CN114423741B - 用于治疗rna病毒感染的芳基-n-芳基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种：其中：X2代表‑CO‑NRk‑基团、‑NR’k‑CO‑基团、‑O‑基团、‑CO‑基团、‑SO2‑基团、‑CS‑NH‑基团、‑CH2‑NH‑、基团或杂环基，其中所述杂环基是包含1、2、3或4个选自O、S和/或N的杂原子的5‑或6‑元环；Y2代表氢原子、卤素原子、羟基、任选地被(C1‑C4)烷基或三氟甲基取代的吗啉基基团、桥连吗啉基基团、(C5‑C11)二环烷基、金刚烷基、哌啶基基团、(C1‑C4)烯基基团、‑PO(ORa)(ORb)基团、5‑元杂芳族环或‑CR1R2R3基团。本发明进一步涉及新化合物，涉及含有它们的药物组合物，和涉及用于制备它们的合成方法。

Description

用于治疗RNA病毒感染的芳基-N-芳基衍生物
本发明涉及可用于预防和/或治疗RNA病毒感染、且最优选由属于Baltimore分类的组V的RNA病毒造成的RNA病毒感染、更特别是呼吸道合胞体病毒(RSV)感染的新化合物。
本发明进一步涉及所述化合物的用途，尤其可用于预防和/或治疗RNA病毒感染，且最优选由属于Baltimore分类的组V的RNA病毒造成的RNA病毒感染，更特别是呼吸道合胞体病毒(RSV)感染。
它进一步涉及含有所述新化合物的药物组合物，并涉及用于获得它们的化学合成方法。
背景技术
病毒是全世界疾病的主要原因之一。病毒通常被定义为仅在活细胞内复制的小型无生命传染因子(infection agent)，因为它们不具有完全自主的复制机制。尽管在形状和大小上不同，但它们通常由病毒颗粒(称为“病毒粒子”)组成，所述病毒颗粒由包含至少一种核酸分子和任选的取决于病毒类型一种或多种蛋白或核蛋白的蛋白外壳制成。
因为病毒不具有完全自主的复制机制，所以它们必须依赖于被感染的细胞或宿主的机制和代谢，才能复制并产生自身的多个副本。
尽管它们的复制周期在不同物种之间变化很大，但人们普遍认为病毒的生命周期包括六个基本步骤：附着，侵入，脱壳，复制，装配和释放。
根据被靶向的病毒的性质，已经设计了可能干扰那些机制中的一种或多种的治疗分子。
其中，复制步骤不仅涉及病毒基因组的增殖，而且涉及病毒信使RNA的合成、病毒蛋白的合成以及宿主的转录或翻译机制的调节。但是，也显而易见，基因组的类型(单链、双链、RNA、DNA...)是该复制步骤的显著特征。例如，大多数DNA病毒装配在细胞核中，而大多数RNA病毒仅在细胞质中发育。并且，越来越多的证据表明，单链RNA病毒(诸如流感)使用宿主RNA剪接和成熟机制。
因此，且考虑到给定类型的基因组在复制步骤中的牵连，开发了Baltimore病毒分类。这种分类根据病毒的基因组类型将其分为科(families)(或“组”)。与2018年一样，当前的病毒分类包括七个不同的组：
-组I:双链DNA病毒(dsDNA)；
-组II:单链DNA病毒(ssDNA)；
-组III:双链RNA病毒(dsRNA)；
-组IV:(+)链或有义RNA病毒((+)ssRNA)；
-组V:(-)链或反义RNA病毒((-)ssRNA)；
-组VI:具有DNA中间体的单链RNA病毒(ssRNA-RT)；
-组VII:具有RNA中间体的双链DNA病毒(dsDNA-RT)。
根据该分类，严格来说，属于组VI的病毒不是RNA病毒。出于同样的原因，严格来说，属于组VII的病毒不是DNA病毒。属于组VI的病毒科的一个经过充分研究的例子是包括HIV在内的逆转录病毒科(Retroviridae)(逆转录病毒)。属于组VII的病毒科的一个经过充分研究的例子是包括乙型肝炎病毒(HBV)在内的嗜肝病毒科(Hepadnaviridae)。
作为属于组V的病毒的代表，可以列举涵盖埃博拉病毒的纤丝病毒科(Filoviridae)、涵盖呼吸道合胞体病毒(RSV)的副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)、涵盖流感病毒A、流感病毒B和流感病毒C的正粘病毒科(Orthomyxoviridae)。
在本发明框架内特别关注的病毒科内所包括的组是这样的组：其涵盖RNA病毒，尤其单链RNA病毒，且更具体地属于Baltimore分类的组V的RNA病毒。
对于由RNA病毒感染造成的疾病几乎没有治愈方法，尤其单链RNA病毒，且更具体地属于Baltimore分类的组V的病毒的RNA病毒感染。治疗关注于减轻症状。因此，仍然需要鉴定新的抗病毒药物、尤其小化学分子来治疗RNA病毒感染，诸如来自组V的RNA病毒感染，更特别是呼吸道合胞体病毒(RSV)感染。
定义
本文中使用的术语“患者”表示罹患本文描述的一种或多种疾病和病症、或具有罹患本文描述的一种或多种疾病和病症的可能的动物，诸如用于繁殖、陪伴或保存目的的有价值的动物，或者优选人类或人类儿童。
具体地，如在本申请中使用的，术语“患者”表示哺乳动物诸如啮齿动物、猫、狗、灵长类动物或人类，优选地所述受试者是人类，并且还延伸至禽类。
需要治疗本文描述的疾病和病症的那些患者的鉴定完全是在本领域技术人员的能力和知识之内。通过使用临床试验、体格检查、医学/家族史或生物学和诊断试验，本领域的兽医或医师可以容易地鉴定需要这种治疗的那些患者。
在本发明的上下文中，本文中使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、预防由RNA病毒感染、和更特别是来自组V的RNA病毒感染引起的疾病，或这样的疾病的一种或多种症状，或抑制其进展。
本文中使用的“有效量”表示有效地预防、减少、消除、治疗或控制本文描述的疾病和病症(即RNA病毒感染、和更特别是来自组V的RNA病毒感染)的症状的本发明化合物的量。术语“控制”意图表示这样的所有过程：其中可能减慢、中断、阻止或停止本文描述的疾病和病症的进展，但不一定指示完全消除所有疾病和病症症状，并且意图包括预防性治疗。
术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。
本文中使用的术语“预防”是指降低给定现象的发生风险，或减慢给定现象的出现，所述给定现象在本发明中是由RNA病毒感染、和更特别是来自组V的RNA病毒感染和甚至更特别是呼吸道合胞体病毒(RSV)感染引起的疾病。
本文中使用的“预防”也涵盖“减少发生的可能性”或“减少复发的可能性”。
术语“预防有效量”表示这样的本发明化合物的浓度：当在感染之前(即在向RNA病毒和尤其来自组V的RNA病毒和甚至更特别是呼吸道合胞体病毒(RSV)的暴露阶段之前、过程中和/或之后不久)施用时，其有效地抑制、预防、降低由RNA病毒、和更特别是来自Baltimore分类的组V的RNA病毒和甚至更特别是呼吸道合胞体病毒(RSV)引起的疾病的可能性，或预防RNA病毒感染和尤其来自组V的RNA病毒感染，或预防由RNA病毒、和更特别是来自组V的RNA病毒和甚至更特别是呼吸道合胞体病毒(RSV)引起的疾病的延迟发作。
同样地，术语“治疗有效量”表示这样的化合物的浓度：其有效地治疗RNA病毒感染，例如在感染已经发生后施用时，在检查后，导致RNA病毒感染的减少。
本文中使用的术语“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、赋形剂、组合物或剂型：其在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题并发症，与合理的收益/风险比相称。
本文中使用的“病毒感染或相关病症”表示与病毒有关的病症的感染，更特别地所述病毒具有RNA基因组，和特别是根据Baltimore分类属于组V的RNA病毒。病毒可以进一步分为不同的科、目和属。
作为参考，本文报道的“Baltimore分类”的内容进一步参考了于2018年3月12日在http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp在线发布的2017International Committeeof Taxonomy of Viruses(ICTV)的数据库中列出的病毒分类法。该分类法整体并入本文。
本发明还特别考虑了单分子负链RNA病毒目(Mononegavirales)的病毒。单分子负链RNA病毒目包括属于Baltimore分类的组V的病毒。截至2018年，该目主要包括以下病毒科：博尔纳病毒科(Bornaviridae)、Mymonaviridae、纤丝病毒科(Filoviridae)、尼亚米病毒科(Nyamiviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、肺病毒科(Pneumoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和阳光病毒科(Sunviridae)。
人呼吸道合胞体病毒(HRSV)是造成呼吸道感染的合胞体病毒。它是在婴儿期和儿童期内下呼吸道感染和医院就诊的主要原因。HRSV病毒特别地可以被本发明考虑，并且属于RNA病毒的组V。更具体地，RSV病毒是属于Baltimore分类的组V的(-)ssRNA病毒。它是一种肺病毒，肺病毒是副粘病毒科的一部分，副粘病毒科属于单分子负链RNA病毒目。在单分子负链RNA病毒目的其它病毒中，本发明特别考虑的那些病毒包括：麻疹病毒、腮腺炎病毒、尼帕病毒、狂犬病病毒和人副流感病毒(其包括HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3和HPIV-4)。值得注意的是，根据于2016年更新的单分子负链RNA病毒目的分类法，常规将副粘病毒(Paramyxovirinae)亚科合并进副粘病毒科中。
在副粘病毒科中被特别考虑的病毒属包括：水生动物副粘病毒属(Aquaparamyxovirus)、禽副粘病毒属(Avulavirus)、蛇副粘病毒属(Ferlavirus)、Henipavirus、麻疹病毒属(Morbillivirus)、呼吸道病毒属(Respirovirus)和腮腺炎病毒属(Rubulavirus)。
本发明还特别考虑了正粘病毒科的病毒。根据2017年病毒分类法，正粘病毒科属于“未指定”目。在正粘病毒科内被特别考虑的病毒属包括：甲型流感病毒属(Alphainfluenzavirus)、乙型流感病毒属(Betainfluenzavirus)、丁型流感病毒属(Deltainfluenzavirus)、丙型流感病毒属(Gammainfluenzavirus)、Isavirus、Quaranjavirus和托高土病毒属(Thogotovirus)。
流感病毒A(Influenzavirus A)、流感病毒B(Influenzavirus B)、流感病毒C(Influenzavirus C)尤其可以被本发明考虑，并且属于组V RNA病毒和正粘病毒科，其可以被定义为负义单链RNA或(-)ss RNA病毒。Isavirus和托高土病毒属也属于正粘病毒目。
发明详述
发明人已经令人惊讶地发现，芳基-N-芳基化合物具有针对RNA病毒、和更特别是属于Baltimore分类的组V的单链RNA病毒的广谱活性。组IV和V分别包括(+)ssRNA病毒和(-)ssRNA病毒；其也表示正义单链RNA病毒和负义单链RNA病毒。
作为参考，我们根据2017年的关于病毒分类的第十份报告中所述的病毒分类和命名法，考虑了“Baltimore分类”的内容。
根据一个方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种
其中：
环和/>环独立地指亚苯基或亚吡啶基基团，
Z”代表-CH2-基团或-CO-基团，
Rg和Rh独立地代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-CH2CHF2基团或-COCH3基团，
Q是NH或O，
X2代表
-CO-NRk-基团，其中Rk代表氢原子或甲基，
-NR’k-CO-基团，其中R’k代表氢原子或甲基，
-O-基团，
-CO-基团，
-SO2-基团，
-CS-NH-基团，
-CH2-NH-基团，
基团，
或者
杂环基，其中所述杂环基是包含1、2、3或4个选自O、S和/或N的杂原子的5-或6-元环，诸如***、吡唑啉、唑、/>唑啉、/>唑烷、咪唑、吡唑、咪唑啉、四唑或/>二唑，所述环任选地被(C1-C4)烷基、卤素原子或＝O取代，
n是0、1、2或3，
m和m’独立地是0、1或2，
Y2代表
氢原子，
卤素原子，
羟基，
吗啉基基团，其任选地被(C1-C4)烷基或三氟甲基取代，
桥连吗啉基基团，其任选地被卤素原子取代，
(C5-C11)二环烷基，
哌啶基基团，其任选地被SO2基团中断，
(C1-C4)烯基基团，
-PO(ORa)(ORb)基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与承载它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，所述(C3-C8)环烷基任选地被1或2个(C1-C4)烷基取代，其本身任选地被羟基基团、卤素原子、三氟甲基、氰基基团、膦酸酯(phosphonate)基团或(C1-C4)烷氧基取代，且所述(C3-C8)环烷基任选地在所述R1和/或R2上被1或2个氧原子或被-SO2-基团中断，
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基，其任选地被羟基取代，且任选地被-SO2-基团或-SO-基团中断，
(C1-C4)烯基基团，
(C3-C6)环烷基，
四氢呋喃基基团，
四氢吡喃基基团，
三氟甲基，
呋喃基基团，
卤素原子，
氰基基团，
或者
(C1-C5)烷氧基，
Ra和Rb独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基。
根据一个方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种
其中：
环和/>环独立地指亚苯基或亚吡啶基基团，
Z”代表-CH2-基团或-CO-基团，
Rg和Rh独立地代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或-COCH3基团，
Q是NH或O，
X2代表
-CO-NRk-基团，其中Rk代表氢原子或甲基，
-NR’k-CO-基团，其中R’k代表氢原子或甲基，
-O-基团，
-CO-基团，
-SO2-基团，
-CS-NH-基团，
-CH2-NH-基团，
基团，
或者
包含1、2、3或4个杂原子的二价5-元杂芳族环，诸如***、咪唑、四唑或二唑，
n是0、1、2或3，
m和m’独立地是0、1或2，
Y2代表
氢原子，
卤素原子，
羟基，
吗啉基基团，其任选地被(C1-C4)烷基取代，
哌啶基基团，其任选地被SO2基团中断，
(C1-C4)烯基基团，
-PO(ORa)(ORb)基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与承载它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，所述(C3-C8)环烷基任选地被1或2个(C1-C4)烷基、卤素原子、三氟甲基、氰基基团或(C1-C4)烷氧基取代，且所述(C3-C8)环烷基任选地在所述R1和/或R2上被1或2个氧原子或被-SO2-基团中断，
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基，其任选地被羟基取代，且任选地被-SO2-基团或-SO-基团中断，
(C1-C4)烯基基团，
(C3-C6)环烷基，
四氢呋喃基基团，
四氢吡喃基基团，
三氟甲基，
呋喃基基团，
卤素原子，
或者
(C1-C5)烷氧基，
Ra和Rb独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基。
换而言之，代表基团A/>(A)或基团(B)/>(B)。
根据第一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种：
其中：
环和/>环独立地指亚苯基或亚吡啶基基团，
Z”代表-CH2-基团或-CO-基团，
Rg和Rh独立地代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-CH2CHF2基团或-COCH3基团，
Q是NH或O，
X2代表
-CO-NRk-基团，其中Rk代表氢原子或甲基，
-NR’k-CO-基团，其中R’k代表氢原子或甲基，
-O-基团，
-CO-基团，
-SO2-基团，
-CS-NH-基团，
-CH2-NH-，
基团，
或者
杂环基，其中所述杂环基是包含1、2、3或4个选自O、S和/或N的杂原子的5-或6-元环，诸如***基、吡唑啉基、唑基、/>唑啉基、/>唑烷基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、咪唑啉基、四唑基或/>二唑基，所述环任选地被(C1-C4)烷基、卤素原子、-COORp基团或＝O取代，其中Rp是(C1-C4)烷基，
n是0、1、2或3，
m和m’独立地是0、1或2，
Y2代表
氢原子，
卤素原子，
羟基，
吗啉基基团，其任选地被(C1-C4)烷基或三氟甲基取代，
桥连吗啉基基团，其任选地被卤素原子取代，
(C5-C11)二环烷基，
金刚烷基、哌啶基基团，其任选地被SO2基团中断，
(C1-C4)烯基基团，
-PO(ORa)(ORb)基团，
包含1或2个选自氧和氮原子的杂原子的5-元杂芳族环，诸如唑基、异/>唑基、吡唑基和咪唑基，尤其/>唑基，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与承载它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，所述(C3-C8)环烷基任选地被1或2个(C1-C4)烷基取代，其本身任选地被羟基基团、卤素原子、三氟甲基、氰基基团、膦酸酯基团、氧代基团或(C1-C4)烷氧基取代，且所述(C3-C8)环烷基任选地在所述R1和/或R2上被1或2个氧原子、被硫原子、被氮原子或被-SO2-基团中断，
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基，其任选地被羟基取代，且任选地被-SO2-基团或-SO-基团中断，
(C1-C4)烯基基团，
(C3-C6)环烷基，
四氢呋喃基基团，
四氢吡喃基基团，
三氟甲基，
呋喃基基团，
卤素原子，
氰基基团，
或者
(C1-C5)烷氧基，
Ra和Rb独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基。
根据第二方面，本发明涉及用于用作药物的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、以及如下文中定义的化合物(1)至(181)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种。
根据第三方面，本发明涉及用于治疗和/或预防由属于Baltimore分类的组V的RNA病毒造成的RNA病毒感染、以及尤其RSV病毒感染或病毒相关病症的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、以及如下文中定义的化合物(1)至(181)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种。
上述化合物(I)特别适合用于治疗或预防病毒感染或相关病症，尤其由属于Baltimore分类的组V的RNA病毒造成的RNA病毒感染或相关病症，且最优选RSV病毒感染或病毒相关病症。
根据特定实施方案，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
环和/>环都代表亚苯基基团或/>环代表亚吡啶基基团且/>环代表亚苯基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中Q是NH基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中Rg和Rh代表氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中X2代表
-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
-O-基团，
-CO-基团，
或者
杂环基，其中所述杂环基是包含1、2、3或4个选自O、S和/或N的杂原子的5-或6-元环，诸如***、咪唑、咪唑啉、唑啉、/>唑烷或四唑，所述环任选地被(C1-C4)烷基、卤素原子或＝O取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中X2代表
-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
-O-基团，
-CO-基团，
或者
包含至少2个氮原子的二价5-元杂芳族环，诸如***、咪唑或四唑。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中X2代表
-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
-O-基团，
-CO-基团，
或者
杂环基，其中所述杂环基是包含1、2、3或4个选自O、S和/或N的杂原子的5-或6-元环，诸如***基、咪唑基、咪唑啉基、唑基、/>唑啉基、/>唑烷基、二氢咪唑基或四唑基，所述环任选地被(C1-C4)烷基、卤素原子、-COORp基团或＝O取代，其中Rp是(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中Y2代表
氢原子，
卤素原子，
吗啉基基团，其任选地被(C1-C4)烷基或三氟甲基取代，
