA、DNA...)是该复制步骤的显著特征。例如，大多数DNA病毒装配在细胞核中，而大多数RNA病毒仅在细胞质中发育。并且，越来越多的证据表明，单链RNA病毒(诸如流感)使用宿主RNA剪接和成熟机制。
因此，且考虑到给定类型的基因组在复制步骤中的牵连，开发了Baltimore病毒分类。这种分类根据病毒的基因组类型将其分为科(families)(或“组”)。与2018年一样，当前的病毒分类包括七个不同的组：
-组I:双链DNA病毒(dsDNA)；
-组II:单链DNA病毒(ssDNA)；
-组III:双链RNA病毒(dsRNA)；
-组IV:(+)链或有义RNA病毒((+)ssRNA)；
-组V:(-)链或反义RNA病毒((-)ssRNA)；
-组VI:具有DNA中间体的单链RNA病毒(ssRNA-RT)；
-组VII:具有RNA中间体的双链DNA病毒(dsDNA-RT)。
根据该分类，严格来说，属于组VI的病毒不是RNA病毒。出于同样的原因，严格来说，属于组VII的病毒不是DNA病毒。属于组VI的病毒科的一个经过充分研究的例子是包括HIV在内的逆转录病毒科(Retroviridae)(逆转录病毒)。属于组VII的病毒科的一个经过充分研究的例子是包括乙型肝炎病毒(HBV)在内的嗜肝病毒科(Hepadnaviridae)。
作为属于组IV的病毒的代表，可以列举小RNA病毒(Picornaviruses)(这是包括众所周知的病毒如甲型肝炎病毒、肠道病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒和***病毒的病毒科)、SARS病毒、丙型肝炎病毒、黄热病病毒和风疹病毒。披膜病毒科(Togaviridae)也属于组IV，并且其一个已知的属是甲病毒(alphavirus)，它涵盖屈曲(Chikungunya)病毒。黄病毒科(Flaviridae)也是属于组IV的一个科，它涵盖由蚊子传播的著名病毒，即登革病毒。
作为属于组V的病毒的代表，可以列举涵盖埃博拉病毒的纤丝病毒科(Filoviridae)、涵盖呼吸道合胞体病毒(RSV)的副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)、涵盖流感病毒A、流感病毒B和流感病毒C的正粘病毒科(Orthomyxoviridae)。
在本发明框架内特别关注的病毒科内所包括的组是这样的组：其涵盖RNA病毒，尤其单链RNA病毒，且更具体地属于Baltimore分类的组IV和组V的RNA病毒。
对于由RNA病毒感染造成的疾病几乎没有治愈方法，尤其单链RNA病毒，且更具体地属于Baltimore分类的组IV和V的病毒的RNA病毒感染。治疗关注于减轻症状。因此，仍然需要鉴定新的抗病毒药物来治疗RNA病毒感染，诸如来自组IV和V的RNA病毒感染，尤其小化学分子。
定义
本文中使用的术语“患者”表示罹患本文描述的一种或多种疾病和病症、或具有罹患本文描述的一种或多种疾病和病症的可能的动物，诸如用于繁殖、陪伴或保存目的的有价值的动物，或者优选人类或人类儿童。
具体地，如在本申请中使用的，术语“患者”表示哺乳动物诸如啮齿动物、猫、狗、灵长类动物或人类，优选地所述受试者是人类，并且还延伸至禽类。
需要治疗本文描述的疾病和病症的那些患者的鉴定完全是在本领域技术人员的能力和知识之内。通过使用临床试验、体格检查、医学/家族史或生物学和诊断试验，本领域的兽医或医师可以容易地鉴定需要这种治疗的那些患者。
在本发明的上下文中，本文中使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、预防由RNA病毒感染、和更特别是来自组IV或V的RNA病毒感染引起的疾病，或这样的疾病的一种或多种症状，或抑制其进展。
本文中使用的“有效量”表示有效地预防、减少、消除、治疗或控制本文描述的疾病和病症(即RNA病毒感染、和更特别是来自组IV或V的RNA病毒感染)的症状的本发明化合物的量。术语“控制”意图表示这样的所有过程：其中可能减慢、中断、阻止或停止本文描述的疾病和病症的进展，但不一定指示完全消除所有疾病和病症症状，并且意图包括预防性治疗。
术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。
本文中使用的术语“预防”是指降低给定现象的发生风险，或减慢给定现象的出现，所述给定现象在本发明中是由RNA病毒感染、和更特别是来自组IV或V的RNA病毒感染引起的疾病。
本文中使用的“预防”也涵盖“减少发生的可能性”或“减少复发的可能性”。
术语“预防有效量”表示这样的本发明化合物的浓度：当在感染之前(即在向RNA病毒和尤其来自组IV或V的RNA病毒的暴露阶段之前、过程中和/或之后不久)施用时，其有效地抑制、预防、降低由RNA病毒、和更特别是来自Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒引起的疾病的可能性，或预防RNA病毒感染和尤其来自组IV或V的RNA病毒感染，或预防由RNA病毒、和更特别是来自组IV或V的RNA病毒引起的疾病的延迟发作。
同样地，术语“治疗有效量”表示这样的化合物的浓度：其有效地治疗RNA病毒感染，例如在感染已经发生后施用时，在检查后，导致RNA病毒感染的减少。
本文中使用的术语“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、赋形剂、组合物或剂型：其在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题并发症，与合理的收益/风险比相称。
本文中使用的“病毒感染或相关病症”表示与病毒有关的病症的感染，更特别地所述病毒具有RNA基因组，和特别是根据Baltimore分类属于组IV或V的RNA病毒。病毒可以进一步分为不同的科、目和属。
作为参考，本文报道的“Baltimore分类”的内容进一步参考了于2018年3月12日在http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp在线发布的2017International Committeeof Taxonomy of Viruses(ICTV)的数据库中列出的病毒分类法。该分类法整体并入本文。
本发明尤其可以考虑甲病毒，其属于组IV RNA病毒和披膜病毒科，其可以被定义为正义单链RNA病毒或(+)ssRNA病毒。根据2017年的病毒分类法，它们的目是“未指定”。披膜病毒科包括甲病毒(Alphavirus)和风疹病毒属(Rubivirus)。
本发明考虑的甲病毒的例子包括：Barmah Forest virus、屈曲病毒、马亚罗病毒、阿良良病毒(O’nyong’nyong virus)、罗斯河病毒、西门利克森林病毒、乌纳病毒、东方马脑炎病毒、托纳特病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和西方马脑炎病毒。
最优选地，根据本发明，甲病毒感染或甲病毒相关病症是屈曲病毒感染(Chikungunya virus infection)或屈曲病毒相关病症。
更具体地，屈曲病毒(CHIKV)是一种RNA病毒，其属于甲病毒属，而甲病毒属又属于披膜病毒科，即来自Baltimore分类的组IV。屈曲是一种蚊子传播的病毒性疾病，其在1952年坦桑尼亚南部爆发时首次被描述。CHIKV是一种有包膜的、正义、单链RNA病毒，其基因组具有大约12kb核苷酸长度。CHIKV的基因组如下组织：5'-cap-nsPl-nsP2-nsP3-nsP4-(连接区)-C-E3-E2-6k-El-poly(A)-3'，其中前四个蛋白(nsPl-4)是非结构蛋白，且结构蛋白是衣壳(C)和包膜蛋白(E)。在从非洲、亚洲和印度洋诸岛分离出的CHIKV之间没有明显的血清型差异。基于El基因序列的***进化分析可以将CHIKV分为三种基因型(谱系)：亚洲，东/中/南非洲(ECSA)和西非。亚洲基因型与ECSA和西非基因型的差别分别在于-5％和-15％的核苷酸水平。非洲基因型(ECSA相对于西非)有-15％差异。三种基因型之间的氨基酸同一性在95.2-99.8％之间变化。
屈曲病毒可能引起与严重发病有关的爆发。
屈曲是一种通过被感染的蚊子传播给人类的病毒性疾病。埃及伊蚊(Ae.aegypti)和白纹伊蚊(Ae.albopictus)都与屈曲的大爆发有关。埃及伊蚊被限制在热带和亚热带，白纹伊蚊也发生在温带和甚至寒温带(cold temperature region)。近几十年来，白纹伊蚊已经从亚洲传播到非洲、欧洲和美洲地区。
屈曲病毒感染以后，平均潜伏期为2-4天，之后出现疾病症状。在这些症状中，可以列举发热和严重的关节痛。其它症状包括肌肉痛、头痛、恶心、背痛、疲劳、肌痛和皮疹。屈曲感染的严重临床表现也可能发生，例如，出血热、结膜炎、畏光、肝炎、口炎。还报告了神经学表现诸如脑炎、高热惊厥、脑膜综合征和急性脑病。
关节痛经常会使人虚弱，且持续时间可以变化。
蚊子繁殖场所靠近人类居住地是屈曲的一个重要风险因素。
屈曲病毒的分布主要发生在非洲、印度和东南亚。在最近的几十年中，屈曲的蚊子载体已经传播到了欧洲和美洲。在2007年，在意大利东北部的一次局部爆发中首次报告了疾病传播。此后在法国和克罗地亚已经记录了爆发。
具有多种血清型的登革病毒也可以被本发明考虑，并且属于组IV RNA病毒和黄病毒科，其可以被定义为正义单链RNA或(+)ss RNA病毒。更特别地，登革病毒是属于Baltimore分类的组IV的(+)ssRNA病毒。它是黄病毒属的一部分，黄病毒属属于黄病毒科。属于黄病毒科的其它病毒是丙型肝炎病毒和黄热病病毒。
本发明还特别考虑了单股反链病毒目(Mononegavirales)的病毒。单股反链病毒目包括属于Baltimore分类的组V的病毒。截至2018年，该目主要包括以下病毒科：博尔纳病毒科(Bornaviridae)、Mymonaviridae、纤丝病毒科(Filoviridae)、尼亚米病毒科(Nyamiviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、肺病毒科(Pneumoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和阳光病毒科(Sunviridae)。
人呼吸道合胞体病毒(HRSV)是造成呼吸道感染的合胞体病毒。它是在婴儿期和儿童期内下呼吸道感染和医院就诊的主要原因。HRSV病毒特别地可以被本发明考虑，并且属于RNA病毒的组V。更具体地，RSV病毒是属于Baltimore分类的组V的(-)ssRNA病毒。它是一种肺病毒，肺病毒是副粘病毒科的一部分，副粘病毒科属于单股反链病毒目。在单股反链病毒目的其它病毒中，本发明特别考虑的那些病毒包括：麻疹病毒、腮腺炎病毒、尼帕病毒、狂犬病病毒和人副流感病毒(其包括HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3和HPIV-4)。值得注意的是，根据于2016年更新的单股反链病毒目的分类法，常规将副粘病毒(Paramyxovirinae)亚科合并进副粘病毒科中。
在副粘病毒科中被特别考虑的病毒属包括：水生动物副粘病毒属(Aquaparamyxovirus)、禽副粘病毒属(Avulavirus)、蛇副粘病毒属(Ferlavirus)、Henipavirus、麻疹病毒属(Morbillivirus)、呼吸道病毒属(Respirovirus)和腮腺炎病毒属(Rubulavirus)。
本发明还特别考虑了正粘病毒科的病毒。根据2017年病毒分类法，正粘病毒科属于“未指定”目。在正粘病毒科内被特别考虑的病毒属包括：甲型流感病毒属(Alphainfluenzavirus)、乙型流感病毒属(Betainfluenzavirus)、丁型流感病毒属(Deltainfluenzavirus)、丙型流感病毒属(Gammainfluenzavirus)、Isavirus、Quaranjavirus和托高土病毒属(Thogotovirus)。
流感病毒A(Influenzavirus A)、流感病毒B(Influenzavirus B)、流感病毒C(Influenzavirus C)尤其可以被本发明考虑，并且属于组V RNA病毒和正粘病毒科，其可以被定义为负义单链RNA或(-)ss RNA病毒。Isavirus和托高土病毒属也属于正粘病毒目。
发明详述
发明人已经令人惊讶地发现，芳基-N-芳基化合物具有针对RNA病毒、和更特别是属于Baltimore分类的组IV或V的单链RNA病毒的广谱活性。组IV和V分别包括(+)ssRNA病毒和(-)ssRNA病毒；其也表示正义单链RNA病毒和负义单链RNA病毒。
作为参考，我们根据2017年的关于病毒分类的第十份报告中所述的病毒分类和命名法，考虑了“Baltimore分类”的内容。
本文件公开了用于治疗和/或预防由属于Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒造成的RNA病毒感染、和尤其是屈曲病毒感染、登革病毒感染、流感病毒感染或RSV病毒感染或病毒相关病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种
Figure BDA0002888704380000081
其中：
Figure BDA0002888704380000082
环和
Figure BDA0002888704380000083
环独立地指亚苯基或亚吡啶基基团，
其中基团
Figure BDA0002888704380000084
相对于-NH-基团是在
Figure BDA0002888704380000085
环上的间位或对位，尤其是在间位，
X1代表亚烯基基团、尤其亚乙烯基基团、-NH-CO-基团、-CO-NH-基团、-CRaRbO-基团，
Y1代表选自2-吡啶基基团或嘧啶基基团的芳基基团，其中所述嘧啶基基团的氮原子之一是在相对于X1的邻位，
或可替换地X1-Y1代表下式的基团(A)
Figure BDA0002888704380000086
X2代表-CO-NH-基团、-NH-CO-NH-基团、-OCH2-基团、-NH-CO-基团或-SO2-NH-基团，
n是0、1、2或3，
m和m’独立地是0、1或2，
Y2代表氢原子、羟基或-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基基团，所述(C3-C8)环烷基基团任选地被一个或两个(C1-C4)烷基基团、卤素原子或(C1-C4)烷氧基基团取代，且所述(C3-C8)环烷基基团任选地在所述R1和/或R2上被氧原子中断，
R和R’独立地代表卤素原子、(C1-C4)烷基基团、(C3-C6)环烷基、(C1-C5)烷氧基基团、-SO2-NRaRb基团、-SO3H基团、-OH基团、-O-SO2-ORc基团或-O-P(＝O)-(ORc)(ORd)基团，
Ra、Rb、Rc和Rd独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
前提条件是，当X1是-CRaRbO-基团时，Y1可以进一步是3-吡啶基、4-吡啶基或苯基，其任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基基团、氰基基团、(C1-C5)烷氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团、-SO2-NRaRb基团、-SO3H基团、-OH基团、-O-SO2-ORc基团或-O-P(＝O)-(ORc)(ORd)基团。
根据第一方面，本发明涉及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，
Figure BDA0002888704380000091
其中
Y1、R、R’、Ra、Rb、m、m’、
Figure BDA0002888704380000092
环、
Figure BDA0002888704380000093
环、X2、n和Y2如上面关于式(I)所定义。
仍然根据所述第一方面，本发明进一步涉及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中所述基团
Figure BDA0002888704380000094
相对于-NH-基团是在
Figure BDA0002888704380000095
环上的间位或对位且优选间位，
m是0，n是0、1、2或3，
Y1代表吡啶基或苯基基团，其任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基基团和氰基基团、(C1-C5)烷氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团、-SO2-NRaRb基团、-SO3H基团、-OH基团、-O-SO2-ORc基团或-O-P(＝O)-(ORc)(ORd)基团，
Y2代表氢原子、羟基基团或-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子或(C1-C2)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，所述(C3-C6)环烷基基团任选地被一个或两个卤素原子取代，且所述(C3-C6)环烷基基团任选地在所述R1和/或R2上被氧原子中断。
根据第二方面，本发明涉及用于治疗和/或预防由属于Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒造成的RNA病毒感染、和尤其屈曲病毒感染、登革病毒感染、流感病毒感染或RSV病毒感染或病毒相关病症的如上定义的式(Ie)的化合物。
根据第三方面，本发明涉及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种
Figure BDA0002888704380000101
其中
Figure BDA0002888704380000102
环和
Figure BDA0002888704380000103
环独立地指亚苯基或亚吡啶基基团，
Y1代表选自苯基基团、吡啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基或嘧啶基基团的芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基基团、氰基基团、(C1-C5)烷氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团、-SO2-NRaRb基团、-SO3H基团、-OH基团、-O-SO2-ORc基团或-O-P(＝O)-(ORc)(ORd)基团，
X2代表
-O-基团，
-NH-基团，
-S-基团，
-CO-NH-基团，
-NH-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
-CH(OH)-基团，
-CH(COOH)NH-基团，
-CH(COOCH3)NH-基团，
-C(OH)(CH2OH)-，
Figure BDA0002888704380000111
基团，
包含1、2、3个或杂原子的二价5-元杂芳族环诸如***、四唑或
Figure BDA0002888704380000112
二唑，
-SO2-基团，
或者
-SO2-NH-基团，
n是0、1、2或3，
m和m’独立地是0、1或2，
Y2代表
氢原子，
羟基基团，
(C1-C4)烷氧基基团，
-CHC(OH)2，
COORf，其中Rf代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
吗啉基基团，
二氢吡喃基基团，
Figure BDA0002888704380000113
基团，
Figure BDA0002888704380000114
基团，
-PO(ORf)(OR’f)基团，其中Rf和R’f独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
氧杂环丁基基团，
-Si(CH3)3基团，
-NHCOO-(C1-C4)烷基基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基基团，所述(C3-C8)环烷基基团任选地被一个或两个(C1-C4)烷基基团、卤素原子或(C1-C4)烷氧基基团取代，且所述(C3-C8)环烷基基团任选地在所述R1和/或R2上被氧原子中断，
或可替换地X2-Y2代表基团-CONRcRd，其中Rc和Rd与氮原子一起形成杂环基团，其任选地被羟基基团或(C1-C4)烷基基团取代，
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基基团，
-S-(C1-C4)烷基基团，
(C3-C6)环烷基基团，