桥连吗啉基基团，其任选地被卤素原子取代，
(C5-C11)二环烷基，
(C1-C4)烯基基团，
-PO(ORa)(ORb)基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与承载它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，所述(C3-C8)环烷基任选地被1或2个(C1-C4)烷基取代，其本身任选地被羟基基团、卤素原子、三氟甲基或氰基基团、膦酸酯基团取代，且所述(C3-C8)环烷基任选地在所述R1和/或R2上被1或2个氧原子或被-SO2-基团中断，
其中Ra和Rb如上定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中Y2代表
氢原子，
卤素原子，
吗啉基基团，其任选地被(C1-C4)烷基取代，
(C1-C4)烯基基团，
-PO(ORa)(ORb)基团，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与承载它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，所述(C3-C8)环烷基任选地被1或2个(C1-C4)烷基、卤素原子、三氟甲基或氰基基团取代，且所述(C3-C8)环烷基任选地在所述R1和/或R2上被1或2个氧原子或被-SO2-基团中断，
其中Ra和Rb如在权利要求1中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中Y2代表
氢原子，
卤素原子，
吗啉基基团，其任选地被(C1-C4)烷基或三氟甲基取代，
桥连吗啉基基团，其任选地被卤素原子取代，
(C5-C11)二环烷基，
金刚烷基，
(C1-C4)烯基基团，
-PO(ORa)(ORb)基团，
唑基、异/>唑基、吡唑基或咪唑基，尤其/>唑基，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基，应当理解，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与承载它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，所述(C3-C8)环烷基任选地被1或2个(C1-C4)烷基取代，其本身任选地被羟基基团、卤素原子、三氟甲基或氰基基团、膦酸酯基团、氧代基团取代，且所述(C3-C8)环烷基任选地在所述R1和/或R2上被1或2个氧原子、被硫原子、被氮原子或被-SO2-基团中断，
其中Ra和Rb如在权利要求1中所定义。
在一个更具体的实施方案中，所述多环(二环)烷基可以选自由以下成员组成的集合：螺[2.2]戊基、螺[5.5]十一烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[4.5]癸烷基、二环[1.1.0]丁基、二环[2.1.1]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[1.1.1]戊基、氧杂二环[1.1.1]戊基、氧杂二环[2.1.1]己基、氧杂二环[2.2.1]庚基、氧杂二环[4.1.0]庚基、氧杂二环[3.2.1]辛基和立方烷基(cubyl)，和更特别地由以下成员组成的集合：二环[1.1.1]戊基、氧杂二环[1.1.1]戊基、二环[2.1.1]己基、氧杂二环[2.1.1]己基，且甚至更特别地是二环[1.1.1]戊基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基，其任选地被羟基取代，且任选地被-SO2-基团或-SO-基团中断，
(C3-C6)环烷基，
四氢呋喃基基团，
四氢吡喃基基团，
三氟甲基，
呋喃基基团，
氯或氟原子，
氰基基团，
或者
(C1-C5)烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基，其任选地被羟基取代，且任选地被-SO2-基团或-SO-基团中断，
(C3-C6)环烷基，
四氢呋喃基基团，
四氢吡喃基基团，
三氟甲基，
呋喃基基团，
氯或氟原子，
或者
(C1-C5)烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基，其任选地被羟基取代，且任选地被-SO2-基团或-SO-基团中断，
(C3-C6)环烷基，
四氢呋喃基基团，
四氢吡喃基基团，
三氟甲基，
呋喃基基团，
氯或氟原子，
氰基基团，
或者
(C1-C5)烷氧基。
关于R、R’、Z”、Rg、Rh、Q、m、m’、环、/>环、X2、n和Y2的以上定义的实施方案彼此的任意组合形成本发明的部分。
根据本发明的一个优选实施方案，式(I)的化合物选自：
(1)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基(ylidene)]-4-[(3-{[1-(丙烷-2-基)环丙基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯甲酰胺
-(2)3-环戊基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基(propanamido))苯基]氨基}苯甲酰胺
-(3)4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-3-环戊基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(4)4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(5)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(4-甲基戊酰氨基(pentanamido))苯基]氨基}苯甲酰胺
-(6)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(4-甲基戊烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(7)2-环丙基-3-[(2-环丙基-4-{[(2E)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺
-(8)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(9)3-叔丁基-4-{[2-环丙基-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(10)4-({2-氯-3-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(11)4-({2-氯-3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(12)4-({2-氯-3-[2-(1,4-二烷-2-基)乙氧基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(13)4-[(3-环丙酰氨基(cyclopropaneamido)苯基)氨基]-3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(14)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(15)4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-3-(氧杂环戊烷-3-基)苯甲酰胺
-(16)4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
-(17)3-叔丁基-N-[(2E)-1-甲基咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(18)3-环丁基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(19)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(20)3-叔丁基-4-{[3-(2,2-二甲基丙酰氨基)苯基]氨基}-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(21)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(1-甲基环丙酰氨基)苯基]氨基}苯甲酰胺
-(22)4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(23)4-({2-氯-3-[(1,4-二烷-2-基)甲氧基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(24)3-叔丁基-4-({3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[(2E)-1-甲基咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(25)4-{[2-氯-3-(环丙基氨甲酰基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(26)3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基)苯基]氨基}苯甲酰胺
-(27)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({2-甲氧基-3-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(28)4-({2-氯-3-[(氧杂环戊烷-3-基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(29)N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
-(30)3-(2-羟基丙烷-2-基)-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(吗啉-4-羰基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酰胺
-(31)3-环丙基-4-({3-[(1-乙基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(32)3-环丙基-4-({3-氟-5-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(33)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{[2-(烷-3-基)乙基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯甲酰胺
-(34)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(35)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{[2-(烷-2-基)乙基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯甲酰胺
-(36)3-环丙基-N-[(2E)-1-甲基咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(37)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基)苯基]氨基}苯甲酰胺
-(38)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[甲基(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(39)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{[2-(烷-4-基)乙基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯甲酰胺
-(40)2-[(2-环丙基-4-{[(2E)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-3-甲基-N-(3-甲基丁基)吡啶-4-甲酰胺
-(41)4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-[(2E)-4-氧代咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(42)4-{[2-环丙基-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
-(43)3-环丙基-N-[(2E)-1-环丙基咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(44)3-(2-羟基丙烷-2-基)-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(45)4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-3-(2-羟基丙烷-2-基)-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(46)N-[(2E)-1-乙酰基咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基苯甲酰胺
-(47)3-环丙基-4-({3-氟-5-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(48)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯甲酰胺
-(49)3-叔丁基-N-[(2E)-4-氧代咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(50)4-({2-氯-3-[(烷-4-基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(51)3-环戊基-4-({3-[(1,4-二烷-2-基)甲氧基]苯基}氨基)-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(52)3-叔丁基-4-({3-[(1,4-二烷-2-基)甲氧基]苯基}氨基)-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(53)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯甲酰胺
-(54)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({2-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(55)2-[(2-叔丁基-4-{[(2E)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-(3-甲基丁基)吡啶-4-甲酰胺
-(56)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({2-[(2-甲基丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(57)4-{[3-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]氨基}-3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(58)3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{[2-(烷-4-基)乙基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯甲酰胺
-(59)N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-3-(氧杂环戊烷-3-基)-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(60)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(61)3-环丙基-N-[(2E)-1-甲基-5-氧代咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(62)3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({2-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(63)N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基)苯基]氨基}-3-(氧杂环戊烷-3-基)苯甲酰胺
-(64)4-({3-[(1-氰基环丙基)氨甲酰基]-2-甲基苯基}氨基)-3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(65)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]-5-(三氟甲基)苯基}氨基)苯甲酰胺
-(66)3-环丙基-4-({4-氟-3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(67)3-(2-羟基丙烷-2-基)-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[3-(烷-4-基)丙氧基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(68)N-{3-[(2-环丙基-4-{[(2E)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-2-甲基苯基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺
-(69)N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-3-(烷-4-基)-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(70)3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({2-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(71)3-叔丁基-N-[(2Z)-1,3-二甲基咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(72)3-氯-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基)苯基]氨基}苯甲酰胺
-(73)3-环丙基-4-{[3-氟-5-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(74)2-[(2-叔丁基-4-{[(2E)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-[2-(烷-4-基)乙基]吡啶-4-甲酰胺
-(75)3-环丙基-4-{[3-(N,2-二甲基丙酰氨基)苯基]氨基}-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(76)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{[(丙烷-2-基)氨甲酰基]甲基}苯基)氨基]苯甲酰胺
-(77)3-环丙基-4-({2-氟-5-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(78)4-{[2-环丙基-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-3-(2-羟基丙烷-2-基)-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(79)3-(呋喃-3-基)-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{[2-(烷-4-基)乙基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯甲酰胺
-(80)3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({2-[(2-甲基丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(81)3-环丙基-N-[(2E)-1-甲基-4-氧代咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(82)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{3-[(丙烷-2-基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}苯基)氨基]苯甲酰胺
-(83)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(2-甲基丙酰氨基)甲基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(84)3-(2-羟基丙烷-2-基)-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[3-(烷-4-基)丙烷磺酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(85)3-(2-羟基丙烷-2-基)-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[2-(烷-4-基)乙氧基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(86)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]-5-(三氟甲基)苯基}氨基)苯甲酰胺
-(87)3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-{2-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]苯氧基}苯甲酰胺
-(88)4-({3-[2-(1,4-二烷-2-基)乙氧基]苯基}氨基)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(89)磷酸3-[(2-环丙基-4-{[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-2-甲基苯基二乙基酯
-(90)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[2-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(91)3-环丙基-5-氟-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(92)3-[(2-环丙基-4-{[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-2-(呋喃-3-基)-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺
-(93)3-叔丁基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-[2-(4-甲基戊酰氨基)苯氧基]苯甲酰胺
-(94)4-({2-氯-3-[(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷(thian)-4-基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(95)3-环戊基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(氧杂环戊烷-3-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(96)3-环戊基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(烷-4-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(97)4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-3-(氧杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
-(98)3-环丙基-4-({2-氟-3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(99)4-[(2-环丙基-6-氟-4-{[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-3-氟-N-(1-甲基环丙基)吡啶-2-甲酰胺
-(100)3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-4-[2-(4-甲基戊酰氨基)苯氧基]苯甲酰胺
-(101)4-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]-3-甲烷亚磺酰基苯甲酰胺
-(102)2-氯-3-[(4-{[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}-2-甲磺酰基苯基)氨基]-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺
-(103)4-{[2-氯-3-(1,1-二氧代-1λ6-硫吗啉(thiomorpholine)-4-羰基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(104)4-({2-氯-3-[3-(丙烷-2-基)吗啉-4-羰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(105)4-({2-氯-3-[2-(丙烷-2-基)吗啉-4-羰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(106)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-5-甲基-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺
-(107)3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{[1-(2-甲基丙基)环丙基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯甲酰胺
-(108)N-{3-[(2-环丙基-4-{[(2E)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯基}氧杂环戊烷-2-甲酰胺
-(109)4-[(2-氯-3-{[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨甲酰基}苯基)氨基]-3-环丙基-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(110)N-[(2E)-1-乙酰基咪唑烷-2-亚基]-3-环丙基-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基)苯基]氨基}苯甲酰胺
-(111)4-({3-[(1-叔丁基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺
-(112)4-({3-氰基-5-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(113)3-环丙基-N-[1-(2,2-二氟乙基)咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基)苯基]氨基}苯甲酰胺，
-(114)4-[(2-氯-3-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨甲酰基}苯基)氨基]-3-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(115)3-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(吗啉-4-羰基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酰胺，
-(116)3-环丙基-4-{[3-(环丙基氨甲酰基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(117)3-环丙基-5-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺，
-(118)4-{[2-氯-5-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(119)3-环丙基-5-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}苯甲酰胺，
-(120)4-({2-氯-3-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(121)4-({2-氯-3-[2-(三氟甲基)吗啉-4-羰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(122)4-({2-氯-3-[3-(三氟甲基)吗啉-4-羰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(123)3-氯-2-[(2-环丙基-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-(1-甲基环丙基)吡啶-4-甲酰胺，
-(124)N-{3-[(2-环丙基-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯基}-1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-甲酰胺，
-(125)3-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-5-(氧杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺，
-(126)4-{[2-氯-3-(吗啉-4-磺酰基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(127)4-({3-[(1-氰基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-5-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(128)3-环丙基-5-氟-4-({3-氟-5-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(129)4-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-5-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(130)3-环丙基-5-氟-4-({2-氟-3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(131)5-环丙基-2-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺，
-(132)3-叔丁基-4-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(133)5-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]-6-({3-[(丙烷-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
-(134)4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-3-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]-5-(氧杂环戊烷-3-基)苯甲酰胺，
-(135)4-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]-5-(氧杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺，
-(136)3-氯-2-[(2-环丙基-6-氟-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-(1-甲基环丙基)吡啶-4-甲酰胺，
-(137)4-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[咪唑烷-2-亚基]-3-(氧杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺，
-(138)3-[(2-环丙基-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-2,5-二氟-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺，
-(139)3-[(2-环丙基-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-2,5-二氟-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，
-(140)N-[咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-(氧杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺，
-(141)4-{[3-(1-氰基环丙酰氨基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(142)3-环丙基-5-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[3-(三氟甲基)吗啉-4-羰基]苯基}氨基)苯甲酰胺，
-(143)3-环丙基-5-氟-4-({2-氟-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(144)3-环丙基-5-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[2-(三氟甲基)吗啉-4-羰基]苯基}氨基)苯甲酰胺，
-(145)3-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-5-(氧杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺，
-(146)6-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-5-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]吡啶-3-甲酰胺，
-(147)2-[(2-环丙基-6-氟-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-3-氟-N-(1-甲基环丙基)吡啶-4-甲酰胺，
-(148)2-环丙基-3-[(2-环丙基-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-5-氟-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺，
-(149)3-氰基-5-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺，
-(150)3-氯-4-[(2-环丙基-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-(1-甲基环丙基)吡啶-2-甲酰胺，
-(151)4-氯-5-[(2-环丙基-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-(1-甲基环丙基)吡啶-3-甲酰胺
-(152)N-(1-氰基环丙基)-2-[(2-环丙基-6-氟-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-3-氟吡啶-4-甲酰胺，
-(153)4-{[3-氯-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基}-3-环丙基-5-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(154)4-({3-氯-4-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基]吡啶-2-基}氨基)-3-环丙基-5-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(155)4-({3-氯-4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基]吡啶-2-基}氨基)-3-环丙基-5-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(156)3-环丙基-5-氟-4-{[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基}-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(157)3-氯-4-[(2-环丙基-6-氟-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-(1-甲基环丙基)吡啶-2-甲酰胺，
-(158)3-环丙基-5-氟-4-{[2-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(159)3-环丙基-5-氟-4-({3-氟-4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基]吡啶-2-基}氨基)-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(160)3-环丙基-4-({3-[2-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2H-1,2,3,4-四唑-5-基]苯基}氨基)-N-[1-甲基咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(161)N-{3-[(2-环丙基-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺，
-(162)3-环丙基-4-[(3-{[1-(羟基甲基)环丙基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(163)N-{3-[(2-环丙基-6-氟-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺，
-(164)N-{二环[1.1.1]戊烷-2-基}-3-氯-2-[(2-环丙基-6-氟-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]吡啶-4-甲酰胺，
-(165)3-环丙基-4-{[3-(4,5-二氢-1,3-唑-2-基)苯基]氨基}-5-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(166)3-氯-2-[(2-环丙基-6-氟-4-{[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-{3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-4-甲酰胺，
-(167)4-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(168)2-{3-氯-2-[(2-环丙基-6-氟-4-{[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]吡啶-4-基}-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯，
-(169)3-环丙基-4-{[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-5-氟-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
-(170)3-环丙基-5-氟-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)苯基]氨基}苯甲酰胺，
-(171)3-环丙基-5-氟-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(硫吗啉-4-羰基)苯基]氨基}苯甲酰胺，