卤素原子，诸如氟原子，
三氟甲基基团，
-SO2(C1-C4)烷基基团，
(C3-C6)环烯基基团，
(C1-C5)烷氧基基团，
-SO2-NRaRb基团，
-SO3H或SO2-CH3基团，
-OH基团，
-CONHRg，其中Rg代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
-O-SO2-ORc基团，
氮杂环丁基基团，
吗啉基基团，或者
氰基基团，
R”代表氢原子、任选地被-COOH基团取代的(C1-C4)烷基基团。
根据第四方面，本发明涉及用于用作药物的如上定义的式(Ie)的化合物。
根据第五方面，本发明涉及用于治疗和/或预防由属于Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒造成的RNA病毒感染、和尤其屈曲病毒感染、登革病毒感染、流感病毒感染或RSV病毒感染或病毒相关病症的如上定义的式(Ie)的化合物。
上述化合物(I)和(Ie)特别适合用于治疗或预防病毒感染或相关病症，尤其由属于Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒造成的RNA病毒感染或相关病症，且最优选屈曲病毒感染、登革病毒感染、流感病毒感染或RSV病毒感染或病毒相关病症。
上述化合物甚至更特别适合用于治疗或预防屈曲病毒感染、登革病毒感染或RSV病毒感染或病毒相关病症，最特别是RSV病毒感染。
诸如式(Ie)的新化合物作为药物、药物组合物和合成方法的应用以后，本文将描述本发明的其它方面。
根据特定实施方案，本文件的一个主题描述了用于治疗和/或预防由属于Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒造成的RNA病毒感染、和尤其屈曲病毒感染、登革病毒感染、流感病毒感染或RSV病毒感染或病毒相关病症的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中所述亚烯基基团是(E)-亚烯基基团，
m和m’独立地是0或1，
Y2代表-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C2)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，所述(C3-C6)环烷基基团任选地被一个或两个卤素原子取代，且所述(C3-C6)环烷基基团任选地在所述R1和/或R2上被氧原子中断，
R和R’独立地代表卤素原子、(C1-C2)烷基基团、(C3-C6)环烷基或(C1-C2)烷氧基。
根据另一个实施方案，本文件描述了用于治疗和/或预防由属于Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒造成的RNA病毒感染的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种
Figure BDA0002888704380000141
其中：
Figure BDA0002888704380000142
环和
Figure BDA0002888704380000143
环独立地指亚苯基或亚吡啶基基团，
其中基团
Figure BDA0002888704380000144
相对于-NH-基团是在
Figure BDA0002888704380000145
环上的间位或对位，
X1代表亚烯基基团、-NH-CO-基团、-CO-NH-基团、-CRaRbO-基团，
Y1代表选自2-吡啶基基团或嘧啶基基团的芳基基团，其中所述嘧啶基基团的氮原子之一是在相对于X1的邻位，
或可替换地X1-Y1代表下式的基团(A)
Figure BDA0002888704380000146
X2代表-CO-NH-基团、-NH-CO-NH-基团、-OCH2-基团、-NH-CO-基团或-SO2-NH-基团，
n是0、1、2或3，
m和m’独立地是0、1或2，
Y2代表氢原子、羟基或-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基基团，所述(C3-C8)环烷基基团任选地被一个或两个(C1-C4)烷基基团、卤素原子或(C1-C4)烷氧基基团取代，且所述(C3-C8)环烷基基团任选地在所述R1和/或R2上被氧原子中断，
R和R’独立地代表卤素原子、(C1-C4)烷基基团、(C3-C6)环烷基、(C1-C5)烷氧基基团、-SO2-NRaRb基团、-SO3H基团、-OH基团、-O-SO2-ORc基团或-O-P(＝O)-(ORc)(ORd)基团，
Ra、Rb、Rc和Rd独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
前提条件是，当X1是-CRaRbO-基团时，Y1可以进一步是3-吡啶基、4-吡啶基或苯基基团，其任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基基团、氰基基团、(C1-C5)烷氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团、-SO2-NRaRb基团、-SO3H基团、-OH基团、-O-SO2-ORc基团或-O-P(＝O)-(ORc)(ORd)基团，
且前提条件是，当Y1-X1代表2-吡啶基亚乙烯基基团时，X2代表-CO-NH-基团且Y2代表-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，且m’不同于0。
根据特定实施方案，本发明涉及如上定义的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
Figure BDA0002888704380000151
环和
Figure BDA0002888704380000152
环都代表亚苯基基团，或
Figure BDA0002888704380000153
环代表亚吡啶基基团且
Figure BDA0002888704380000154
环代表亚苯基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
m和m’独立地是0或1，
Y2代表-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C2)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基基团，所述(C3-C6)环烷基基团任选地被一个或两个卤素原子取代，且所述(C3-C6)环烷基基团任选地在所述R1和/或R2上被氧原子中断，
R和R’独立地代表卤素原子、(C1-C2)烷基基团、(C3-C6)环烷基或(C1-C2)烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中R”是氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
Y1代表选自苯基基团、吡啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基或嘧啶基基团的芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基基团、氰基基团、(C1-C5)烷氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中X2代表
-O-基团，
-NH-基团，
-S-基团，
-CO-NH-基团，
-NH-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
包含1、2、3或4个杂原子的二价5-元杂芳族环诸如***、四唑或
Figure BDA0002888704380000161
二唑，
-SO2-基团，
或者
-SO2-NH-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中Y2代表
氢原子，
羟基，
-PO(ORf)(R’f)基团，其中Rf和R’f独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基基团，所述(C3-C8)环烷基基团任选地被一个或两个(C1-C4)烷基基团、卤素原子或(C1-C4)烷氧基基团取代，且所述(C3-C8)环烷基基团任选地在所述R1和/或R2上被氧原子中断。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基基团，
(C3-C6)环烷基基团，
卤素原子，诸如氟原子，
三氟甲基基团，或者
-SO3H或SO2-CH3基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
Figure BDA0002888704380000171
环和
Figure BDA0002888704380000172
环都代表亚苯基基团，
R”是氢原子，
Y1代表选自苯基基团、吡啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基或嘧啶基基团的芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基基团、氰基基团、(C1-C5)烷氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团，
X2代表
-O-基团，
-CO-NH-基团，
-NH-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
包含1、2、3或4个杂原子的二价5-元杂芳族环诸如***、四唑或
Figure BDA0002888704380000173
二唑，
或者
-SO2-NH-基团，
Y2代表
氢原子，
羟基基团，
-PO(ORf)(R’f)基团，其中Rf和R’f独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基基团，所述(C3-C8)环烷基基团任选地被一个或两个(C1-C4)烷基基团、卤素原子或(C1-C4)烷氧基基团取代，且所述(C3-C8)环烷基基团任选地在所述R1和/或R2上被氧原子中断，
且
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基基团，
(C3-C6)环烷基基团，
卤素原子，诸如氟原子，
三氟甲基基团，
-SO3H或SO2-CH3基团，或者
吗啉基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
Figure BDA0002888704380000181
环和
Figure BDA0002888704380000182
环都代表亚苯基基团，
R”是氢原子，
Y1代表苯基基团或吡啶基基团，
X2代表
-O-基团，
-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
或者
包含1、2、3或4个杂原子的二价5-元杂芳族环诸如***、四唑或
Figure BDA0002888704380000183
二唑，
Y2代表
-PO(ORf)(R’f)基团，其中Rf和R’f独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基基团，
且
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基基团，
(C3-C6)环烷基基团，或者
吗啉基基团。
关于R、R’、R”、m、m’、
Figure BDA0002888704380000191
环、
Figure BDA0002888704380000192
环、X1、X2、n、Y1、Y2、Ra和Rb的上面定义的实施方案彼此的任意组合实际上形成本发明的部分。
根据本发明的一个优选实施方案，式(Ie)的化合物选自：
-(36)N-(2-环戊基乙基)-3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(37)N-异戊基-3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(38)N-(2-环己基乙基)-3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(39)N-(2-环戊基乙基)-3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(40)N-(2-环戊基乙基)-3-((3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(41)N-(2-环戊基乙基)-3-((6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺
-(42)N-(2-环戊基乙基)-6-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)吡啶酰胺
-(43)N-(2-环戊基乙基)-3-((3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(44)N-(2-环戊基乙基)-3-((5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
-(45)N-(2-环丙基乙基)-3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(46)N-(2-环丁基乙基)-3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(47)N-(2-环己基乙基)-3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(48)N-(2-环丁基乙基)-3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(49)N-(2-环丙基乙基)-3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(50)N-(2-环戊基乙基)-3-((4-((2-氟苄基)氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(51)3-((4-((2-氰基苄基)氧基)苯基)氨基)-N-(2-环戊基乙基)苯甲酰胺
-(52)3-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-N-(2-环戊基乙基)苯甲酰胺
-(53)N-(2-环戊基乙基)-3-((3-羟基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(54)N-异戊基-3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(55)N-(2-环戊基乙基)-3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯磺酰胺
-(56)N-(2-环己基乙基)-3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯磺酰胺
-(57)3-((2-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-N-异戊基苯甲酰胺
-(58)N-(2-环戊基乙基)-3-((2-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(59)N-(2-环丙基乙基)-3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯磺酰胺
-(60)N-(2-环戊基乙基)-3-((2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(61)3-((2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-N-异戊基苯甲酰胺
-(62)N-(环戊基甲基)-3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(63)N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(64)N-(戊烷-2-基)-3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(65)3-((4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺
-(66)N-(2-环戊基乙基)-3-((2-甲基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(67)N-异戊基-3-((2-甲基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(68)1-异戊基-3-(3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯基)脲
-(69)3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
-(70)N-(2-(3,3-二氟环丁基)乙基)-3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(71)N-环戊基-3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(72)3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-N-(4-甲基戊基)苯甲酰胺
-(73)3-(3-环戊基丙氧基)-N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)苯胺
-(74)3-((2-甲基戊基)氧基)-N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)苯胺
-(75)N-(2-(环己基)乙基)-3-((2-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(76)N-(2-(环己基)乙基)-3-((2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(77)N-(1-甲基丁基)-3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(78)N-(1-甲基丁基)-3-((2-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(79)N-(2-(环己基)乙基)-3-((2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯磺酰胺
-(80)(3-(环己基)丙酰胺),N-[3-([2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基)苯基]
-(81)N-(3-甲基丁基)-4-((2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(82)N-(2-(环戊基)乙基)-3-((2-环丙基-4-(苯基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(83)3-(3-环己基丙氧基)-N-(2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)苯胺
-(84)3-((2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(85)N-(2-环己基乙基)-3-((2-环丙基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(86)N-(2-环己基乙基)-6-((2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)吡啶酰胺
-(87)3-((2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯磺酰胺
-(88)N-(2-环己基乙基)-5-((2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)烟酰胺
-(89)N-(2-环戊基乙基)-3-((2-环丙基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)氨基)苯甲酰胺
-(90)N-(2-环己基乙基)-2-((2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)异烟酰胺
-(91)N-(3-{[4-(苄氧基)-2-叔丁基苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺
-(92)N-(3-{[4-(苄氧基)-2-(环戊-1-烯-1-基)苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺
-(93)N-(3-{[4-(苄氧基)-2-环戊基苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺
-(94)N-(3-{[4-(苄氧基)-2-(甲基硫烷基)苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺
-(95)N1-[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]-N3-(3-环己基丙基)苯-1,3-二胺
-(96)1-(2-环己基乙基)-3-[3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)苯基]脲
-(97)1-(3-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}苯基)-4-环己基丁-1-醇
-(98)N-(3-{[4-(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺
-(99)3-环己基-N-[3-({4-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基}氨基)苯基]丙酰胺
-(100)N-{3-[4-(环己基甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(101)2-{[4-(苄氧基)-2-叔丁基苯基]氨基}-N-(2-环己基乙基)苯甲酰胺
-(102)1-氰基-N-[3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)-2-甲基苯基]环丙烷-1-甲酰胺
-(103)2-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}-N-(3-环己基丙基)苯甲酰胺
-(104)3-{[4-(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(2-环戊基乙基)苯甲酰胺
-(105)4-(苄氧基)-N-[3-(3-环己基丙氧基)-2-甲基苯基]-2-环丙基苯胺
-(106)2-环丙基-N-{3-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(107)N-(3-{[4-(苄氧基)-2-甲磺酰基苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺
-(108)N'1-[3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)-2-甲基苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺
-(109)[3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)-2-甲基苯氧基]膦酸
-(110)2-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}-N-(环己基甲基)苯甲酰胺
-(111)N-(2-环己基乙基)-3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}(甲基)氨基)苯甲酰胺
-(112)2-环丙基-N-{3-[4-(3-甲基丁基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(113)N-(环戊基甲基)-2-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(114)4-(苄氧基)-N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)苯胺
-(115)2-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}-N-(2-环己基乙基)苯甲酰胺
-(116)N-(5-{[4-(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氟苯基)-3-环己基丙酰胺
-(117)N-(2-环己基乙基)-4-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)吡啶-2-甲酰胺
-(118)N-{3-[1-(3-环己基丙基)-1H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯基}-2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(119)4-(苄氧基)-N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-(丙烷-2-基)苯胺
-(120)2-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺
-(121)3-环己基-N-[2-氟-5-({4-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-甲基苯基}氨基)苯基]丙酰胺
-(122)4-(苄氧基)-N-[2-(3-环己基丙烷磺酰基)苯基]-2-环丙基苯胺
-(123)2-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺
-(124)3-{[4-(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(2-环己基乙基)苯-1-磺酰胺
-(125)3-环己基-N-[2-氟-5-({4-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基}氨基)苯基]丙酰胺
-(126)2-环丙基-N-{3-[1-(4-甲基戊基)-1H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯基}-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(127)2-环丙基-N-{3-[5-(3-甲基丁基)-1,2,4-
Figure BDA0002888704380000251
二唑-3-基]苯基}-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(128)2-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}-6-氰基-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺
-(129)N-{3-[5-(2-环己基乙基)-1,2,4-
Figure BDA0002888704380000252
二唑-3-基]苯基}-2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(130)N-{3-[5-(2-环己基乙基)-1,3,4-
Figure BDA0002888704380000253
二唑-2-基]苯基}-2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(131)2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(苄氧基)-N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]苯胺
-(132)N-(3-{[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺
-(133)[3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)苯氧基]膦酸
-(134)4-[3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
-(135)2-(3-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}苯基)-2-[(2-环己基乙基)氨基]乙酸
-(136)N-(1-氰基环丙基)-2-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(137)N-(3-环丁氧基苯基)-2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(138)2-(3-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}苯基)-2-[(2-环己基乙基)氨基]乙酸甲酯
-(139)2-{[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]氨基}-N-(2-环己基乙基)苯甲酰胺
-(140)3-环己基-N-[3-({4-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-甲基苯基}氨基)苯基]丙酰胺
-(141)2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-N-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]苯基}苯胺
-(142)4-(苄氧基)-N-[3-(3-环己基丙烷磺酰基)苯基]-2-环丙基苯胺
-(143)N-(2-环己基乙基)-2-[(2-环丙基-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}苯基)氨基]吡啶-4-甲酰胺
-(144)N-[2-(3-{[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]氨基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
-(145)2-环丙基-N-{3-[4-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-***-1-基]苯基}-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(146)N-(5-{[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]氨基}-2-氟苯基)-3-环己基丙酰胺
-(147)2-环丙基-N-{3-[2-(2-甲基丙基)-2H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯基}-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(148)N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-甲基-4-[(哒嗪-3-基)甲氧基]苯胺
-(149)4-(苄氧基)-N-{3-[(3-环己基丙基)硫烷基]苯基}-2-环丙基苯胺
-(150)N-(3-{[4-(苄氧基)-2-氟苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺
-(151)2-环丙基-N-[3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(152)N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-甲基-4-[(嘧啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(153)3-环己基-N-{3-[(2-甲基-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}苯基)氨基]苯基}丙酰胺
-(154)4-(苄氧基)-N-[2-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-环丙基苯胺
-(155)2-(3-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}苯基)-4-环己基丁烷-1,2-二醇
-(156)N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-环丙基-N-甲基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(157)3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)苯酚
-(158)3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)苯基二乙基磷酸酯
-(159)N-(2-环己基乙基)-3-[(2-环丙基-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}苯基)氨基]苯-1-磺酰胺
-(160)N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-甲基-4-[(嘧啶-4-基)甲氧基]苯胺
-(161)2-环丙基-N-{3-[2-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯基}-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(162)3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)-2-甲基苯基二乙基磷酸酯
-(163)2-环丙基-N-{3-[2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯基}-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(164)2-环丙基-N-{3-[1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯基}-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(165)4-(苄氧基)-N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-(
Figure BDA0002888704380000271
烷-4-基)苯胺
-(166)4-(苄氧基)-N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺
-(167)5-(3-环己基丙氧基)-N-{2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}吡啶-3-胺
-(168)5-{[4-(苄氧基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氟苯甲酰胺
-(169)3-环己基-N-{3-[(2-环丙基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯基)氨基]苯基}丙酰胺
-(170)3-环己基-N-[3-({2-环丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}氨基)苯基]丙酰胺
-(171)2-(3-{[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]氨基}苯氧基)乙烷-1-醇
-(172)4-(苄氧基)-N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]苯胺
-(173)5-(3-{[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]氨基}苯氧基)戊酸乙酯
-(174)4-(苄氧基)-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基苯胺
-(175)4-(苄氧基)-N-[3-(环戊基甲氧基)苯基]-2-甲基苯胺
-(176)N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-甲基-4-[(嘧啶-5-基)甲氧基]苯胺
-(177)4-(苄氧基)-N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-甲基苯胺
-(178)3-{1-[3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)苯基]-1H-1,2,3-***-4-基}丙烷-1-醇
-(179)2-环丙基-N-[3-(1,3-
Figure BDA0002888704380000281
唑-5-基)苯基]-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺
-(180)2-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}-6-甲基-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺
-(181)2-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}-N-(丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺
-(182)[3-({2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)苯氧基](甲氧基)次膦酸
-(183)5-(苄氧基)-2-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}苄腈
-(184)2-{[4-(苄氧基)苯基]氨基}-N-(2-环己基乙基)苯甲酰胺
-(185)4-(苄氧基)-N-[3-(3-环己基丙氧基)-4-甲基苯基]-2-环丙基苯胺
-(186)4-(苄氧基)-N-[3-(3-环己基丙氧基)-5-甲基苯基]-2-环丙基苯胺
-(187)4-(苄氧基)-N-[5-(3-环己基丙氧基)-2-甲基苯基]-2-环丙基苯胺
-(188)4-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}-2-(3-环己基丙氧基)苯甲酰胺
-(189)3-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}-5-(3-环己基丙氧基)苯甲酰胺
-(190)N-(2-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺
-(191)3-{[4-(苄氧基)-2-甲基苯基][3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}丙酸
-(192)2-(3-{[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]氨基}苯氧基)乙酸
-(193)5-(3-{[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]氨基}苯氧基)戊酸