-(172)3-氯-2-[(2-环丙基-6-氟-4-{[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-[(1s,3R,5S,7s)-金刚烷-1-基]吡啶-4-甲酰胺，
-(173)3-环丙基-5-氟-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{[(1s,3R,5S,7s)-金刚烷-1-基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯甲酰胺，
-(174)3-环丙基-5-氟-N-[(2E)-1-甲基咪唑烷-2-亚基]-4-[(3-{[(1s,3R,5S,7s)-金刚烷-1-基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯甲酰胺，
-(175)(R)-N-(3-((2-环丙基-6-氟-4-(咪唑烷-2-亚基氨甲酰基)苯基)氨基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，
-(176)3-环丙基-5-氟-N-[(2E)-1-甲基咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺，
-(177)3-环丙基-5-氟-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺，
-(178)3-环丙基-5-氟-N-[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]-4-({3-[(1,3-唑-2-基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酰胺，
-(179)(2R)-N-{3-[(2-环丙基-6-氟-4-{[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
-(180)N-{3-[(2-环丙基-6-氟-4-{[(2Z)-咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯基}-2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺，
-(181)4-({2-氯-3-[(1-氰基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-5-氟-N-[(2E)-咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。
因此，本发明延伸至化合物(1)至(181)和它们的药学上可接受的盐，诸如氢溴酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐和富马酸盐。
根据另一个方面，本发明的主题涉及用于用作药物的化合物(1)至(181)或其药学上可接受的盐中的任一种。
根据另一个方面，本发明的主题涉及用于用作药剂的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、以及化合物(1)至(181)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种，所述药剂用于预防、抑制或治疗由属于Baltimore分类的组V的RNA病毒造成的RNA病毒感染、以及尤其RSV病毒感染或病毒相关病症。
本发明的化合物可以以游离碱或与药学上可接受的酸的加成盐的形式存在。
“其药学上可接受的盐”表示从由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐形成的盐，以及由有机酸(诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸(palmoic acid)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚-半乳糖醛酸)形成的盐。
式(I)的化合物的合适的生理上可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐和富马酸盐。
式(I)的化合物和化合物(1)至(181)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种可以形成溶剂合物或水合物，且本发明包括所有这样的溶剂合物和水合物。
式(I)的化合物还可以在互变异构体形式下存在并且是本发明的部分。术语“水合物”和“溶剂合物”简单地是指，根据本发明的化合物(I)可以呈水合物或溶剂合物的形式，即与一个或多个水或溶剂分子组合或结合。这仅仅是这样的化合物的化学特征，其可以应用于这类的所有有机化合物。
在本发明的上下文中，术语：
-“卤素”被理解为是指氯、氟、溴或碘，且尤其表示氯、氟或溴，
-本文中使用的“(C1-Cx)烷基”分别表示C1-Cx正(normal)、仲或叔饱和烃，例如(C1-C6)烷基。例子是、但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、戊基，
-“亚烯基”是指包含双键的二价(C1-Cx)烷基基团，且更具体地是亚乙烯基基团，也被称作亚乙烯基或1,2-乙烯二基，
-本文中使用的“(C3-C6)环烷基”表示环状饱和烃。例子是、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，
-本文中使用的“(C1-Cx)烷氧基”表示O-(C1-Cx)烷基部分，其中烷基如上面所定义，例如(C1-C6)烷氧基基团。例子是、但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、戊氧基，
-本文中使用的“包含1、2、3或4个杂原子的5-或6-元杂环”是指包含5或6个键和1、2、3或4个选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳族或非芳族环。在一个特定实施方案中，它是“包含1、2、3或4个杂原子的5-元杂环”。在一个实施方案中，它包含至少1个杂原子，且优选至少1个氮原子。在另一个实施方案中，它包含至少2个杂原子，例如至少1个氮原子。根据另一个实施方案，它包含2、3或4个氮原子。根据再另一个实施方案，它包含1个氮原子和1个氧原子、或2个氮原子和1个氧原子。例子是，但不限于，四唑类，***类，诸如1,2,3-或1,2,4-***类，和二唑类，诸如咪唑、吡唑、2-或3-吡唑啉、二氢咪唑或咪唑啉，二唑类，诸如1,2,4-/>二唑或1,2,3-/>二唑类，/>唑类，/>唑啉类，/>唑烷类，/>唑烷酮类。根据一个优选的实施方案，这样的包含2、3或4个杂原子的5-元杂环是***、四唑、咪唑啉或/>唑啉。在一个实施方案中，5-元杂芳族环可以包含1或2个选自氧原子和氮原子的杂原子，且尤其可以选自/>唑基基团、异/>唑基基团、吡唑基基团和咪唑基基团，
-“二环烷基”或“(C5-C11)二环烷基”化合物是指可以选自螺环烷基、稠合二环烷基和桥连二环烷基的二环饱和烃单价基团。这样的二环烷基通常包含5-11个碳原子。例子是、但不限于，螺[2.2]戊基、螺[5.5]十一烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[4.5]癸烷基、二环[1.1.0]丁基、二环[2.1.1]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[1.1.1]戊基、氧杂二环[1.1.1]戊基、氧杂二环[2.1.1]己基、氧杂二环[2.2.1]庚基、氧杂二环[4.1.0]庚基、氧杂二环[3.2.1]辛基和立方烷基(cubyl)，且
-“桥连吗啉基基团”是指这样的二环化合物：其中环之一是吗啉基基团，两个环共享3个或更多个原子且桥含有至少一个原子，例如1、2或3个原子。例子是、但不限于，如下文所描绘的：
式(I)的化合物可以包含一个或多个不对称的碳原子。它们因而可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体和它们的混合物(包括外消旋混合物)被涵盖在本发明范围内。
通过本领域技术人员实践的有机合成的常规方法可以制备本发明的化合物。下面描述的一般反应顺序代表可用于制备本发明的化合物的一般方法，且无意在范围或实用性方面进行限制。
根据下面的方案1可以制备当Q是NH时通式(I)的化合物。
方案1
合成是基于式(III)的卤代芳族化合物与苯胺衍生物(II)按照程序(A1)或(A2)的偶联反应，其中R、R’、Rc、Rg、Rh、m、m’、环、/>环、X2、n、Y2如上面所定义，且X是氯原子、碘原子或溴原子，随后是至少另一个使在所述偶联步骤以后得到的化合物的羧酸衍生物与式/>的化合物反应的步骤，其中Z”、Rg和Rh如上面所定义。
在其中Rg＝Rh＝H且Z”是-CO-的情况下，所述程序可以由以下内容组成：首先使化合物(V)与胍反应，其次进行环化步骤以得到最终的环化的衍生物(I)，其中Rg＝Rh＝H且Z”是-CO-。
根据一个实施方案，当基团相对于-NH-基团是在/>环上的间位或对位时，可以有利地使用程序(A1)。
根据程序(A1)，可以将式(III)的化合物放在质子溶剂诸如叔丁醇中。然后可以在无机碱诸如Cs2CO3或K2CO3存在下，例如仍然相对于式(III)的化合物以在1-5范围内的摩尔比，在二膦诸如Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨)或X-Phos(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯)或消旋-BINAP存在下，尤其相对于式(III)的化合物的总量以在2mol％至15mol％范围内的量，和在相对于式(III)的化合物的总量以在2mol％至25mol％范围内的量的有机金属催化剂诸如Pd(OAc)2或Pd2dba3或BrettPhos Pd G3存在下，加入式(II)的化合物，例如相对于式(III)的化合物以在1-1.5范围内的摩尔比。然后可以在80-130℃范围内的温度例如在90℃加热反应混合物，并在惰性气体和例如氩下搅拌15-25小时范围内的时间，例如20小时。可以将反应混合物在减压下浓缩，并可以将残余物用有机溶剂诸如乙酸乙酯稀释。可以将有机相用水洗涤，倾析，经硫酸镁干燥，过滤并然后在减压下浓缩以得到式(IV)的化合物。
根据一个实施方案，当基团相对于-NH-基团是在/>环上的邻位时，可以有利地使用程序(A2)。
根据程序(A2)，可以将式(II)的化合物放在极性非质子溶剂诸如二甲基亚砜中。然后可以在无机碱诸如Cs2CO3或K2CO3存在下，例如仍然相对于式(II)的化合物以在1-5范围内的摩尔比，在配体诸如L-脯氨酸存在下，尤其相对于式(II)的化合物的总量以在2mol％至25mol％范围内的量，和在相对于式(II)的化合物的总量以在2mol％至25mol％范围内的量的有机金属催化剂诸如CuI存在下，加入式(III)的化合物，例如相对于式(II)的化合物以在1-1.5范围内的摩尔比。然后可以在80-130℃范围内的温度例如在90℃加热反应混合物，并在惰性气体和例如氩下搅拌15-25小时范围内的时间，例如20小时。可以将反应混合物用有机溶剂诸如乙酸乙酯稀释。可以将有机相用水洗涤，倾析，经硫酸镁干燥，过滤并然后在减压下浓缩以得到式(IV)的化合物。
式(II)、(III)的起始化合物是可得到的，或可以根据本领域技术人员已知的方法制备。具体地，用于得到式(III)的结构单元(其进一步产生化合物(166))的方法是基于在Org.Biomol.Chem.2015,13,11597-11601中描述的中间体(3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-铵(aminium)氯化物)的合成。另外，用于得到式(III)的结构单元(其进一步产生化合物(180))的方法是基于在Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,7161-7167中描述的中间体(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-甲酸)的合成。另外，用于得到所需的式(III)的结构单元(其进一步产生化合物(165)、(168)和(169))的方法是基于在Synlett 2006,10,1479-1484中描述的方法。
因此，本发明进一步涉及用于制备如上定义的式(I)的新化合物(当Q是NH时)的合成方法，其至少包括以下步骤：
(i)在无机碱和配体存在下和在有机金属催化剂存在下，使式(II)的化合物
与式(III)的化合物偶联
其中R、R’、m、m’、n、环、/>环、X2、Y2如上面所定义，Rc是烷基，诸如乙基或甲基，且X是氯原子、碘原子或溴原子，
以得到式(IV)的化合物
其中Rc是指烷基，诸如乙基或甲基，优先甲基，且R、R’、m、m’、n、/>环、/>环、X2、Y2如上面所定义，随后水解，产生式/>的化合物，其中Rc是氢原子且R、R’、m、m’、n、/>环、/>环、X2、Y2如上面所定义，和
(ii)在有机碱诸如N,N-二异丙基乙胺存在下和在偶联剂诸如1,1’-羰基二咪唑存在下，使式(V)的化合物与式的化合物反应，其中Z”、Rg和Rh如上面所定义，以得到如上定义的式(I)的化合物，其中Q是NH。
根据下面的方案1’可以制备通式(I)的化合物(当Q是O时)。
方案1’
合成是基于从式(III)的卤代芳族化合物与式(II’)的苯酚衍生物开始的偶联反应，其中R、R’、Rc、Rg、Rh、Z”、m、m’、环、/>环、X2、n、Y2如上面所定义且X是氟原子。
根据程序(D)，可以将氟代芳基衍生物(III)放在极性溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中。然后可以在无机碱诸如Cs2CO3或K2CO3存在下，相对于氟代芳基衍生物(III)以在1-2范围内的摩尔比加入苯酚衍生物(II’)，尤其以在1-5范围内的摩尔比。然后可以在50-150℃范围内的温度例如在70℃加热反应混合物，并在惰性气体和例如氩下搅拌5-90小时范围内的时间，例如16小时。可以将反应混合物在减压下浓缩，并可以将残余物在有机溶剂(诸如二氯甲烷)和水之间分配。可以将有机相用水洗涤，倾析，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩并纯化以得到式(IV’)的化合物。
因此，本发明进一步涉及用于制备如上定义的式(I)的新化合物(其中Q是O)的合成方法，其至少包括以下步骤：
-(i)在无机碱存在下，使式(II’)的化合物
与式(III)的化合物偶联
其中R、R’、Rc、Rh、Rg、m、m’、n、环、/>环、X2、Y2如上面所定义且X是氟原子，
以得到式(IV’)的化合物
其中Rc是指烷基，诸如乙基或甲基，优先甲基，且R、R’、m、m’、n、/>环、/>环、X2、Y2如上面所定义，随后水解，产生式的化合物，其中Rc是氢原子且R、R’、m、m’、n、/>环、/>环、X2、Y2如上面所定义，和
-(ii)使式(V’)的化合物与式的化合物反应，其中Rg和Rh如上面所定义，其中Q是O，如上定义。
式(II)、(II’)、(III)的起始化合物是可得到的，或可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
更具体地，当用于制备式(I)的化合物时，式(II)的化合物可以根据下面方案2来制备。
方案2
根据程序(E)，可以将式(VI)的化合物和相对于式(VI)的化合物的量在2mol％至20mol％范围内的量的有机金属催化剂诸如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2或Pd(OAc)2放入溶剂诸如1,4-二烷或溶剂混合物诸如甲苯和水中。然后可以在无机碱诸如K2CO3或K3PO4存在下，尤其以在2-5范围内的摩尔比，和在配体诸如RuPhos存在下，尤其以在2-5范围内的摩尔比，相对于式(VI)的化合物以在1-5范围内的摩尔比加入硼酸R1’-B(OH)2或有机三氟硼酸盐衍生物R1’-BF3K。然后可以在惰性气体和例如氩下将反应混合物在50-150℃范围内的温度例如在110℃加热，并搅拌在2-70小时范围内的时间，例如3小时。可以将反应混合物在减压下浓缩，并纯化以得到式(II)的化合物。
更具体地，当用于制备式(I)的化合物时，式(II’)的化合物可以用与上述程序(E)类似的程序来制备。
在下面表I和表II中分别举例说明了本发明的一些式(I)的化合物的化学结构和光谱数据。
表I
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表II
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提供下述实施例作为例证且绝不限制本发明的范围。
下述实施例详细例证了根据本发明的一些化合物的制备。得到的产物的结构已经通过NMR谱进行证实。
实施例
实施例1:在表I中的化合物(7)
根据程序(E)，将2-溴-3-氯苯甲酸甲酯(500mg,2.0mmol,1当量)和环丙基三氟硼酸钾(445mg,3.0mmol,1.5当量)在甲苯(10mL)和水(2mL)中的溶液用氩气脱气5分钟，然后加入磷酸三钾(1.08g,5.0mmol,2.5当量)、RuPhos(37.4mg,80μmol,0.04当量)和乙酸钯(II)(9.1mg,40μmol,0.02当量)。将反应混合物在惰性气氛下在110℃加热和搅拌2小时30分钟。在冷却至室温后，将它经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到3-氯-2-环丙基苯甲酸甲酯(201mg,47％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.59(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.46(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),3.86(s,3H),1.94(tt,J＝8.5,5.8Hz,1H),1.08-0.93(m,2H),0.47-0.34(m,2H)。
根据程序(B)，将3-氯-2-环丙基苯甲酸甲酯(200mg,949μmol,1当量)放入甲醇(2mL)中并加入4M的NaOH水溶液(1.2mL,4.75mmol,5当量)。将反应混合物在80℃加热和搅拌3小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入2M HCl水溶液(10当量)以后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到3-氯-2-环丙基苯甲酸(176mg,71％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.16(s,1H),7.54(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.43(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),1.94(tt,J＝8.5,5.7Hz,1H),1.08-0.93(m,2H),0.55-0.40(m,2H)。
将3-氯-2-环丙基苯甲酸(170mg,865μmol,1当量)和3-甲基丁-1-胺(110μL,951μmol,1.1当量)放入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。加入HATU(329mg,865μmol,1当量)和DIPEA(226μL,1.30mmol,1.5当量)并将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用1M盐酸水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到3-氯-2-环丙基-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺(168mg,73％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.23(t,J＝5.4Hz,1H),7.46(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),3.28-3.19(m,2H),1.92(tt,J＝8.6,5.7Hz,1H),1.65(tq,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.42(q,J＝7.0Hz,2H),0.98-0.88(m,8H),0.58-0.44(m,2H)。