-(194)2-(3-{[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]氨基}苯氧基)乙酸甲酯
-(195)4-(苄氧基)-2-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯胺
-(196)4-(苄氧基)-2-甲基-N-{3-[(
Figure BDA0002888704380000291
烷-4-基)甲氧基]苯基}苯胺
-(197)4-(3-环己基丙氧基)-N-{2-甲基-4-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}吡啶-2-胺
-(198)6-(3-环己基丙氧基)-N-{2-甲基-4-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}吡啶-2-胺
-(199)N-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4-(3-环己基丙氧基)吡啶-2-胺
-(200)N-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-6-(3-环己基丙氧基)吡啶-2-胺
-(201)N-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]-2-甲基-4-[(吡嗪-2-基)甲氧基]苯胺
-(202)N-(5-{[4-(苄氧基)-2-氟苯基]氨基}-2-氟苯基)-3-环己基丙酰胺
-(203)N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3-({4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(204)2-环丙基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-N-[3-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯胺
-(205)2-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}-6-环丙基-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺
-(206)2-{[4-(苄氧基)-2-环丙基苯基]氨基}-6-氯-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺
及其药学上可接受的盐。
本发明延伸至化合物(36)至(206)和它们的药学上可接受的盐，诸如氢溴酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐和富马酸盐。
根据另一个方面，本发明的一个主题涉及用于用作药物的化合物(36)至(206)或其药学上可接受的盐中的任一种。
根据另一个方面，本发明的一个主题涉及用于用作药剂的如上定义的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、和化合物(36)至(206)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，所述药剂用于预防、抑制或治疗由属于Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒造成的RNA病毒感染。
化合物(38)、(40)、(43)、(45)、(46)、(48)、(49)、(61)、(62)、(64)、(35)、(68)、(82)、(98)、(119)、(121)、(132)、(140)、(150)、(151)、(156)、(169)、(175)、(176)和(192)或其药学上可接受的盐中的任一种对于预防、抑制或治疗登革感染可以是特别有用的。
化合物(36)、(38)、(39)、(45)、(46)、(47)、(54)、(57)、(60)、(61)、(64)、(68)、(70)、(71)、(72)、(75)-(80)、(82)-(86)、(88)-(142)、(147)-(156)、(164)-(166)和(179)或其药学上可接受的盐中的任一种对于预防、抑制或治疗RSV感染可以是特别有用的。
化合物(36)-(41)、(43)、(45)-(52)、(53)、(54)、(57)、(58)、(60)-(62)、(64)、(68)、(70)、(71)和(73)或其药学上可接受的盐中的任一种对于预防、抑制或治疗屈曲感染可以是特别有用的。
本发明的化合物可以以游离碱或与药学上可接受的酸的加成盐的形式存在。
“其药学上可接受的盐”表示从由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐形成的盐，以及由有机酸(诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸(palmoic acid)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚-半乳糖醛酸)形成的盐。
式(Ie)的化合物的合适的生理上可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐和富马酸盐。
式(Ie)的化合物和化合物(36)至(206)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种可以形成溶剂合物或水合物，且本发明包括所有这样的溶剂合物和水合物。
式(Ie)的化合物还可以在互变异构体形式下存在并且是本发明的部分。
术语“水合物”和“溶剂合物”简单地是指根据本发明的化合物(Ie)可以呈水合物或溶剂合物的形式，即与一个或多个水或溶剂分子组合或结合。这仅仅是这样的化合物的化学特征，其可以应用于这类的所有有机化合物。
在本发明的上下文中，术语：
-“卤素”被理解为是指氯、氟、溴或碘，且尤其表示氯、氟或溴，
-本文中使用的“(C1-Cx)烷基”分别表示C1-Cx正(normal)、仲或叔饱和烃，例如(C1-C6)烷基。例子是、但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、戊基，
-“亚烯基”是指包含双键的二价(C1-Cx)烷基基团，且更具体地是亚乙烯基基团，也被称作亚乙烯基或1,2-乙烯二基，
-本文中使用的“(C3-C6)环烷基”表示环状饱和烃。例子是、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，
-本文中使用的“(C3-C6)环烯基”表示环状非芳烃，其包含至少一个不饱和键。例子是、但不限于环戊烯基和环己烯基，
-本文中使用的“(C1-Cx)烷氧基”表示O-(C1-Cx)烷基部分，其中烷基如上面所定义，例如(C1-C6)烷氧基。例子是、但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、戊氧基，
-本文中使用的“芳基”表示含有6个碳原子且含有0-2个杂原子(诸如氮、氧或硫，和尤其氮)的单环芳族基团。作为芳基基团的示例，可以提及、但不限于苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪等。在本发明的框架内，所述芳基有利地是苯基、哒嗪、吡嗪、吡啶，诸如2-吡啶或3-吡啶和嘧啶。所述芳基甚至更有利地是苯基和吡啶，
-本文中使用的“包含1、2、3或4个杂原子的二价5-元杂芳族环”是指由包含5个链和1、2、3或4个选自氮和氧原子的杂原子的芳族环组成的二价环。在一个实施方案中，它包含至少1个杂原子，且优选地至少一个氮原子。在另一个实施方案中，它包含至少2个杂原子，且例如至少一个氮原子。根据另一个实施方案，它包含2、3或4个氮原子，优选3个氮原子。根据再另一个实施方案，它包含一个氮原子和一个氧原子、或两个氮原子和一个氧原子。例子是、但不限于二价***诸如1,2,3-或1,2,4-***，
Figure BDA0002888704380000321
二唑诸如1,2,4-
Figure BDA0002888704380000322
二唑或1,2,3-
Figure BDA0002888704380000323
二唑，和二价二唑类诸如二唑和咪唑。
式(Ie)的化合物可以包含一个或多个不对称的碳原子。它们因而可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体和它们的混合物(包括外消旋混合物)被涵盖在本发明范围内。
通过本领域技术人员实践的有机合成的常规方法可以制备本发明的化合物。下面描述的一般反应顺序代表可用于制备本发明的化合物的一般方法，且无意在范围或实用性方面进行限制。
根据下面的方案1可以制备通式(I)和(Ie)的化合物。
Figure BDA0002888704380000324
方案1
合成是基于从式(III)的卤代芳族化合物开始的偶联反应，其中R、R’、m、m’、
Figure BDA0002888704380000325
环、
Figure BDA0002888704380000326
环、X1、X2、n、Y1、Y2如上面所定义，且X是氯原子、碘原子或溴原子。
根据一个实施方案，当基团
Figure BDA0002888704380000327
相对于-NH-基团是在
Figure BDA0002888704380000328
环上的间位或对位时，可以有利地使用规程(A1)。
根据路线(A1)，可以将式(III)的化合物放在质子溶剂诸如叔丁醇中。然后可以在无机碱诸如Cs2CO3或K2CO3存在下，例如仍然相对于式(III)的化合物以在1-5范围内的摩尔比，在二膦诸如Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure BDA0002888704380000331
吨)、X-Phos(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯)或消旋-BINAP存在下，尤其相对于式(III)的化合物的总量以在2 mol%至15 mol%范围内的量，和在相对于式(III)的化合物的总量以在2 mol%至25mol%范围内的量的有机金属催化剂诸如Pd(OAc)2、Pd2dba3或BrettPhos Pd G3存在下，加入式(II)的化合物，例如相对于式(III)的化合物以在1-1.5范围内的摩尔比。然后可以在80-130℃范围内的温度例如在90℃加热反应混合物，并在惰性气体和例如氩下搅拌15-25小时范围内的时间，例如20小时。可以将反应混合物在减压下浓缩，并可以将残余物用有机溶剂诸如乙酸乙酯稀释。可以将有机相用水洗涤，倾析，经硫酸镁干燥，过滤并然后在减压下浓缩以得到式(I)和(Ie)的化合物。
根据一个实施方案，当基团
Figure BDA0002888704380000332
相对于-NH-基团是在
Figure BDA0002888704380000333
环上的邻位时，可以有利地使用规程(A2)。
根据规程(A2)，可以将式(II)的化合物放在极性非质子溶剂诸如二甲基亚砜中。然后可以在无机碱诸如Cs2CO3或K2CO3存在下，例如仍然相对于式(II)的化合物以在1-5范围内的摩尔比，在配体诸如L-脯氨酸存在下，尤其相对于式(II)的化合物的总量以在2mol%至25 mol%范围内的量，和在相对于式(II)的化合物的总量以在2 mol%至25 mol%范围内的量的有机金属催化剂诸如CuI存在下，加入式(III)的化合物，例如相对于式(II)的化合物以在1-1.5范围内的摩尔比。然后可以在80-130℃范围内的温度例如在90℃加热反应混合物，并在惰性气体和例如氩下搅拌15-25小时范围内的时间，例如20小时。可以将反应混合物用有机溶剂诸如乙酸乙酯稀释。可以将有机相用水洗涤，倾析，经硫酸镁干燥，过滤并然后在减压下浓缩以得到式(I)和(Ie)的化合物。
式(II)、(III)的起始化合物是可得到的，或可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
因此，本文件进一步描述了用于制备如上定义的式(I)和(Ie)的新化合物的合成方法，其至少包括以下步骤：在无机碱和二膦存在下和在有机金属催化剂存在下，使式(II)的化合物
Figure BDA0002888704380000341
与式(III)的化合物偶联
Figure BDA0002888704380000342
其中X1、Y1、R、R’、m、m’、
Figure BDA0002888704380000343
环、
Figure BDA0002888704380000344
环、X2、Y2如上面所定义，且X是氯原子、碘原子或溴原子，
以得到式(I)或(Ie)的化合物。
根据本发明的通式(Ie)的化合物可以根据下面方案1’来制备。
Figure BDA0002888704380000345
对于(Ie)，当R”≠H时方案1’
合成是基于从式(IIIe)的卤代芳族化合物与式(IIe)的化合物开始的偶联反应，其中R、R’、R”、m、m’、
Figure BDA0002888704380000346
环、
Figure BDA0002888704380000347
环、X1、X2、n、Y1、Y2、Ra和Rb如上面所定义，且X是氯原子、碘原子或溴原子。
更具体地，本发明涉及用于制备如上定义的式(Ie)的化合物的合成方法，其至少包括以下步骤：在无机碱和配体存在下和在有机金属催化剂存在下，使式(IIe)的化合物
Figure BDA0002888704380000351
与式(IIIe)的化合物偶联
Figure BDA0002888704380000352
其中X1、Y1、R、R’、m、m’、
Figure BDA0002888704380000353
环、
Figure BDA0002888704380000354
环、X2、Y2、Ra和Rb如上面所定义，X是氯原子、碘原子或溴原子，且Y1是苯基基团、吡啶基团、吡嗪基团、哒嗪基团或嘧啶基团，
以得到式(Ie)的化合物。
为了得到当R”≠H时的(Ie)，可以实现一个额外步骤(K)，其中可以在2-5范围内的摩尔比(例如3)的NaH存在下将所述化合物放在无水极性溶剂诸如无水N,N-二甲基甲酰胺中，且可以将反应混合物在室温搅拌在10分钟至50分钟范围内的时间，例如30分钟。然后可以加入卤化物衍生物R”-X，并可以将得到的反应混合物在70-110℃范围内的温度例如在90℃搅拌在2小时至10小时范围内的时间，例如5小时。冷却至室温后，可以将反应混合物在减压下浓缩，并可以将得到的残余物用有机溶剂诸如乙酸乙酯稀释。然后可以将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到式(Ie)的化合物，其中R”≠H。
更具体地，当用于制备式(Ie)的化合物(其中Ra＝Rb＝H)时，式(IIe)的化合物可以根据下面的方案6来制备。在其中Ra或Rb≠H的情况下，从4-硝基苯酚衍生物和合适的醇衍生物开始的路线并使用经典的Mitsunobu条件可以产生这样的化合物，和例如如在下文表I中定义的化合物66和67。
用于(Ie)的(IIe)的制备
Figure BDA0002888704380000361
方案6
式(IIe)和(IVe)的中间体化合物可用于制备根据本发明的式(Ie)的化合物。
根据路线(I)，可以将4-硝基苯酚衍生物放在极性溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中。然后可以在无机碱诸如Cs2CO3或K2CO3存在下，例如仍然相对于4-硝基苯酚衍生物以在1-5范围内的摩尔比，加入2-(溴甲基)芳基衍生物，例如相对于4-硝基苯酚衍生物以在1-2范围内的摩尔比。然后可以将反应混合物在50-150℃范围内的温度例如在90℃加热，并在惰性气体和例如氩下搅拌在15-30小时范围内的时间，例如24小时。可以将反应混合物在减压下浓缩，并可以将残余物在有机溶剂诸如二氯甲烷和水之间分配。可以将有机相用水洗涤，倾析，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到式(IVe)的化合物。
根据路线(C)，可以将式(IVe)的化合物和氯化锡(II)二水合物以在3-8当量范围内的比率放在质子溶剂诸如乙醇中。然后可以将反应混合物在40-80℃范围内的温度例如在60℃加热，并搅拌在15-25小时范围内的时间例如20小时。可以将混合物倒入1N NaOH水溶液，并用有机溶剂诸如乙酸乙酯萃取。然后可以将有机相用水和饱和盐水水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到式(IIe)的化合物。
更具体地，当用于制备式(Ie)的化合物(其中Ra＝Rb＝H且其中一个R’基团(即Rc’)不同于H和Me)时，式(IIe)的化合物可以根据下面的方案7来制备。
用于(Ie)的(IIe)的制备，当Rc’≠Me且Rc’≠H时
Figure BDA0002888704380000371
方案7
式(IIe)、(IVe)和(Ve)的中间体化合物可用于制备根据本发明的式(Ie)的化合物。
根据路线(I)，可以将4-硝基苯酚衍生物放在极性溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中。然后可以在无机碱诸如Cs2CO3或K2CO3存在下，例如仍然相对于4-硝基苯酚衍生物以在1-5范围内的摩尔比，加入2-(溴甲基)芳基衍生物，例如相对于4-硝基苯酚衍生物以在1-2范围内的摩尔比。然后可以将反应混合物在50-150℃范围内的温度例如在90℃加热，并在惰性气体和例如氩下搅拌在15-30小时范围内的时间，例如24小时。可以将反应混合物在减压下浓缩，并可以将残余物在有机溶剂诸如二氯甲烷和水之间分配。可以将有机相用水洗涤，倾析，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到式(Ve)的化合物。
根据路线(J)，可以将式(Ve)的化合物和有机金属催化剂诸如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2相对于式(Ve)的化合物的量以在2mol％至20mol％范围内的量放在非极性溶剂诸如1,4-二
Figure BDA0002888704380000372
烷中。然后在无机碱诸如K3PO4或K2CO3存在下，例如仍然相对于式(Ve)的化合物以在2-5范围内的摩尔比，加入硼酸Rc’-B(OH)2，例如相对于式(Ve)的化合物以在1-5范围内的摩尔比。然后可以将反应混合物在50-150℃范围内的温度例如在100℃加热，并在惰性气体和例如氩下搅拌10-70小时范围内的时间，例如20小时。可以将反应混合物在减压下浓缩以得到式(IVe)的化合物。
根据路线(C)，可以将式(IVe)的化合物和氯化锡(II)二水合物以在3-8当量范围内的比率放在质子溶剂诸如乙醇中。然后可以将反应混合物在40-80℃范围内的温度例如在60℃加热，并搅拌在15-25小时范围内的时间例如20小时。可以将混合物倒入1N NaOH水溶液，并用有机溶剂诸如乙酸乙酯萃取。然后可以将有机相用水和饱和盐水水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到式(IIe)的化合物。
在下面表I和表II中分别举例说明了本发明的一些式(Ie)的化合物的化学结构和光谱数据。
表I
Figure BDA0002888704380000381
Figure BDA0002888704380000382
Figure BDA0002888704380000391
Figure BDA0002888704380000401
Figure BDA0002888704380000411
Figure BDA0002888704380000421
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Figure BDA0002888704380000441
Figure BDA0002888704380000451
Figure BDA0002888704380000461
Figure BDA0002888704380000471
Figure BDA0002888704380000481
Figure BDA0002888704380000491
Figure BDA0002888704380000501
Figure BDA0002888704380000511
Figure BDA0002888704380000521