根据途径(A1)，将3-氯-2-环丙基-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺(99.4mg,374μmol,1.1当量)、4-氨基-3-环丙基-苯甲酸甲酯(65mg,340μmol,1当量)、Pd(OAc)2(2.3mg,10.2μmol,3mol％)、消旋-BINAP(4.2mg,6.8μmol,2mol％)和K2CO3(141mg,1.02mmol,3当量)在无水甲苯(1mL)中的混合物用N2脱气并在惰性气氛下在130℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到3-环丙基-4-({2-环丙基-3-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酸甲酯(95mg,63％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.17(t,J＝5.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.35-7.22(m,2H),6.98(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.29-3.21(m,2H),1.98-1.78(m,2H),1.66(dq,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.43(q,J＝7.0Hz,2H),1.07-0.99(m,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H),0.83-0.75(m,2H),0.70-0.61(m,2H),0.42(q,J＝5.7Hz,2H)。
根据程序(B)，将3-环丙基-4-({2-环丙基-3-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酸甲酯(86.0mg,205μmol,1当量)放入甲醇(2mL)中并加入2M的NaOH水溶液(1.03mL,2.05mmol,10当量)。将反应混合物在80℃加热和搅拌3小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入2M HCl水溶液(10当量)以后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到3-环丙基-4-({2-环丙基-3-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酸(73.0mg,83％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.32(s,1H),8.16(t,J＝5.6Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.41(s,1H),7.27(dt,J＝15.3,7.3Hz,2H),6.99-6.91(m,2H),3.29-3.22(m,2H),1.98-1.78(m,2H),1.67(dp,J＝13.0,6.5Hz,1H),1.43(q,J＝7.0Hz,2H),1.05-0.97(m,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H),0.86-0.78(m,2H),0.70-0.61(m,2H),0.43(q,J＝5.8Hz,2H)。
根据程序(C)，将3-环丙基-4-({2-环丙基-3-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯甲酸(66mg,154μmol,1.0当量)和CDI(30.0mg,185μmol,1.2当量)在无水DMF(1.0mL)中的反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物加入咪唑烷-2-亚胺氢溴酸盐(53.9mg,309μmol,2当量)和DIPEA(80.6μL,463μmol,3当量)在无水DMF(1.0mL)中的溶液中，并将得到的混合物在75℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物在乙腈中研磨以得到2-环丙基-3-({2-环丙基-4-[(咪唑烷-2-亚基)氨甲酰基]苯基}氨基)-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺(7)(20.0mg,26％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.14(t,J＝5.5Hz,1H),8.08(s,2H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.26-7.15(m,3H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝6.2Hz,1H),3.51(s,4H),3.25(q,J＝6.5Hz,2H),1.96-1.78(m,2H),1.67(dp,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.43(q,J＝7.0Hz,2H),1.04-0.95(m,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H),0.87(d,J＝8.6Hz,2H),0.62(q,J＝5.4Hz,2H),0.45(q,J＝5.4Hz,2H)。
13C NMR(151MHz,d6-DMSO)δ175.7,169.6,165.7,145.6,143.1,141.8,130.6,129.6,129.0,128.7,128.2,127.1,120.5,119.0,114.2,41.7,38.4,37.7,25.8,22.9,11.9,11.0,7.3,6.5
[M+H]+＝474.2
实施例2:在表I中的化合物(25)
将3-溴-2-氯苯甲酸(500mg,2.1mmol,1当量)和环丙胺(173μL,2.5mmol,1.2当量)放入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。加入HATU(1.24g,3.1mmol,1.5当量)和DIPEA(1.1mL,6.2mmol,3当量)，并将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用1M盐酸水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到3-溴-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺(375mg,60％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),2.81(td,J＝7.3,4.0Hz,1H),0.70(td,J＝7.0,4.8Hz,2H),0.54-0.49(m,2H)。
根据途径(A1)，将3-溴-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺(108mg,0.392mmol,1.0当量)、4-氨基-3-环丙基-苯甲酸甲酯(75mg,0.392mmol,1.0当量)、BrettPhos Pd G3(26.7mg,29.4μmol,7.5mol％)和Cs2CO3(153mg,0.471mmol,1.2当量)在无水DMF(2mL)中的反应混合物用N2脱气并在惰性气氛下在80℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-{[2-氯-3-(环丙基氨甲酰基)苯基]氨基}-3-环丙基苯甲酸甲酯(75mg,41％)。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.47(d,J＝4.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.08(s,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),3.79(s,3H),2.82(td,J＝7.3,3.8Hz,1H),1.88(s,1H),1.01-0.96(m,2H),0.69(dd,J＝7.1,2.2Hz,2H),0.64(dd,J＝5.4,1.7Hz,2H),0.53(dd,J＝3.9,2.4Hz,2H)。
根据程序(B)，将4-{[2-氯-3-(环丙基氨甲酰基)苯基]氨基}-3-环丙基苯甲酸甲酯(75mg,0.195mmol,1当量)放入甲醇(3mL)中并加入2M NaOH水溶液(0.808mL,1.62mmol,10当量)。将反应混合物在80℃加热和搅拌3小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入2M HCl水溶液(10当量)以后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-{[2-氯-3-(环丙基氨甲酰基)苯基]氨基}-3-环丙基苯甲酸(70mg,97％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.46(s,1H),8.48(d,J＝4.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.27(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.04(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),2.83(td,J＝7.3,4.0Hz,1H),1.93-1.84(m,1H),1.01-0.95(m,2H),0.69(dt,J＝7.0,3.4Hz,2H),0.64(dd,J＝5.4,1.8Hz,2H),0.53(dd,J＝4.0,2.3Hz,2H)。
根据程序(C)，将4-{[2-氯-3-(环丙基氨甲酰基)苯基]氨基}-3-环丙基苯甲酸(70mg,188μmol,1.0当量)和CDI(36.5mg,225μmol,1.2当量)在无水DMF(1.0mL)中的反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物加入咪唑烷-2-亚胺氢溴酸盐(39.4mg,225μmol,1.2当量)和DIPEA(98μL,563μmol,3当量)在无水DMF(1.0mL)中的溶液中，并将得到的混合物在75℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-{[2-氯-3-(环丙基氨甲酰基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-(咪唑烷-2-亚基)苯甲酰胺(25)(18.2mg,22％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.45(d,J＝4.5Hz,1H),8.11(s,2H),7.85(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.23(s,1H),7.10(d,J＝1.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.92-6.85(m,1H),3.52(s,4H),2.87-2.79(m,1H),1.87(s,1H),0.98-0.91(m,2H),0.70(td,J＝7.1,4.8Hz,2H),0.60(dd,J＝5.5,1.8Hz,2H),0.56-0.50(m,2H)。
13C NMR(151MHz,d6-DMSO)δ175.5,168.1,165.8,144.0,140.9,138.9,132.9,132.6,127.9,127.8,120.3,119.5,118.8,118.1,41.7,23.1,11.7,7.3,6.1
[M+H]+＝438.0
实施例3:在表I中的化合物(26)
将2-甲基丙酸(461mg,5.23mmol,1.2当量)和3-溴苯胺(475μL,4.36mmol,1.0当量)放入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入HATU(2.59g,6.54mmol,1.5当量)和DIPEA(2.30mL,13.1mmol,3.0当量)并将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用1M盐酸水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到N-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺(979mg,88％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.98(s,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),2.58(p,J＝6.8Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
根据途径(A1)，将N-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺(279mg,1.15mmol,1.1当量)、4-氨基-3-环丙基-苯甲酸甲酯(200mg,1.05mmol,1.0当量)、BrettPhos Pd G3(47.4mg,52.3μmol,5mol％)和Cs2CO3(409mg,1.26mmol,1.2当量)在无水DMF(3mL)中的反应混合物用N2脱气并在惰性气氛下在80℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到3-环丙基-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基)苯基]氨基}苯甲酸甲酯(368mg,99％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.77(s,1H),7.86(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.63-2.53(m,1H),1.95(s,1H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H),0.98(dd,J＝8.3,2.0Hz,2H),0.60(d,J＝3.6Hz,2H)。
根据程序(B)，将3-环丙基-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基)苯基]氨基}苯甲酸甲酯(368mg,1.04mmol,1当量)放入甲醇(3mL)中并加入2M NaOH水溶液(2.61mL,5.21mmol,5当量)。将反应混合物在80℃加热和搅拌3小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入2M HCl水溶液(10当量)以后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到3-环丙基-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基)苯基]氨基}苯甲酸(278mg,79％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.34(s,1H),9.75(s,1H),7.80(s,1H),7.64(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝12.8,1.9Hz,2H),7.24-7.10(m,3H),6.84(dt,J＝7.3,1.9Hz,1H),2.58(p,J＝6.8Hz,1H),1.95(tt,J＝8.4,5.4Hz,1H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H),0.97(dd,J＝8.3,2.0Hz,2H),0.63-0.56(m,2H)。
根据程序(C)，将3-环丙基-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基)苯基]氨基}苯甲酸(178mg,526μmol,1.0当量)和CDI(102mg,631μmol,1.2当量)在无水DMF(1.0mL)中的反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物加入咪唑烷-2-亚胺氢溴酸盐(110mg,631μmol,1.2当量)和DIPEA(276μL,1.58mmol,3当量)在无水DMF(1.0mL)中的溶液中，并将得到的混合物在75℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法和随后的制备型TLC纯化以得到3-环丙基-N-(咪唑烷-2-亚基)-4-{[3-(2-甲基丙酰氨基)苯基]氨基}苯甲酰胺(26)(25.7mg,12％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.71(s,1H),8.21(s,2H),7.82-7.73(m,1H),7.69(s,2H),7.51(s,1H),7.13(dt,J＝13.7,7.3Hz,3H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),3.56(s,4H),2.61-2.54(m,1H),1.98(d,J＝14.4Hz,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H),0.95(d,J＝8.4Hz,2H),0.58(d,J＝4.0Hz,2H)。
13C NMR(151MHz,d6-DMSO)δ175.6,146.1,144.0,140.6,131.1,129.5,127.8,127.5,116.0,114.2,112.2,109.9,41.9,35.3,19.9,11.6,7.6
[M+H]+＝406.0
实施例4:在表I中的化合物(41)
根据程序(E)，将4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(3.00g,12.8mmol,1当量)和环丙基三氟硼酸钾(2.84g,19.2mmol,1.5当量)在甲苯(52.5mL)和水(13.5mL)中的溶液用氩气脱气5分钟，然后加入磷酸三钾(6.88g,31.9mmol,2.5当量)、RuPhos(239mg,511μmol,0.04当量)和乙酸钯(II)(57.9mg,256μmol,0.02当量)。将反应混合物在惰性气氛下在110℃加热和搅拌2小时30分钟。在冷却至室温后，将它经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-氨基-3-环丙基苯甲酸甲酯(2.02g,81％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.53(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.42(d,J＝1.9Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),5.87(s,2H),3.73(s,3H),1.65(tt,J＝8.3,5.4Hz,1H),0.95-0.82(m,2H),0.54-0.40(m,2H)。
将3-溴苯酚(701mg,3.97mmol,1.2当量)放入含有Cs2CO3(1.3g,3.97mmol,1.2当量)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。在加入(3-溴丙基)环己烷(715mg,3.31mmol,1当量)后，将反应混合物在氩惰性气氛下在室温搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液并将它用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到1-溴-3-(3-环己基丙氧基)苯(882mg,90％)。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.22(t,J＝8.1Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),6.93(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),3.95(t,J＝6.5Hz,2H),1.68(tt,J＝15.1,9.2Hz,7H),1.32-1.06(m,6H),0.92-0.82(m,2H)。
根据程序(A1)，将1-溴-3-(3-环己基丙氧基)苯(547mg,1.84mmol,1.1当量)、4-氨基-3-环丙基-苯甲酸甲酯(320mg,1.67mmol,1当量)、BrettPhos Pd G3(31.9mg,33.5μmol,2mol％)和Cs2CO3(818mg,2.51mmol,1.5当量)在无水DMF(8mL)中的反应混合物用N2脱气并在惰性气氛下在80℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基苯甲酸甲酯(1.35g,80％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.82(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(t,J＝2.1Hz,1H),6.56(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),3.92(t,J＝6.5Hz,2H),3.78(s,3H),1.94(ddd,J＝13.8,8.3,5.4Hz,1H),1.75-1.58(m,7H),1.35-1.08(m,6H),1.04-0.94(m,2H),0.88(q,J＝10.0,9.3Hz,2H),0.65-0.56(m,2H)。