Figure BDA0002888704380000531
Figure BDA0002888704380000541
Figure BDA0002888704380000551
Figure BDA0002888704380000561
Figure BDA0002888704380000571
Figure BDA0002888704380000581
Figure BDA0002888704380000591
Figure BDA0002888704380000601
表II
Figure BDA0002888704380000611
Figure BDA0002888704380000621
Figure BDA0002888704380000631
Figure BDA0002888704380000641
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Figure BDA0002888704380000661
Figure BDA0002888704380000671
Figure BDA0002888704380000681
Figure BDA0002888704380000691
Figure BDA0002888704380000701
Figure BDA0002888704380000711
Figure BDA0002888704380000721
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Figure BDA0002888704380000771
Figure BDA0002888704380000781
Figure BDA0002888704380000791
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Figure BDA0002888704380000821
Figure BDA0002888704380000831
Figure BDA0002888704380000841
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Figure BDA0002888704380001081
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Figure BDA0002888704380001101
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Figure BDA0002888704380001121
Figure BDA0002888704380001131
Figure BDA0002888704380001141
Figure BDA0002888704380001151
提供下述实施例作为例证且绝不限制本发明的范围。
下述实施例详细例证了根据本发明的一些化合物的制备。得到的产物的结构已经通过NMR谱进行证实。
实施例
实施例1:在表I中的化合物(39)
根据路线(I)，将4-硝基-5-甲基苯酚(3.06g,20mmol,1当量)与K2CO3(8.3g,60mmol,3当量)一起放在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(5.06g,20mmol,1当量)后，将反应混合物在90℃加热并在氩惰性气氛下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物在二氯甲烷和水之间分配。倾析后，将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-(3-甲基-4-硝基苯氧基甲基)吡啶(4.5g,92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65-8.60(m,1H),8.07(d,J＝9.8Hz,1H),7.75(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝6.2Hz,1H),6.90-6.87(m,2H),2.62(s,3H)。
根据路线(C)，将2-(3-甲基-4-硝基苯氧基甲基)吡啶(4.5g,18.4mmol,1当量)和氯化锡(II)二水合物(20.8g,92mmol,5当量)放在EtOH(184mL)中。将反应混合物在60℃加热并在氩惰性气氛下搅拌14小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物用二氯甲烷稀释。将有机相用1N NaOH水溶液、然后用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(2.0g,51％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.3Hz,1H),7.70(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(dd,J＝6.9,5.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),6.69(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),5.13(s,2H),3.37(s,2H),2.15(s,3H)。
将2-环戊基乙烷-1-胺盐酸盐(1.3g,8.7mmol,1.1当量)放在3N NaOH水溶液(5.9mL)中，并将二氯甲烷(1.5mL)加入所述溶液。将反应混合物用冰浴冷却至0℃，并逐滴加入3-溴苯甲酰氯(1.0mL,7.9mmol,1.0当量)在二氯甲烷(2.4mL)中的溶液。然后将反应混合物在氩惰性气氛下在室温搅拌18小时。倾析后，将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到3-溴-N-(2-环戊基乙基)苯甲酰胺(1.8g,77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(t,J＝1.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),6.07(s,1H),3.46(dt,J＝7.4,5.9Hz,2H),1.88-1.79(m,3H),1.67-1.47(m,6H),1.18-1.13(m,2H)。
根据路线(A)，将3-溴-N-(2-环戊基乙基)苯甲酰胺(830mg,2.8mmol,1当量)、2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(600mg,2.8mmol,1当量)、Pd2(dba)3(258mg,282μmol,10mol％)、XPhos(266mg,559μmol,20mol％)和K2CO3(1.55g,11.2mmol,4当量)在t-BuOH(11.2mL)中的反应混合物在90℃加热并在氩惰性气氛下搅拌88小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物用二氯甲烷稀释。将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到级分，其在与***一起研磨后产生N-(2-环戊基乙基)-3-{[2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}苯甲酰胺(39)(734mg,61％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.59(d,J＝4.3Hz,1H),8.26(t,J＝5.5Hz,1H),7.85(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(dd,J＝6.9,5.5Hz,1H),7.20-7.05(m,4H),6.97(d,J＝2.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.16(s,2H),3.21(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),2.14(s,3H),1.82-1.70(m,2H),1.64-1.39(m,6H),1.12-1.07(m,3H)。
13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ165.1,155.5,153.2,147.6,145.4,135.5,134.4,132.7,132.3,127.3,123.6,121.5,120.1,115.6,114.6,114.2,111.3,111.2,68.9,37.1,35.9,34.0,30.7,23.2,16.6
[M+H]+＝430.3
实施例2:在表I中的化合物(50)
根据路线(I)，将4-硝基苯酚(1.4g,10mmol,1当量)与K2CO3(4.2g,30mmol,3当量)一起放在N,N-二甲基甲酰胺(7.7mL)中。加入2-氟苄基溴(1.2mL,10mmol,1当量)后，将反应混合物在90℃加热并在氩惰性气氛下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。倾析后，将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到1-氟-2-(4-硝基苯氧基甲基)苯(2.0g,81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝9.3Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(dd,J＝13.6,5.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),7.05(d,J＝9.3Hz,2H),5.23(s,2H)。
根据路线(C)，将1-[(2-氟苯基)甲氧基]-4-硝基苯(1.0g,4.0mmol,1当量)和氯化锡(II)二水合物(4.6g,20mmol,5当量)放在EtOH(40mL)中。将反应混合物在60℃加热并在氩惰性气氛下搅拌14小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物用二氯甲烷稀释。将有机相用1N NaOH水溶液、然后用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-[(2-氟苯基)甲氧基]苯胺(836mg,95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.14(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),5.06(s,2H),3.43(s,2H)。
将2-环戊基乙烷-1-胺盐酸盐(3.0g,19.1mmol,1.1当量)放在3N NaOH水溶液(13mL)中，并将二氯甲烷(3.2mL)加入所述溶液。将反应混合物用冰浴冷却至0℃，并逐滴加入3-溴苯甲酰氯(2.3mL,17.4mmol,1当量)在二氯甲烷(5.5mL)中的溶液。然后将反应混合物在氩惰性气氛下在室温搅拌18小时。倾析后，将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到3-溴-N-(2-环戊基乙基)苯甲酰胺(4.6g,89％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(t,J＝1.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.07(s,1H),3.46(dd,J＝7.4,5.9Hz,2H),1.90-1.76(m,3H),1.67-1.52(m,6H),1.20-1.09(m,2H)。
根据路线(A)，将3-溴-N-(2-环戊基乙基)苯甲酰胺(296mg,1mmol,1当量)、4-[(2-氟苯基)甲氧基]苯胺(217mg,1mmol,1当量)、Pd2(dba)3(92mg,100μmol,10mol％)、XPhos(95mg,200μmol,20mol％)和K2CO3(553mg,4mmol,4当量)在t-BuOH(4mL)中的反应混合物在90℃加热并在氩惰性气氛下搅拌14小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物用二氯甲烷稀释。将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到级分，其在与***一起研磨后产生N-(2-环戊基乙基)-3-({4-[(2-氟苯基)甲氧基]苯基}氨基)苯甲酰胺(50)(168mg,39％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.31(t,J＝5.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.57(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.30-7.19(m,3H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.05-7.0(m,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),5.10(s,2H),3.23(dd,J＝13.8,6.3Hz,2H),1.86-1.72(m,3H),1.62-1.45(m,6H),1.11-1.04(m,2H)。
13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ164.6,160.2,156.9,151.1,143.3,134.4,134.2,128.9,128.8,128.4,127.1,122.7,122.7,122.4,122.2,118.7,117.4,115.3,114.9,113.8,113.4,111.8,78.0,62.0,35.6,33.7,30.4,22.9
实施例3:在表I中的化合物(60)
根据路线(I)，将3-溴-4-硝基苯酚(1.7g,7.9mmol,1当量)与K2CO3(3.3g,23.7mmol,3当量)一起放在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中。加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(2.0g,7.9mmol,1当量)后，将反应混合物在90℃加热并在氩惰性气氛下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物在二氯甲烷和水之间分配。倾析后，将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-(3-溴-4-硝基苯氧基甲基)吡啶(2.4g,98％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.76(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.01(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),5.27(s,2H)。
根据路线(J)，将2-(3-溴-4-硝基苯氧基甲基)吡啶(2.4g,7.8mmol,1当量)与Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(634mg,0.78mmol,0.1当量)一起放在1,4-二
Figure BDA0002888704380001201
烷(28mL)中。加入K3PO4(6.6g,31mmol,4当量)和环丙基硼酸(2.0g,23.3mmol,3当量)后，将反应混合物在100℃加热并在氩惰性气氛下搅拌20小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到2-(3-环丙基-4-硝基苯氧基甲基)吡啶(1.5g,71％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝4.2Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),6.84(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.72(d,J＝2.7Hz,1H),5.24(s,2H),2.54(tt,J＝8.5,5.5Hz,1H),1.06(q,J＝4.8Hz,2H),0.67(q,J＝4.8Hz,2H)。
根据路线(C)，将2-(3-环丙基-4-硝基苯氧基甲基)吡啶(1.5g,5.6mmol,1当量)和氯化锡(II)二水合物(6.3g,28mmol,5当量)放在EtOH(56mL)中。将反应混合物在60℃加热并在氩惰性气氛下搅拌64小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物用二氯甲烷稀释。将有机相用1N NaOH水溶液、然后用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(1.1g,82％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.2Hz,1H),7.70(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(dd,J＝6.9,5.4Hz,1H),6.73(t,J＝2.7Hz,1H),6.69(d,J＝2.7Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),5.12(s,2H),3.71(s,2H),1.74-1.65(m,1H),0.90(q,J＝4.1Hz,2H),0.58(q,J＝4.1Hz,2H)。
将2-环戊基乙烷-1-胺盐酸盐(1.3g,8.7mmol,1.1当量)放在3N NaOH水溶液(5.9mL)中，并将二氯甲烷(1.5mL)加入所述溶液。将反应混合物用冰浴冷却至0℃，并逐滴加入3-溴苯甲酰氯(1.0mL,7.9mmol,1.0当量)在二氯甲烷(2.4mL)中的溶液。然后将反应混合物在氩惰性气氛下在室温搅拌18小时。倾析后，将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到3-溴-N-(2-环戊基乙基)苯甲酰胺(1.8g,77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(t,J＝1.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),6.07(s,1H),3.46(dt,J＝7.4,5.9Hz,2H),1.88-1.79(m,3H),1.67-1.47(m,6H),1.18-1.13(m,2H)。
根据路线(A)，将3-溴-N-(2-环戊基乙基)苯甲酰胺(148mg,0.5mmol,1当量)、2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(120mg,0.5mmol,1当量)、Pd2(dba)3(46mg,50μmol,10mol％)、XPhos(48mg,100μmol,20mol％)和K2CO3(277mg,2.0mmol,4当量)在t-BuOH(2mL)中的反应混合物在90℃加热并在氩惰性气氛下搅拌14小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物用二氯甲烷稀释。将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到N-(2-环戊基乙基)-3-{[2-环丙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}苯甲酰胺(60)(190mg,83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.2Hz,1H),7.73(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.19(m,3H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.78(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.68(d,J＝2.9Hz,1H),6.03(s,1H),5.71(s,1H),5.18(s,2H),3.43(dd,J＝9.8,4.7Hz,2H),1.90-1.78(m,5H),1.66-1.51(m,4H),1.17-1.09(m,3H),0.94-0.87(m,2H),0.67-0.59(m,2H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.4,155.1,152.7,146.9,143.9,135.4,134.5,133.8,132.2,127.0,120.9,120.3,119.0,115.3,114.4,111.8,111.2,110.0,68.6,37.2,35.6,33.6,30.4,22.8,9.3,4.9
[M+H]+＝456.4
实施例4:在表I中的化合物(68)
根据路线(I)，将4-硝基-5-甲基苯酚(3.06g,20mmol,1当量)与K2CO3(8.3g,60mmol,3当量)一起放在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(5.06g,20mmol,1当量)后，将反应混合物在90℃加热并在氩惰性气氛下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物在二氯甲烷和水之间分配。倾析后，将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-(3-甲基-4-硝基苯氧基甲基)吡啶(4.5g,92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65-8.60(m,1H),8.07(d,J＝9.8Hz,1H),7.75(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),6.90-6.87(m,2H),2.62(s,3H)。
根据路线(C)，将2-(3-甲基-4-硝基苯氧基甲基)吡啶(4.5g,18.4mmol,1当量)和氯化锡(II)二水合物(20.8g,92mmol,5当量)放在EtOH(184mL)中。将反应混合物在60℃加热并在氩惰性气氛下搅拌14小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物用二氯甲烷稀释。将有机相用1N NaOH水溶液、然后用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(2.0g,51％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.3Hz,1H),7.70(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),6.69(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),5.13(s,2H),3.37(s,2H),2.15(s,3H)。
将异氰酸3-溴苯酯(624μL,5.0mmol,1.0当量)和三乙胺(695μL,5.0mmol,1.0当量)放在二氯甲烷(5mL)中，并逐滴加入3-甲基丁-1-胺(580μL,5.0mmol,1.0当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。然后将反应混合物在氩惰性气氛下在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物用乙酸乙酯稀释。将有机相用1N HCl水溶液、然后用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到1-(3-溴苯基)-3-(3-甲基丁基)脲(1.06g,74％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.49(t,J＝1.9Hz,1H),7.18(dt,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.13-7.03(m,2H),5.56(t,J＝5.3Hz,1H),3.20(dt,J＝7.5,5.8Hz,2H),1.60-1.54(m,1H),1.36-1.30(m,2H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H)。
根据路线(A)，将1-(3-溴苯基)-3-(3-甲基丁基)脲(285mg,1.0mmol,1当量)、2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(214mg,1.0mmol,1当量)、Pd2(dba)3(92mg,100μmol,10mol％)、XPhos(95mg,200μmol,20mol％)和K2CO3(553mg,4.0mmol,4当量)在t-BuOH(4mL)中的反应混合物在90℃加热并在氩惰性气氛下搅拌24小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物用二氯甲烷稀释。将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到级分，其在与***一起研磨后产生1-异戊基-3-(3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)苯基)脲(68)(76mg,18％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.59(d,J＝4.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.85(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.18(s,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),6.82(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.73(s,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.21(d,J＝7.9Hz,1H),5.92(t,J＝5.4Hz,1H),5.14(s,2H),3.06(dd,J＝13.3,6.7Hz,2H),2.14(s,3H),1.57(td,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.33-1.25(m,2H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H)。
[M+H]+＝419.4
实施例5:在表I中的化合物(73)
根据路线(I)，将4-硝基苯酚(2.75g,19.8mmol,1当量)与K2CO3(8.2g,59.3mmol,3当量)一起放在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(5.0g,19.8mmol,1当量)后，将反应混合物在90℃加热并在氩惰性气氛下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。倾析后，将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到2-(4-硝基苯氧基甲基)吡啶(3.1g,68％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.25-8.16(m,2H),7.75(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.11-7.03(m,2H),5.30(s,2H)。
根据路线(C)，将2-(4-硝基苯氧基甲基)吡啶(2.0g,8.7mmol,1当量)和氯化锡(II)二水合物(9.8g,43mmol,5当量)放在EtOH(87mL)中。将反应混合物在60℃加热并在氩惰性气氛下搅拌14小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物用乙酸乙酯稀释。将有机相用1N NaOH水溶液、然后用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(1.1g,63％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.3Hz,1H),7.70(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),6.67-6.61(m,2H),5.13(s,2H),3.43(br s,2H)。
将环戊烷丙醇(2.0g,15.6mmol,1当量)和三乙胺(2.8mL,20.1mmol,1.3当量)放在二氯甲烷(9.1mL)中。将溶液用冰浴冷却至0℃，并逐滴加入4-甲苯磺酰氯(2.6g,13.6mmol,0.9当量)在二氯甲烷(4.6mL)中的溶液。然后将反应混合物在氩惰性气氛下在室温搅拌24小时。将有机相用1N HCl水溶液、然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-甲基苯-1-磺酸3-环戊基丙酯(3.2g,83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),4.02(t,J＝6.6Hz,1H),2.45(s,2H),1.75-1.43(m,11H),1.34-1.23(m,2H),1.05-0.95(m,2H)。
将3-溴苯酚(613mg,3.5mmol,1当量)与Cs2CO3(3.5g,10.7mmol,3当量)一起放在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中。加入4-甲基苯-1-磺酸3-环戊基丙酯(1.0g,3.5mmol,1当量)后，将反应混合物在90℃加热并在氩惰性气氛下搅拌14小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。倾析后，将有机相用饱和NH4Cl水溶液、并然后用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到1-溴-3-(3-环戊基丙氧基)苯(716mg,71％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.14-7.10(m,1H),7.07-7.03(m,2H),6.82(ddd,J＝8.1,2.3,1.2Hz,1H),3.92(t,J＝6.6Hz,2H),1.86-1.70(m,6H),1.69-1.40(m,7H),1.18-1.03(m,2H)。
根据路线(A)，将1-溴-3-(3-环戊基丙氧基)苯(282mg,1.0mmol,1当量)、4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(200mg,1.0mmol,1当量)、Pd2(dba)3(92mg,100μmol,10mol％)、XPhos(95mg,200μmol,20mol％)和K2CO3(553mg,4.0mmol,4当量)在t-BuOH(4mL)中的反应混合物在90℃加热并在氩惰性气氛下搅拌64小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的残余物用二氯甲烷稀释。将有机相用饱和盐水水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到3-(3-环戊基丙氧基)-N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)苯胺(73)(94mg,23％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.71(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(dd,J＝7.0,5.2Hz,1H),7.12-7.03(m,3H),6.96-6.89(m,2H),6.50-6.44(m,2H),6.38(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),5.55(br s,1H),5.18(s,2H),3.88(t,J＝6.6Hz,2H),1.82-1.68(m,7H),1.66-1.46(m,5H),1.17-1.04(m,3H)。
实施例6:在表I中的化合物(93)
根据规程(A1)，将N-(3-溴苯基)-3-环己基丙酰胺(113mg,0.423mmol,1.2当量)、4-(苄氧基)-2-(环戊-1-烯-1-基)苯胺(100mg,0.351mmol,1.0当量)、BrettPhos Pd G3(6.4mg,7.0μmol,2mol％)和Cs2CO3(171mg,0.526mmol,1.5当量)在无水DMF(1.3mL)中的反应混合物用氩脱气并在惰性气氛下在80℃加热75分钟。然后将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水水溶液加入滤液，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到N-(3-{[4-(苄氧基)-2-(环戊-1-烯-1-基)苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺(131mg,76％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.52-7.22(m,5H),6.76-6.53(m,3H),6.01(s,1H),4.97(s,2H),4.50(s,2H),2.62(t,J＝6.6Hz,2H),1.89(p,J＝7.5Hz,2H)。
[M+H]+＝495.3
使N-(3-{[4-(苄氧基)-2-(环戊-1-烯-1-基)苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺(100mg,0.202mmol,1.0当量)在MeOH:THF(1:1)中的0.025M溶液穿过H-cube设备(筒(cartridge)Pd/C 30mm,30℃,2巴，1mL/min)。然后将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到N-(3-{[4-(苄氧基)-2-环戊基苯基]氨基}苯基)-3-环己基丙酰胺(93)(50.0mg,50％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.55(s,1H),7.55-7.27(m,5H),7.17(s,1H),7.08-6.73(m,6H),6.27(d,J＝8.9Hz,1H),5.08(s,2H),3.26-3.13(m,1H),2.28-2.15(m,2H),1.89(d,J＝6.1Hz,2H),1.79-1.36(m,14H),1.28-1.04(m,4H),0.87(q,J＝10.4,8.9Hz,2H)。
[M+H]+＝497.3
实施例7:在表I中的化合物(101)
根据路线(I)，将4-氨基-3-叔丁基苯酚(100mg,0.581mmol,1当量)与Cs2CO3(227mg,0.697mmol,1.2当量)一起放在无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。加入溴甲基苯(75.9μL,0.639mmol,1当量)后，将反应混合物在氩惰性气氛下在室温搅拌16小时。将反应物用1M盐酸水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到O和N聚-苄基化的产物的混合物。将残余物溶解于甲醇(15mL)中并使用H-cube设备(Pd/C 10％,1巴氢压强,1mL/min流速)氢化。然后将溶剂在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-(苄氧基)-2-叔丁基苯胺(23.8mg,21％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.42(d,J＝6.9Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),6.72(d,J＝2.7Hz,1H),6.61(d,J＝2.7Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),4.94(s,2H),4.32(s,2H),1.31(s,9H)。
根据规程(A1)，将2-溴苯甲酸甲酯(11.0μL,78.3μmol,1.0当量)、4-(苄氧基)-2-叔丁基苯胺(20.0mg,78.3μmol,1.0当量)、Pd(OAc)2(0.53mg,2.3μmol,3mol％)、消旋-BINAP(0.98mg,1.6μmole,2mol％)和K2CO3(32.5mg,235μmol,3当量)在无水甲苯(1.0mL)中的反应混合物用N2脱气并在惰性气氛下在110℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水水溶液加入滤液，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-{[4-(苄氧基)-2-叔丁基苯基]氨基}苯甲酸甲酯(50.0mg,47％纯度,77％)。
将2-{[4-(苄氧基)-2-叔丁基苯基]氨基}苯甲酸甲酯(50.0mg,47％纯度,60.3μmol,1当量)放在甲醇(2mL)中并加入2M的NaOH水溶液(151μL,302μmol,5当量)。将反应混合物在80℃加热并搅拌3小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入2M的HCl水溶液(10当量)以后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-{[4-(苄氧基)-2-叔丁基苯基]氨基}苯甲酸(28.0mg,42％纯度,52％)。
将2-{[4-(苄氧基)-2-叔丁基苯基]氨基}苯甲酸(28.0mg,42％纯度,74.6μmol,1当量)和2-环己基乙胺(12.5μL,89.5μmol,1.2当量)放在无水N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中。加入HATU(44.3mg,112μmol,1.5当量)和DIPEA(39.1μL,224μmol,3当量)，并将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用1M盐酸水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到2-{[4-(苄氧基)-2-叔丁基苯基]氨基}-N-(2-环己基乙基)苯甲酰胺(101)(5.1mg,14％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.47(s,1H),8.40(s,1H),7.61(d,J＝6.9Hz,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝2.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.61(t,J＝7.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),3.27(d,J＝6.8Hz,2H),1.74(d,J＝12.2Hz,2H),1.64(dd,J＝20.5,11.1Hz,3H),1.44(q,J＝6.9Hz,2H),1.31(s,9H),1.26-1.13(m,4H),0.90(q,J＝13.3,12.5Hz,2H)。
[M+H]+＝485.3
药理学数据
实施例8:屈曲病毒
本发明的化合物已经成为药理学试验的对象，已证明它们作为活性物质在治疗中、特别是用于预防、抑制或治疗屈曲病毒感染的关联性。
材料和方法
在受感染的HEK293T细胞系中的屈曲病毒(CHIKV)产生的抑制.