根据程序(B)，将4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基苯甲酸甲酯(575mg,1.34mmol,1当量)放入甲醇(10mL)中并加入2M NaOH水溶液(4.7mL,9.4mmol,7当量)。将反应混合物在80℃加热和搅拌3小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入2M HCl水溶液(7mL,14mmol,10.5当量)以后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基苯甲酸(540mg,97％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.37(s,1H),7.76(s,1H),7.64(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(t,J＝8.6Hz,2H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),6.71(d,J＝2.1Hz,1H),6.53(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.91(t,J＝6.5Hz,2H),1.94(ddd,J＝13.6,8.4,5.4Hz,1H),1.75-1.58(m,7H),1.35-1.09(m,6H),0.98(dd,J＝4.0,2.0Hz,2H),0.88(q,J＝10.1,9.3Hz,2H),0.65-0.56(m,2H)。
根据程序(C)，将4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基苯甲酸(150mg,362μmol,1当量)和CDI(70.5mg,435μmol,1.2当量)在无水DMF(3.0mL)中的反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物加入碳酸胍(2:1盐)(130mg,724μmol,2当量)和DIPEA(158μL,905μmol,2.5当量)在无水DMF(1.0mL)中的溶液中，并将得到的混合物在75℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-(二氨基亚甲基)苯甲酰胺(135mg,82％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.57(s,1H),7.12(dd,J＝11.2,8.5Hz,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.41(d,J＝8.2Hz,1H),3.89(t,J＝6.4Hz,2H),2.00-1.88(m,1H),1.68(t,J＝13.7Hz,7H),1.34-1.09(m,6H),0.91(dd,J＝28.4,9.6Hz,4H),0.58(d,J＝5.0Hz,2H)。
向4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-(二氨基亚甲基)苯甲酰胺(69.0mg,151μmol,1当量)和DIPEA(131μL,754μmol,5当量)在无水DMF(1.5mL)中的溶液中加入2-氯乙酰氯(23.7μL,226μmol,1.5当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌2小时，并然后在90℃加热和搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-[(2E)-4-氧代咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺(41)(4.0mg,5％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.24(s,1H),9.35(s,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.75(s,2H),7.16(t,J＝8.2Hz,2H),6.78-6.64(m,2H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.91(t,J＝6.5Hz,2H),1.93(d,J＝13.8Hz,1H),1.67(d,J＝14.8Hz,7H),1.30-1.16(m,6H),0.98(d,J＝8.6Hz,2H),0.86(s,2H),0.61(s,2H)。
[M+H]+＝475.1
实施例5:在表I中的化合物(45)
将3-溴-2-氯苯甲酸(200mg,832μmol,1当量)和吗啉(87.0mg,999μmol,1.2当量)放入无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。加入HATU(495mg,1.25mmol,1.5当量)和DIPEA(438μL,2.50mmol,3当量)并将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用1M盐酸水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-(3-溴-2-氯苯甲酰基)吗啉(216mg,85％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.84(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),3.66(qd,J＝8.3,7.2,3.8Hz,4H),3.56-3.51(m,2H),3.15-3.10(m,2H)。
将实验装置在氮气流下用热枪干燥，保持在惰性气氛下，并然后冷却至室温。然后加入3-乙酰基-4-氨基苯甲酸甲酯(1.10g,5.41mmol,1当量)和无水THF(40mL)，并将反应混合物冷却至-10℃。逐滴加入3M的甲基溴化镁在***中的溶液(3.79mL,11.4mmol,2.1当量)，并将反应混合物在-10℃搅拌30分钟，然后加入另外3M的甲基溴化镁在***中的溶液(1.80mL,5.43mmol,1当量)，并将反应混合物进一步在-10℃搅拌30分钟。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液在-10℃淬灭，然后温热至室温，并用DCM萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-氨基-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(986mg,87％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.64(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(s,2H),5.37(s,1H),3.74(s,3H),1.51(s,6H)。
根据途径(A1)，将4-(3-溴-2-氯苯甲酰基)吗啉(218mg,717μmol,1.5当量)、4-氨基-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(100mg,478μmol,1当量)、Pd(OAc)2(3.2mg,14.3μmol,3mol％)、消旋-BINAP(6.0mg,9.6μmol,2mol％)和K2CO3(198mg,1.43mmol,3当量)在无水甲苯(3mL)中的混合物用N2脱气并在惰性气氛下在110℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(278mg,99％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.53(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,4.5Hz,2H),6.95(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),6.18(s,1H),3.82(s,3H),3.67(s,4H),3.58-3.54(m,2H),3.22-3.18(m,2H),1.58(d,J＝5.8Hz,6H)。
根据程序(B)，将4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(278mg,642μmol,1当量)放入甲醇(5mL)中并加入2M的NaOH水溶液(1.61mL,3.21mmol,5当量)。将反应混合物在80℃加热和搅拌3小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入2M HCl水溶液(10当量)以后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯甲酸(240mg,55％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.56(s,1H),9.48(s,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,2H),6.92(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),6.14(s,1H),3.67(s,4H),3.58-3.54(m,2H),3.22-3.18(m,2H),1.58(d,J＝6.5Hz,6H)。
根据程序(C)，将4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯甲酸(80mg,191μmol,1.0当量)和CDI(37.2mg,229μmol,1.2当量)在无水DMF(1.0mL)中的反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物加入咪唑烷-2-亚胺氢溴酸盐(63.4mg,382μmol,2当量)和DIPEA(100μL,573μmol,3当量)在无水DMF(1.0mL)中的溶液中，并将得到的混合物在75℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-{[2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}-3-(2-羟基丙烷-2-基)-N-(咪唑烷-2-亚基)苯甲酰胺(45)(9.9mg,11％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.33(s,1H),8.13(s,2H),8.05(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.1,3.9Hz,2H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.04(s,1H),3.67(s,4H),3.59-3.50(m,6H),3.21(d,J＝5.1Hz,2H),1.56(d,J＝10.1Hz,6H)。
13C NMR(151MHz,d6-DMSO)δ166.3,140.3,137.3,135.5,128.8,128.6,127.1,118.9,118.2,117.9,116.9,72.8,66.6,66.4,47.1,41.9,41.7,29.9
[M+H]+＝486.2
实施例6:在表I中的化合物(46)
根据程序(C)，将4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基苯甲酸(100mg,241μmol,1当量)和CDI(47.0mg,290μmol,1.2当量)在无水DMF(1.0mL)中的反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物加入咪唑烷-2-亚胺氢溴酸盐(84.4mg,483μmol,2当量)和DIPEA(126μL,724μmol,3当量)在无水DMF(1.0mL)中的溶液中，并将得到的混合物在75℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-(咪唑烷-2-亚基)苯甲酰胺(27.0mg,23％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.08(s,2H),7.79(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.18-7.07(m,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(t,J＝2.1Hz,1H),6.43(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),3.89(t,J＝6.5Hz,2H),3.51(s,4H),1.94(ddd,J＝13.7,8.4,5.5Hz,1H),1.74-1.58(m,7H),1.21(ddt,J＝36.1,21.2,10.0Hz,6H),0.98-0.83(m,4H),0.61-0.52(m,2H)。
[M+H]+＝431.3
向4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基-N-(咪唑烷-2-亚基)苯甲酰胺(84.0mg,109μmol,1当量)和DIPEA(95μL,547μmol,5当量)在DCM(2.0mL)中的溶液中加入乙酰氯(16μL,219μmol,2.0当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌20分钟，并然后用饱和盐水溶液淬灭，并用DCM萃取。然后将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到N-[(2E)-1-乙酰基咪唑烷-2-亚基]-4-{[3-(3-环己基丙氧基)苯基]氨基}-3-环丙基苯甲酰胺(46)(12.0mg,20％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.70(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝10.6Hz,2H),7.16(dd,J＝14.6,8.2Hz,2H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(s,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(t,J＝6.5Hz,2H),3.87-3.78(m,2H),3.59(t,J＝8.5Hz,2H),2.72(s,3H),1.96(t,J＝5.3Hz,1H),1.68(t,J＝14.8Hz,7H),1.33-1.09(m,6H),0.98(q,J＝5.1,4.5Hz,2H),0.88(q,J＝10.2,9.2Hz,2H),0.58(q,J＝5.1Hz,2H)。
13C NMR(151MHz,d6-DMSO)δ176.3,170.0,160.0,158.4,146.5,144.8,131.1,130.2,129.6,128.1,127.8,115.8,111.5,107.6,105.5,68.1,42.5,37.2,33.7,33.3,26.6,26.5,26.3,25.9,11.4,7.7
[M+H]+＝503.1
实施例7:在表I中的化合物(123)
将2,3-二氯吡啶-4-甲酸(288mg,1.5mmol,1当量)和1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(178mg,1.58mmol,1.05当量)放入无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。加入HATU(570mg,1.5mmol,1.0当量)和DIPEA(523μL,3.75mmol,2.5当量)并将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用1M盐酸水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到2,3-二氯-N-(1-甲基环丙基)吡啶-4-甲酰胺(213mg,58％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.88(s,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(d,J＝4.8Hz,1H),1.39(s,3H),0.77-0.72(m,2H),0.65-0.60(m,2H)。
根据途径(A1)，将2,3-二氯-N-(1-甲基环丙基)吡啶-4-甲酰胺(100mg,0.408mmol,1.0当量)、4-氨基-3-环丙基-苯甲酸甲酯(78mg,0.408mmol,1.0当量)、BrettPhos Pd G3(18.5mg,20.4μmol,5mol％)和Cs2CO3(199mg,0.612mmol,1.5当量)在无水DMF(2mL)中的反应混合物用N2脱气并在惰性气氛下在80℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-({3-氯-4-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]吡啶-2-基}氨基)-3-环丙基苯甲酸甲酯(56mg,34％)。
根据程序(B)，将4-({3-氯-4-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]吡啶-2-基}氨基)-3-环丙基苯甲酸甲酯(56mg,0.140mmol,1当量)放入甲醇(2mL)中并加入1M NaOH水溶液(0.700mL,0.700mmol,5当量)。将反应混合物在80℃加热和搅拌3小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入1M HCl水溶液(5当量)以后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-({3-氯-4-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]吡啶-2-基}氨基)-3-环丙基苯甲酸(51mg,94％)。
根据程序(C)，将4-({3-氯-4-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]吡啶-2-基}氨基)-3-环丙基苯甲酸(51mg,132μmol,1.0当量)和CDI(32.1mg,198μmol,1.5当量)在无水DMF(1.0mL)中的反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物加入咪唑烷-2-亚胺氢溴酸盐(46.2mg,264μmol,2.0当量)和DIPEA(69.3μL,397μmol,3当量)在无水DMF(1.0mL)中的溶液中，并将得到的混合物在75℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC纯化以得到3-氯-2-[(2-环丙基-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-(1-甲基环丙基)吡啶-4-甲酰胺(123)(9.0mg,14％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.79(s,1H),8.30(s,1H),8.15(dd,J＝9.0,4.2Hz,4H),7.92(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),6.80(d,J＝4.9Hz,1H),3.53(s,4H),1.91(ddd,J＝13.6,8.4,5.4Hz,1H),1.40(s,3H),1.05-1.00(m,2H),0.77-0.73(m,2H),0.64-0.59(m,4H)。
[M+H]+＝453.2
实施例8:在表I中的化合物(136)
根据程序(E)，将4-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.00g,4.03mmol,1当量)和环丙基三氟硼酸钾(895mg,6.04mmol,1.5当量)在甲苯(16mL)和水(4mL)中的溶液用氩气脱气5分钟，然后加入磷酸三钾(2.17g,10.1mmol,2.5当量)、RuPhos(75.2mg,161μmol,0.04当量)和乙酸钯(II)(18.3mg,80.6μmol,0.02当量)。将反应混合物在惰性气氛下在110℃加热和搅拌2小时30分钟。在冷却至室温后，将它经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-氨基-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(847mg,100％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.39(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),7.28(d,J＝1.7Hz,1H),5.91(s,2H),3.75(s,3H),1.77(tt,J＝8.3,5.4Hz,1H),1.00-0.90(m,2H),0.59-0.45(m,2H)。