用实验评估化合物抑制病毒复制的能力，其中用1μM的式(Ie)的化合物处理受感染的细胞。作为屈曲的抑制的阳性对照，使用了利巴韦林。并行评估化合物的毒性。
·细胞的扩增
将人胚胎肾细胞293T(HEK293T,CRL-11268)维持在补充了10％的胎牛血清(FBS)、青霉素和链霉素的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(DMEM,31966-021,Thermo FisherScientific)中。除去培养基以后，将细胞用不含Ca2+和Mg2+的盐溶液洗涤以除去所有痕量的血清。抽吸洗涤溶液以后，将细胞用0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液解离并在37℃培养箱中温育至少30s。通过自动细胞计数器(EVE,NanoEntek)确定细胞悬浮液的浓度，且如果需要的话，用补充了10％FBS的DMEM培养基调至0.33×106个细胞/mL。
·化合物的制备
将100μL细胞悬浮液分派在ViewPlate-96 Black(6005182,PerkinElmer)和透明的96-孔细胞培养平板(655180,Greiner bio-one)中。在5％的CO2下在37℃温育24h以后，以适当的浓度加入化合物。
·在1μM筛选
在96-孔V-底微量培养平板中从储备溶液在2mM用DMSO(D8418,Sigma)制备中间稀释液：
在25μL DMSO中混合1μL的50mM储备液库。
在25μL DMSO中混合2μL的25mM储备液库。
·IC50值的确定
在96-孔V-底微量培养平板中从储备溶液在25mM用DMSO(D8418,Sigma)制备中间稀释液：
在2μL DMSO中混合2μL的50mM储备液库。
在2μL DMSO中执行系列稀释13次以达到0.0015mM。如下面表III中进行：
表III
Figure BDA0002888704380001291
关于IC50的筛选和确定，将1μL每种溶液加入含有1mL DMEM培养基的1mLMasterblock 96孔(Greiner bio-one,780261)。作为阳性对照，将5μL的80mM利巴韦林溶液(R9644,Sigma)加入1mL DMEM中。另一方面，DMSO用作阴性对照。
·感染
用30μL的在5’具有GFP修饰的La Réunion爆发的CHIKV株(LR2006-OPY1)(CHIK 5’LR)感染细胞(Tsetsarkin K,Higgs S,McGee CE,De Lamballerie X,Charrel RN,Vanlandingham DL.Infectious Clones of Chikungunya Virus(La Réunion Isolate-Ref-SKU:001N-EVA249(PMID:17187566)，可在以下地址得到:https://www.european-virus-archive.com/nucleic-acid/chikv-lr-5gfp-infe ctious-clone)for VectorCompetence Studies.Vector Borne Zoonotic Dis.2006；6(4))。将该修饰的病毒用于以MOI 0.1感染细胞。CHIKV的LR2006-OPY1株(CHIKV-LR)得自World Reference Center forArboviruses at the University of Texas Medical Branch,Galveston,TX。该株最初分离自从La Réunion Island返回的发热法国患者的血清。
·细胞裂解
在5％的CO2下在37℃保持22h以后除去培养基，并将细胞如上所述洗涤。将60μLRIPA缓冲液(50mM Tris-HCl pH8,100mM NaCl,1mM MgCl2,1％Triton X-100)加给细胞并温育至少20min，然后读出荧光信号。将Pierce 660nm Protein Assay Reagent(22660,Thermo scientific)用于通过蛋白量归一化荧光信号。
将CellTiter
Figure BDA0002888704380001301
One Solution Cell Proliferation Assay(MTS)(G3581,Promega)用于检查化合物的毒性。我们加入20μL MTS溶液并在1小时后在492nm读出吸光度。
结果
-已经进行了第一轮实验，其中将结果表达为抑制百分比，其通过下述步骤如下计算：
1.荧光强度(FI)/吸光度660nm(A660)＝A
该比率允许将感染(GFP病毒)考虑为蛋白量。
2.A’＝A-未感染平板的背景噪音，
3.B＝感染的但是未处理的平板的荧光强度(FI)/吸光度660nm(A660)，
4.C＝A’/B，然后将其转化为相对于未处理的样品处理后的感染百分比，并随后表示为感染百分比。例如，在下文表IV中100的值是指，在处理后，由GFP荧光引起的信号被消除，这与感染的缺失有关。
5.C’＝100-C
该值对应于抑制的百分比。
下面表IV涵盖了一些化合物的所述C’值(如上用2个实验的平均值计算)和对应的标准差。
一些值最初高于100。在这些情况下，所述值已经降低至100。这意味着，一些分子也对细胞的生存力具有影响。换而言之，A值可能低于背景噪音。
此外，对于每个测量，用利巴韦林作为对照进行试验。检查抑制百分比的值，从而给出100％。
表IV
Figure BDA0002888704380001311
Figure BDA0002888704380001321
-已经进行了第二轮实验，将结果给出为IC50值。
IC50值是在0.1nM至1μM之间的范围内，尤其在0.5至500nM之间，且甚至更特别地在1-400nM之间，例如在1-200nM之间。例如，化合物(36)-(41)、(53)、(54)、(57)、(58)、(60)-(62)、(64)、(68)、(70)和(71)具有在1-400nM之间的范围内的IC50值。
结论
基于前面的结果，可以得出结论，式(Ie)的化合物是用于治疗和/或预防由组IV的RNA病毒造成的RNA病毒感染、更具体地甲病毒感染和最特别是屈曲病毒感染的合适化学化合物。
实施例9:RSV病毒
本发明的化合物已经成为药理学试验的对象，已证明它们作为活性物质在治疗中和尤其用于预防、抑制或治疗RSV病毒感染的关联性。
材料和方法
使用Viral ToxGlo测定关于RSV抑制和细胞毒性筛选抗病毒化合物的方案
将HEp-2细胞维持在含有Earle氏BSS的Eagle氏最低基础培养基(EMEM)中，所述Earle氏BSS被调节成含有2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。为了筛选测定的目的，使它们生长至90％汇合，用胰蛋白酶处理并回收。将胰蛋白酶用细胞培养基中和并将细胞在150x g离心5分钟，然后抛弃上清液并将细胞沉淀物重新悬浮在测定培养基(含有Earle氏BSS的EMEM，所述Earle氏BSS被调节成含有2mM L-谷氨酰胺、2％胎牛血清和100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)中。对于96孔板和384孔板，分别在50μl中以1.5x104个细胞/孔的密度和在25μl中以4x103个细胞/孔的密度将细胞接种进白色透明底细胞培养平板。对于培养基/背景对照列，仅加入测定培养基。将细胞平板放在控湿室中并在37℃/5％CO2温育过夜。温育过夜以后，关于汇合和健康外观检查细胞。
在10％的最大DMSO浓度的10倍试验浓度制备试验物(最终测定浓度最大为1％DMSO)，并以10μl(对于96孔板)和5μl(对于384孔板)的体积加入细胞平板。对于细胞对照和病毒对照孔，仅加入试验物溶剂。对于96和384孔板在40或20μl，以0.5的MOI在试验物以后立即分别为细胞毒性试验孔和培养基/细胞对照孔加入病毒或测定培养基。通过将RSV A2冷冻储备物融化并在冰上在测定培养基中稀释至所需的噬斑形成单位浓度，制备病毒悬浮液。
将细胞平板在控湿室内在37℃/5％CO2进一步温育72h。温育时段以后，在显微镜下观察细胞以检查病毒对照孔中的特征性细胞病变效应和细胞对照孔中的健康细胞。将平板调至室温以后，将20/40μl Viral ToxGlo(Promega)加入384/96孔细胞平板的每个孔。将平板在平板振荡器上在室温避光温育20分钟，然后在分光光度计(Biotek Synergy HTX)上测量发光。
将RSV抑制计算为相对于病毒对照的细胞病变效应抑制的百分比，并将细胞毒性计算为相对于细胞对照孔的细胞存活的百分比。这允许为每种试验物计算EC50值，其中鉴定病毒抑制或细胞毒性剂量响应。发现了在0.001μM至2.5μM之间的范围内的EC50值，且更特别是关于化合物(36)、(38)、(39)、(45)、(46)、(47)、(54)、(57)、(60)、(61)、(64)、(68)、(70)、(71)、(72)、(75)-(80)、(82)-(86)、(88)-(142)、(147)-(156)、(164)-(166)和(179)的EC50值。
表V
Figure BDA0002888704380001331
Figure BDA0002888704380001341
Figure BDA0002888704380001351
Figure BDA0002888704380001361
Figure BDA0002888704380001371
结论
基于前面的结果，可以得出结论，式(Ie)的化合物是用于治疗和/或预防由组V的RNA病毒造成的RNA病毒感染、更具体地肺病毒感染和最特别是RSV病毒感染的合适化学化合物。
实施例10：登革2病毒
本发明的化合物已经成为药理学试验的对象，已证明它们作为活性物质在治疗中和尤其用于预防、抑制或治疗登革2病毒感染的关联性。
材料和方法
使用Viral ToxGlo测定关于DENV-2抑制和细胞毒性筛选抗病毒化合物的方案
将A549细胞维持在补充了10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(DMEM)中。为了筛选测定的目的，使它们生长至90％汇合，用胰蛋白酶处理并回收。将胰蛋白酶用细胞培养基中和并将细胞在150x g离心5分钟，然后抛弃上清液并将细胞沉淀物重新悬浮在测定培养基(补充了2％胎牛血清和100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM)中。将细胞在50μl中以1.0x104个细胞/孔的密度接种进96-孔白色透明底细胞培养平板。对于培养基/背景对照列，仅加入测定培养基。将细胞平板放在控湿室中并在37℃/5％CO2温育过夜。温育过夜以后，关于汇合和健康外观检查细胞。
在1％的最大DMSO浓度以10μM的终浓度制备试验化合物(最终测定浓度最大为0.1％DMSO)，并以10μl的体积加入细胞平板。对于细胞对照和病毒对照孔，仅加入试验物溶剂。作为阳性抑制对照，在3个孔中以100μM加入7-脱氮(Deaza)-2'-C-甲基腺苷。对于96孔板在40μl(40for 96well plates)，以0.5的MOI在试验物以后立即分别为细胞毒性试验孔和培养基/细胞对照孔加入病毒(DENV-2株16681)或测定培养基。通过将DENV-2冷冻储备物融化并在测定培养基中稀释至所需的噬斑形成单位浓度，制备病毒悬浮液。
将细胞平板在控湿室内在37℃/5％CO2进一步温育5天。温育时段以后，在显微镜下观察细胞以检查病毒对照孔中的特征性细胞病变效应和细胞对照孔中的健康细胞。将平板调至室温以后，将20μl Viral ToxGlo(Promega)加入96-孔细胞平板的每个孔。将平板在室温温育5分钟，然后在分光光度计(Envision,PerkinElmer)上测量发光。
将DENV-2抑制计算为相对于病毒对照的细胞病变效应抑制的百分比，并将细胞毒性计算为相对于细胞对照孔的细胞存活的百分比。
表VI
Figure BDA0002888704380001381
Figure BDA0002888704380001391
结论
基于前面的结果，可以得出结论，式(Ie)的化合物是用于治疗和/或预防由组IV的RNA病毒造成的RNA病毒感染、更具体地黄病毒感染和最特别是登革2病毒感染的合适化学化合物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含至少一种如上定义的新化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、或至少如上定义的化合物(36)至(206)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可以含有呈本文描述的任何形式的本发明的一种或多种化合物。
本发明的再另一个目的由以下组成：至少一种如上定义的式(Ie)的化合物、和如上定义的化合物(36)至(206)、或根据本发明的其药学上可接受的盐之一用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗受试者中由来自根据Baltimore分类的组IV或组V的RNA病毒造成的RNA病毒感染，和例如屈曲感染、登革感染、流感感染或RSV感染。
因此，本发明涉及作为药剂的一种如上定义的式(Ie)的化合物和化合物(36)至(206)或其可接受的盐之一，所述药剂用于抑制、预防或治疗RNA病毒感染，和最优选地来自组IV或V的RNA病毒感染，和例如屈曲感染、登革感染、流感感染或RSV感染。
根据特定实施方案，所述治疗是连续的或非连续的。
“连续治疗”是指可以以各种施用频率实现的长期治疗，诸如每天1次、每3天1次、每周1次、或每2周1次或每个月1次。
根据一个实施方案，以特定剂量施用式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，所述特定剂量在0.1-1000mg之间变化，尤其在0.1-10mg之间变化，或例如在10-200mg之间变化，或例如在200-1000mg之间变化。
本发明的另一个目的涉及一种用于治疗和/或预防受试者的RNA病毒感染、且最优选由属于Baltimore分类的组IV或V的病毒造成的RNA病毒感染的治疗方法，其包括施用治疗上有效量的如上定义的式(Ie)的化合物、化合物(36)至(206)或其可接受的盐之一。
在一个具体实施方案中，本发明提供了根据本发明的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上有活性的衍生物或根据本发明的方法的用途，其中式(Ie)的化合物要与活性助剂(co-agent)联合施用，所述活性助剂可用于治疗所述RNA病毒感染、且最优选来自组IV或V的所述RNA病毒感染，和例如屈曲感染、登革感染、流感感染或RSV感染。
通过任何施用模式例如肌肉内、静脉内、鼻内或口服途径等，可以施用所述化合物。
在适当的情况下，本发明的化合物可以作为本发明所涉及的化合物的前药(诸如酯)来施用。“前药”是指通过代谢方式(例如通过水解、还原或氧化)在体内可转化为本发明的化合物的化合物。例如，本发明的化合物的酯前药可以通过体内水解转化成母体分子。本发明的化合物的合适酯是例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。酯前药的例子是由F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379描述的那些。如本文中使用的，对本发明的化合物的提及还意图包括任何前药或代谢物形式。
本发明的组合物还可以包括一种或多种添加剂诸如稀释剂、赋形剂、稳定剂和防腐剂。这样的添加剂是本领域技术人员众所周知的，且特别描述在“Ullmann'sEncyclopedia of Industrial Chemistry,第6版”(多位编辑,1989-1998,Marcel Dekker)和“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”(ANSEL等人,1994,WILLIAMS&WILKINS)。