根据途径(A1)，将2,3-二氯-N-(1-甲基环丙基)吡啶-4-甲酰胺(100mg,0.408mmol,1.0当量)、4-氨基-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(85mg,0.408mmol,1.0当量)、BrettPhos Pd G3(39.0mg,40.8μmol,10mol％)和Cs2CO3(199mg,0.612mmol,1.5当量)在无水DMF(2mL)中的反应混合物用N2脱气并在惰性气氛下在80℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-({3-氯-4-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]吡啶-2-基}氨基)-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(40mg,24％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.78(s,1H),8.42(s,1H),7.91(d,J＝4.9Hz,1H),7.55(dd,J＝9.9,1.8Hz,1H),7.33(s,1H),6.67(d,J＝4.9Hz,1H),3.86(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.40(s,3H),0.95-0.88(m,2H),0.77-0.72(m,2H),0.65(q,J＝5.1,4.5Hz,2H),0.63-0.59(m,2H)。
根据程序(B)，将4-({3-氯-4-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]吡啶-2-基}氨基)-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(40mg,0.096mmol,1当量)放入甲醇(2mL)中并加入1M NaOH水溶液(0.479mL,0.479mmol,5当量)。将反应混合物在80℃加热和搅拌3小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入1M HCl水溶液(5当量)以后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-({3-氯-4-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]吡啶-2-基}氨基)-3-环丙基-5-氟苯甲酸(38.6mg,100％)。
根据程序(C)，将4-({3-氯-4-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]吡啶-2-基}氨基)-3-环丙基-5-氟苯甲酸(38.6mg,96μmol,1.0当量)和CDI(23.3mg,144μmol,1.5当量)在无水DMF(1.0mL)中的反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物加入咪唑烷-2-亚胺氢溴酸盐(33.4mg,191μmol,2.0当量)和DIPEA(50.1μL,287μmol,3当量)在无水DMF(1.0mL)中的溶液中，并将得到的混合物在75℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC纯化以得到3-氯-2-[(2-环丙基-6-氟-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]-N-(1-甲基环丙基)吡啶-4-甲酰胺(136)(14.1mg,30％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.76(s,1H),8.26(s,1H),8.17(s,2H),7.89(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H),6.62(d,J＝4.9Hz,1H),3.54(s,4H),2.00(ddd,J＝13.8,8.4,5.3Hz,1H),1.40(s,3H),0.94-0.84(m,2H),0.78-0.70(m,2H),0.64-0.54(m,4H)。
13C NMR(151MHz,d6-DMSO)δ174.1,166.1,159.3,157.7,153.6,146.3,145.4,143.2,138.2,129.6(d,J＝13.2Hz),120.6,113.0,112.8,111.2,41.8,29.2,22.8,14.0,11.7,8.9
[M+H]+＝471.1
实施例9:在表I中的化合物(153)
向2,3-二氯吡啶-4-甲酸(288mg,1.5mmol,1当量)和无水DMF(2滴)在无水DCM(10mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯(193μL,2.25mmol,1.5当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌1小时并在减压下浓缩。将得到的残余物溶解于无水DCM(8mL)中。向得到的溶液中逐滴加入吗啉(182μL,1.50mmol,1当量)和三乙胺(523μL,3.75mmol,2.5当量)在无水DCM(2mL)中的溶液。将得到的反应混合物在室温搅拌2小时30分钟。将反应物用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-(2,3-二氯吡啶-4-羰基)吗啉(364mg,93％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.54(d,J＝4.8Hz,1H),3.74-3.67(m,2H),3.67-3.58(m,2H),3.53(ddd,J＝16.4,10.5,4.8Hz,2H),3.18(t,J＝4.9Hz,2H)。
根据途径(A1)，将4-(2,3-二氯吡啶-4-羰基)吗啉(75mg,0.287mmol,1.0当量)、4-氨基-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(60mg,0.287mmol,1.0当量)、Pd(OAc)2(7.8mg,34.5μmol,12mol％)、消旋-BINAP(14.3mg,23μmol,8mol％)和Cs2CO3(187mg,575μmol,2当量)在无水甲苯(2mL)中的反应混合物用N2脱气并在惰性气氛下在110℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-{[3-氯-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基}-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(64.0mg,51％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.51(s,1H),7.98(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(dd,J＝10.0,1.8Hz,1H),7.33(s,1H),6.74(d,J＝4.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.72-3.62(m,4H),3.62-3.54(m,2H),3.25-3.18(m,2H),2.06(ddd,J＝13.7,8.4,5.2Hz,1H),0.92(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),0.65(td,J＝5.1,2.4Hz,2H)。
根据程序(B)，将4-{[3-氯-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基}-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(64.0mg,0.148mmol,1当量)放入甲醇(2mL)中并加入1M NaOH水溶液(0.738mL,0.738mmol,5当量)。将反应混合物在80℃加热和搅拌3小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入1M HCl水溶液(5当量)以后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-{[3-氯-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基}-3-环丙基-5-氟苯甲酸(62.0mg,100％)。
根据程序(C)，将4-{[3-氯-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基}-3-环丙基-5-氟苯甲酸(62.0mg,148μmol,1.0当量)和CDI(35.9mg,222μmol,1.5当量)在无水DMF(1.0mL)中的反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物加入咪唑烷-2-亚胺氢溴酸盐(51.6mg,295μmol,2.0当量)和DIPEA(77.4μL,443μmol,3当量)在无水DMF(1.0mL)中的溶液中，并将得到的混合物在75℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC纯化以得到4-{[3-氯-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基}-3-环丙基-5-氟-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺(153)(36.6mg,48％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.35(s,1H),8.18(s,2H),7.96(d,J＝4.9Hz,1H),7.61(dd,J＝10.7,1.6Hz,1H),7.49(s,1H),6.69(d,J＝4.9Hz,1H),3.71-3.63(m,4H),3.61-3.57(m,2H),3.55(s,4H),3.24-3.18(m,2H),2.02(ddd,J＝13.9,8.5,5.4Hz,1H),0.89(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),0.63-0.52(m,2H)。
13C NMR(151MHz,d6-DMSO)δ174.1,165.8,164.8,158.5(d,J＝244.9Hz),153.7,146.9,144.0,143.3,138.4(d,J＝7.1Hz),129.4(d,J＝13.4Hz),120.6,113.0,112.8,112.1,110.6,66.6,66.4,47.0,41.9,41.8,11.7(d,J＝2.8Hz),9.0,8.9
[M+H]+＝487.1
实施例10:在表I中的化合物(163)
根据程序(E)，将4-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(4.0g,16.13mmol,1当量)放入含有Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.3g,1.61mmol,0.1当量)的无水1,4-二烷(60mL)中。在加入K3PO4(12.0g,56.44mmol,3.5当量)和环丙基硼酸(1.8g,20.96mmol,1.3当量)后，将反应混合物在氩惰性气氛下在100℃加热和搅拌3小时。经硅藻土垫过滤后，然后将反应混合物在减压下浓缩并将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-氨基-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(2.8g,83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.54(m,J＝4.8Hz,2H),4.40(br s,2H),3.85(s,3H),1.76-1.60(m,1H),1.03-0.88(m,2H),0.69-0.60(m,2H)。
将3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(1g,8.61mmol,1当量)放入无水二氯甲烷(34.5mL)中。加入PyBOP(6.7g,12.92mmol,1.5当量)、DIPEA(5.7mL,34.45mmol,4当量)和3-溴苯胺(940μL,8.61mmol,1当量)并将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩并将得到的残余物用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和盐水溶液洗涤经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到N-(3-溴苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(1.3g,56％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(t,J＝1.9Hz,1H),7.71(br s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.30-7.17(m,3H),4.92(d,J＝6.2Hz,1H),4.58(d,J＝6.3Hz,2H),1.65(s,3H)。
根据途径(A1)，将4-氨基-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(542mg,2.59mmol,1当量)、N-(3-溴苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(700mg,2.59mmol,1当量)、Pd2(dba)3(237mg,0.26mmol,0.1当量)、XPhos(247mg,0.52mmol,0.2当量)和K2CO3(1.4g,10.37mmol,4当量)在t-BuOH(10.5mL)中的反应混合物在氩惰性气氛下在90℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩并将得到的残余物用二氯甲烷稀释。将有机相用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到3-环丙基-5-氟-4-{[3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-酰氨基)苯基]氨基}苯甲酸甲酯(694mg,67％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝11.1,1.8Hz,1H),7.52(s,2H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(s,1H),4.93(d,J＝6.0Hz,2H),4.56(d,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,3H),1.88-1.79(m,1H),1.65(s,3H),0.96(q,J＝6.0Hz,2H),0.72(q,J＝6.0Hz,2H)。
根据程序(B)，将3-环丙基-5-氟-4-{[3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-酰氨基)苯基]氨基}苯甲酸甲酯(694mg,1.74mmol,1当量)放入THF(10mL)、甲醇(1.9mL)和水(1.9mL)的混合物中，并加入LiOH.H2O(365mg,8.71mmol,5当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入6M HCl水溶液(5当量)以后，将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到3-环丙基-5-氟-4-{[3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-酰氨基)苯基]氨基}苯甲酸(537mg,80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.67(dd,J＝11.0,1.7Hz,1H),7.60(br s,1H),7.31(br s,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),6.05(s,1H),4.97(d,J＝6.1Hz,2H),4.57(d,J＝6.1Hz,2H),1.88-1.78(m,1H),1.66(s,3H),0.96(q,J＝5.4Hz,2H).),0.73(q,J＝5.4Hz,2H)。
根据程序(C)，将3-环丙基-5-氟-4-{[3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-酰氨基)苯基]氨基}苯甲酸(200mg,520μmol,1.0当量)和CDI(101mg,620μmol,1.2当量)在无水DMF(2.6mL)中的反应混合物在室温搅拌3小时。然后将混合物加入4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(66.5mg,780μmol,1.5当量)和DIPEA(430μL,2.60mmol,5当量)在无水DMF(2.7mL)中的溶液中，并将得到的混合物在60℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将得到的残余物溶解于EtOAc中并然后将该有机相用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到级分，将其在***中研磨以后，得到N-{3-[(2-环丙基-6-氟-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]苯基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(163)(109mg,46％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝11.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.49(s,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,2H),6.57(d,J＝7.4Hz,1H),5.83(s,1H),4.94(d,J＝6.0Hz,2H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),3.72(s,4H),1.91-1.78(m,1H),1.65(s,3H),0.91(q,J＝5.3Hz,2H),0.75(q,J＝5.3Hz,2H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.1,172.7,165.6,157.5,154.2,145.2,138.6,133.9,133.8,131.9,131.7,129.6,122.5,114.5,114.2,112.4,111.9,107.6,80.1,46.4,41.9,22.0,12.0,7.9
[M+H]+＝452.5
实施例11:在表I中的化合物(164)
根据程序(E)，将4-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(4.0g,16.13mmol,1当量)放入含有Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.3g,1.61mmol,0.1当量)的无水1,4-二烷(60mL)中。在加入K3PO4(12.0g,56.44mmol,3.5当量)和环丙基硼酸(1.8g,20.96mmol,1.3当量)后，将反应混合物在氩惰性气氛下在100℃加热和搅拌3小时。经硅藻土垫过滤后，然后将反应混合物在减压下浓缩并将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-氨基-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(2.8g,83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.54(m,J＝4.8Hz,2H),4.40(br s,2H),3.85(s,3H),1.76-1.60(m,1H),1.03-0.88(m,2H),0.69-0.60(m,2H)。