根据剂型和期望的施用模式选择前述赋形剂。
本发明的组合物可以以任何方式施用，包括、但不限于，口服地、胃肠外地、舌下地、透皮地、***地、直肠地、透粘膜地、局部地(topically)、鼻内地、通过吸入、通过含服或鼻内施用或它们的组合。胃肠外施用包括、但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、鞘内和关节内。本发明的组合物也可以以植入物的形式施用，其允许组合物的缓释以及缓慢控制的静脉内输注。
根据另一个实施方案，本发明的药学上可接受的组合物可以口服地、直肠地、胃肠外地、脑池内地、***内地、腹膜内地、局部地(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、含服地、作为口腔或鼻腔喷雾剂等施用给人类和其它动物，取决于要治疗的感染的严重程度。
可以口服地、胃肠外地、通过吸入喷雾、局部地、直肠地、鼻地、含服地、***地或经由植入的贮库施用本发明的组合物。本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，口服地、腹膜内地或静脉内地施用所述组合物。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏液溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。
例如，式(Ie)的化合物可以以适合用于肠内或胃肠外施用的任何药物形式存在，并伴有适当的赋形剂，例如以普通(plain)或包衣片剂、硬明胶、软壳胶囊剂和其它胶囊剂、栓剂或饮剂诸如悬浮液、糖浆剂或可注射溶液或悬浮液的形式，其剂量使得能够每天施用0.1-1000mg活性物质。
在一个特定实施方案中，口服地施用根据本发明的式(Ie)的化合物。
口服施用途径在本发明的预防或治疗方面是特别优选的。

Claims (15)

1.式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种：
Figure FDA0002888704370000011
其中：
Figure FDA0002888704370000012
环和
Figure FDA0002888704370000013
环独立地指亚苯基或亚吡啶基基团，
Y1代表选自苯基基团、吡啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基或嘧啶基基团的芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基基团、氰基基团、(C1-C5)烷氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团、-SO2-NRaRb基团、-SO3H基团、-OH基团、-O-SO2-ORc基团或-O-P(＝O)-(ORc)(ORd)基团，
X2代表
-O-基团，
-NH-基团，
-S-基团，
-CO-NH-基团，
-NH-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
-CH(OH)-基团，
-CH(COOH)NH-基团，
-CH(COOCH3)NH-基团，
-C(OH)(CH2OH)-，
Figure FDA0002888704370000014
基团，
包含1、2、3或4个杂原子的二价5-元杂芳族环诸如***、四唑或
Figure FDA0002888704370000015
二唑，
-SO2-基团，
或者
-SO2-NH-基团，
n是0、1、2或3，
m和m’独立地是0、1或2，
Y2代表
氢原子，
羟基，
(C1-C4)烷氧基基团，
-CHC(OH)2，
COORf，其中Rf代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
吗啉基基团，
二氢吡喃基基团，
Figure FDA0002888704370000021
基团，
Figure FDA0002888704370000022
基团，
-PO(ORf)(OR’f)基团，其中Rf和R’f独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
氧杂环丁基，
-Si(CH3)3基团，
-NHCOO-(C1-C4)烷基基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基基团，所述(C3-C8)环烷基基团任选地被一个或两个(C1-C4)烷基基团、卤素原子或(C1-C4)烷氧基基团取代，且所述(C3-C8)环烷基基团任选地在所述R1和/或R2上被氧原子中断，
或可替换地X2-Y2代表基团-CONRcRd，其中Rc和Rd与氮原子一起形成杂环基团，其任选地被羟基基团或(C1-C4)烷基基团取代，
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基基团，
-S-(C1-C4)烷基基团，
(C3-C6)环烷基基团，
卤素原子，诸如氟原子，
三氟甲基基团，
-SO2(C1-C4)烷基基团，
(C3-C6)环烯基基团，
(C1-C5)烷氧基基团，
-SO2-NRaRb基团，
-SO3H或SO2-CH3基团，
-OH基团，
-CONHRg，其中Rg代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
-O-SO2-ORc基团，
氮杂环丁基基团，
吗啉基基团，或者
氰基基团，
R”代表氢原子，任选地被-COOH基团取代的(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
Figure FDA0002888704370000031
环和
Figure FDA0002888704370000032
环都代表亚苯基基团，或
Figure FDA0002888704370000033
环代表亚吡啶基基团且
Figure FDA0002888704370000034
环代表亚苯基基团。
3.根据权利要求1或2所述的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中R”是氢原子。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
Y1代表选自苯基基团、吡啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基或嘧啶基基团的芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基基团、氰基基团、(C1-C5)烷氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
X2代表
-O-基团，
-NH-基团，
-S-基团，
-CO-NH-基团，
-NH-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
包含1、2、3或4个杂原子的二价5-元杂芳族环诸如***、四唑或
Figure FDA0002888704370000041
二唑，
-SO2-基团，
或者
-SO2-NH-基团。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
Y2代表
氢原子，
羟基，
-PO(ORf)(R’f)基团，其中Rf和R’f独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基基团，所述(C3-C8)环烷基基团任选地被一个或两个(C1-C4)烷基基团、卤素原子或(C1-C4)烷氧基基团取代，且所述(C3-C8)环烷基基团任选地在所述R1和/或R2上被氧原子中断。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基基团，
(C3-C6)环烷基基团，
卤素原子，诸如氟原子，
三氟甲基基团，或者
-SO3H或SO2-CH3基团。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
Figure FDA0002888704370000051
环和
Figure FDA0002888704370000052
环都代表亚苯基基团，
R”是氢原子，
Y1代表选自苯基基团、吡啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基或嘧啶基基团的芳基基团，所述芳基基团任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基基团、氰基基团、(C1-C5)烷氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团，
X2代表
-O-基团，
-CO-NH-基团，
-NH-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
包含1、2、3或4个杂原子的二价5-元杂芳族环诸如***、四唑或
Figure FDA0002888704370000061
二唑，
或者
-SO2-NH-基团，
Y2代表
氢原子，
羟基，
-PO(ORf)(R’f)基团，其中Rf和R’f独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基基团，所述(C3-C8)环烷基基团任选地被一个或两个(C1-C4)烷基基团、卤素原子或(C1-C4)烷氧基基团取代，且所述(C3-C8)环烷基基团任选地在所述R1和/或R2上被氧原子中断，
且
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基基团，
(C3-C6)环烷基基团，
卤素原子，诸如氟原子，
三氟甲基基团，
-SO3H或SO2-CH3基团，或者
吗啉基基团。
9.根据权利要求1-3中的任一项所述的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
Figure FDA0002888704370000071
环和
Figure FDA0002888704370000072
环都代表亚苯基基团，
R”是氢原子，
Y1代表苯基基团或吡啶基基团，
X2代表
-O-基团，
-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
或者
包含1、2、3或4个杂原子的二价5-元杂芳族环诸如***、四唑或
Figure FDA0002888704370000074
二唑，
Y2代表
-PO(ORf)(R’f)基团，其中Rf和R’f独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基基团，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与带有它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基基团，
且
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基基团，
(C3-C6)环烷基基团，或者
吗啉基基团。
10.根据权利要求1所述的式(Ie)的化合物，其选自：
Figure FDA0002888704370000073
Figure FDA0002888704370000081
Figure FDA0002888704370000091
Figure FDA0002888704370000101
Figure FDA0002888704370000111
Figure FDA0002888704370000121
Figure FDA0002888704370000131
Figure FDA0002888704370000141
Figure FDA0002888704370000151
Figure FDA0002888704370000161
Figure FDA0002888704370000171
Figure FDA0002888704370000181
Figure FDA0002888704370000191
Figure FDA0002888704370000201
Figure FDA0002888704370000211
Figure FDA0002888704370000221
Figure FDA0002888704370000231
Figure FDA0002888704370000241
Figure FDA0002888704370000251
Figure FDA0002888704370000261
Figure FDA0002888704370000271
Figure FDA0002888704370000281
或其药学上可接受的盐中的任一种。
11.用于用作药物的根据权利要求1-9中的任一项所述的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、或根据权利要求10所述的化合物(36)至(206)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种。
12.用于治疗和/或预防由属于Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒造成的RNA病毒感染的根据权利要求1-9中的任一项所述的式(Ie)的化合物、或根据权利要求10所述的化合物(36)至(206)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种。
13.根据前述权利要求所述的式(Ie)的化合物，其中所述由属于Baltimore分类的组IV或V的RNA病毒造成的RNA病毒感染是由选自下述的RNA病毒造成的：RSV、屈曲、流感和登革，且更特别地选自RSV、屈曲和登革。
14.药物组合物，其包含至少一种如在权利要求1-9中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、或至少如在权利要求10中定义的化合物(36)至(206)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.用于制备如在权利要求1-9中的任一项中定义的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、或如在权利要求10中定义的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种的合成方法，其至少包括以下步骤：在无机碱和二膦存在下和在有机金属催化剂存在下，使式(IIe)的化合物
Figure FDA0002888704370000291
与式(IIIe)的化合物偶联
Figure FDA0002888704370000292
其中X1、Y1、R、R’、m、m’、
Figure FDA0002888704370000293
环、
Figure FDA0002888704370000294
环、X2、Y2、Ra和Rb如上面所定义，X是氯原子、碘原子或溴原子，且Y1是苯基基团、吡啶基团、吡嗪基团、哒嗪基团或嘧啶基团，
以得到如在权利要求1-9中的任一项中定义的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、或如在权利要求10中定义的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种。
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