将2,3-二氯吡啶-4-甲酸(730mg,3.80mmol,1当量)放入无水二氯甲烷(15.5mL)中。加入PyBOP(3.0g,5.70mmol,1.5当量)、DIPEA(2.5mL,15.20mmol,4当量)和二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(500mg,4.18mmol,1.1当量)并将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩并将得到的残余物用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到N-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,3-二氯吡啶-4-甲酰胺(728mg,74％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.42(s,1H),2.55(s,1H),2.21(s,6H)。
根据途径(A1)，将N-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-2,3-二氯吡啶-4-甲酰胺(386mg,1.5mmol,1.0当量)、4-氨基-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(314mg,1.5mmol,1.0当量)、Pd(OAc)2(41mg,180μmol,12mol％)、消旋-BINAP(75mg,120μmol,8mol％)和Cs2CO3(977mg,3.0mmol,2当量)在无水甲苯(9.5mL)中的反应混合物用氩气脱气并在惰性气氛下在110℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将得到的残余物溶解于二氯甲烷中并然后将该有机相用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-{[4-({二环[1.1.1]戊烷-1-基}氨甲酰基)-3-氯吡啶-2-基]氨基}-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(220mg,34％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.65(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),7.55(s,1H),6.86(d,J＝5.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.29(s,1H),3.91(s,3H),2.54(s,1H),2.22(s,6H),1.93-1.84(m,1H),0.96(q,J＝5.3Hz,2H),0.74(q,J＝5.3Hz,2H)。
根据程序(B)，将4-{[4-({二环[1.1.1]戊烷-1-基}氨甲酰基)-3-氯吡啶-2-基]氨基}-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(220mg,0.51mmol,1当量)放入THF(3mL)、甲醇(560μL)和水(560μL)的混合物中，并加入LiOH.H2O(107mg,2.56mmol,5当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入6M HCl水溶液(5当量)以后，将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-{[4-({二环[1.1.1]戊烷-1-基}氨甲酰基)-3-氯吡啶-2-基]氨基}-3-环丙基-5-氟苯甲酸(130mg,61％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.12(s,1H),8.44(s,1H),7.92(d,J＝4.9Hz,1H),7.51(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),7.32(s,1H),6.69(d,J＝4.9Hz,1H),2.47(s,1H),2.08(s,6H),2.06-1.99(m,1H),0.91(q,J＝5.3Hz,2H),0.64(q,J＝5.3Hz,2H)。
根据程序(C)，将4-{[4-({二环[1.1.1]戊烷-1-基}氨甲酰基)-3-氯吡啶-2-基]氨基}-3-环丙基-5-氟苯甲酸(130mg,310μmol,1.0当量)和CDI(61mg,370μmol,1.2当量)在无水DMF(1.6mL)中的反应混合物在室温搅拌3小时。然后将混合物加入4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(40mg,470μmol,1.5当量)和DIPEA(260μL,1.56mmol,5当量)在无水DMF(1.6mL)中的溶液中，并将得到的混合物在60℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将得到的残余物溶解于EtOAc中并然后将该有机相用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到N-{二环[1.1.1]戊烷-2-基}-3-氯-2-[(2-环丙基-6-氟-4-{[咪唑烷-2-亚基]氨甲酰基}苯基)氨基]吡啶-4-甲酰胺(164)(66mg,44％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.89(br s,1H),7.73(dd,J＝10.6,1.4Hz,1H),7.62(s,1H),6.80(d,J＝5.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.38(s,1H),3.64(s,4H),2.53(s,1H),2.21(s,6H),1.92-1.83(m,1H),0.91(q,J＝5.3Hz,2H),0.76(q,J＝5.3Hz,2H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.3,166.0,165.3,158.9,155.6,152.5,146.6,143.3,140.7,136.8,136.7,129.1,128.9,122.2,114.3,114.0,113.8,112.2,53.1,48.8,41.9,25.1,12.1,7.7
[M+H]+＝483.4
实施例12:在表I中的化合物(167)
将3-溴-2-氯苯甲酸(500mg,2.1mmol,1当量)和1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(247mg,2.2mmol,1.05当量)放入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。加入HATU(907mg,2.3mmol,1.1当量)和DIPEA(544μL,3.1mmol,1.5当量)并将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用1M盐酸水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到3-溴-2-氯-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺(370mg,62％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.67(s,1H),7.80(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),1.39(s,3H),0.76-0.68(m,2H),0.64-0.56(m,2H)。
根据途径(A1)，将3-溴-2-氯-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺(226mg,0.784mmol,1.0当量)、4-氨基-3-环丙基-苯甲酸甲酯(150mg,0.784mmol,1.0当量)、BrettPhos Pd G3(35.6mg,39.2μmol,5mol％)和Cs2CO3(383mg,1.18mmol,1.5当量)在无水DMF(4mL)中的反应混合物用N2脱气并在惰性气氛下在80℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并将垫用EtOAc洗涤。然后将饱和盐水溶液加入滤液并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基苯甲酸甲酯(77mg,25％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.61(s,1H),7.70(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.35-7.29(m,2H),7.04(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),3.80(s,3H),1.89(ddd,J＝13.5,8.3,5.4Hz,1H),1.40(s,3H),1.02-0.95(m,2H),0.78-0.70(m,2H),0.67-0.62(m,2H),0.62-0.57(m,2H)。
根据程序(B),将4-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基苯甲酸甲酯(77mg,0.193mmol,1当量)放入甲醇(3mL)中并加入1M NaOH水溶液(0.965mL,0.965mmol,5当量)。将反应混合物在80℃加热和搅拌3小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入1M HCl水溶液(5当量)以后，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基苯甲酸(71mg,96％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.47(s,1H),8.61(s,1H),7.69(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.60(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.35-7.22(m,2H),6.99(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),1.88(s,1H),1.40(s,3H),1.03-0.93(m,2H),0.78-0.70(m,2H),0.66-0.62(m,2H),0.61-0.58(m,2H)。
根据程序(C)，将4-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基苯甲酸(35mg,91μmol,1.0当量)和CDI(22.1mg,136μmol,1.5当量)在无水DMF(1.0mL)中的反应混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物加入咪唑烷-2-亚胺氢溴酸盐(31.8mg,182μmol,2当量)和DIPEA(47.6μL,273μmol,3当量)在无水DMF(1.0mL)中的溶液中，并将得到的混合物在75℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-({2-氯-3-[(1-甲基环丙基)氨甲酰基]苯基}氨基)-3-环丙基-N-[咪唑烷-2-亚基]苯甲酰胺(167)(7.7mg,18％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.58(s,1H),8.11(s,2H),7.85(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.31(s,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),3.52(s,4H),1.87(s,1H),1.40(s,3H),0.99-0.90(m,2H),0.77-0.71(m,2H),0.63-0.54(m,4H)。
13C NMR(151MHz,d6-DMSO)δ175.5,167.5,165.8,144.0,140.9,139.2,132.9,132.5,128.0,127.9,127.8,120.2,119.5,118.7,118.0,41.7,29.2,22.9,14.1,11.7,7.2
[M+H]+＝452.1
实施例13:在表I中的化合物(169)
根据程序(E)，将4-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(4.0g,16.13mmol,1当量)放入含有Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.3g,1.61mmol,0.1当量)的无水1,4-二烷(60mL)中。在加入K3PO4(12.0g,56.44mmol,3.5当量)和环丙基硼酸(1.8g,20.96mmol,1.3当量)后，将反应混合物在氩惰性气氛下在100℃加热和搅拌3小时。经硅藻土垫过滤后，然后将反应混合物在减压下浓缩并将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到4-氨基-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(2.8g,83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.54(m,J＝4.8Hz,2H),4.40(br s,2H),3.85(s,3H),1.76-1.60(m,1H),1.03-0.88(m,2H),0.69-0.60(m,2H)。
将3-溴苯甲醛(1.2mL,10mmol,1当量)放入水(240mL)中。加入乙二胺(4.0mL,60mmol,6当量)和三溴化吡啶(pyridinium bromide perbromide)(6.4g,20mmol,2当量)并将得到的反应混合物在室温搅拌24小时。然后将反应混合物用3M NaOH水溶液处理并将得到的水相用二氯甲烷萃取。然后将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-(3-溴苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(1.1g,49％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96-7.94(m,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),3.80(s,4H)。
将2-(3-溴苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(1.1g,4.88mmol,1当量)在0℃放入水/二氯甲烷的1/1混合物(30mL)中。加入NaHCO3(1.6g,19.55mmol,4当量)和Boc2O(1.6g,7.33mmol,1.5当量)并将得到的反应混合物在室温搅拌21小时。在倾析后，将水层用二氯甲烷萃取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-(3-溴苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.5g,94％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,4H),1.27(s,9H)。
根据途径(A1)，将4-氨基-3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(418mg,2mmol,1当量)、2-(3-溴苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(650mg,2mmol,1当量)、Pd2(dba)3(183mg,0.2mmol,0.1当量)、XPhos(191mg,0.4mmol,0.2当量)和K2CO3(1.1g,8mmol,4当量)在t-BuOH(10.5mL)中的反应混合物在氩惰性气氛下在90℃加热和搅拌20小时。然后将反应混合物在减压下浓缩并将得到的残余物用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到2-(3-{[2-环丙基-6-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(320mg,35％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝11.0,1.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),5.97(s,1H),3.95(dd,J＝6.2,4.6Hz,4H),3.90(s,3H),1.84-1.75(m,1H),1.25(s,9H),0.93(q,J＝5.3Hz,2H),0.71(q,J＝5.3Hz,2H)。
根据程序(B)，将2-(3-{[2-环丙基-6-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(320mg,0.70mmol,1当量)放入THF(4.2mL)、甲醇(0.8mL)和水(0.8mL)的混合物中，并加入LiOH.H2O(148mg,3.53mmol,5当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。然后将它在减压下浓缩，并在加入6M HCl水溶液(5当量)以后，将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-[(3-{1-[(叔-丁氧基)羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}苯基)氨基]-3-环丙基-5-氟苯甲酸(294mg,95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝6.9Hz,2H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.04(s,4H),1.84-1.79(m,1H),1.29(s,9H),0.93(q,J＝5.3Hz,2H),0.72(q,J＝5.3Hz,2H)。
根据程序(C)，将4-[(3-{1-[(叔-丁氧基)羰基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基}苯基)氨基]-3-环丙基-5-氟苯甲酸(250mg,0.57mmol,1当量)和CDI(111mg,0.68mmol,1.2当量)在无水DMF(2.9mL)中的反应混合物在室温搅拌5小时。然后将混合物加入4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(73mg,0.85mmol,1.5当量)和DIPEA(470μL,2.84mmol,5当量)在无水DMF(2.9mL)中的溶液中，并将得到的混合物在60℃加热和搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到2-[3-({2-环丙基-6-氟-4-[(咪唑烷-2-亚基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(127mg,44％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),7.66(br s,1H),7.60(s,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),5.83(s,1H),3.93(dd,J＝6.6,4.8Hz,4H),3.67(s,4H),1.88-1.76(m,1H),1.23(s,9H),0.89(q,J＝5.3Hz,2H),0.74(q,J＝5.3Hz,2H)。
向2-[3-({2-环丙基-6-氟-4-[(咪唑烷-2-亚基)氨甲酰基]苯基}氨基)苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.20mmol,1当量)在无水DCM(600μL)中的溶液中加入4N的HCl在二烷中的溶液(250μL,0.99mmol,5当量)，并将反应混合物在室温搅拌6小时。将得到的沉淀物过滤并将它用二氯甲烷洗涤以后，将20mg加载到SCX筒上，用MeOH洗脱，并然后用2N的氨在MeOH中的溶液洗脱，以得到3-环丙基-4-{[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-5-氟-N-(咪唑烷-2-亚基)苯甲酰胺(169)(15mg,推断59％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.16(s,2H),7.84(s,1H),7.61(d,J＝11.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.22-7.08(m,3H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),3.53(s,4H),3.33(s,4H),2.04-1.94(m,1H),0.90(q,J＝5.3Hz,2H),0.60(q,J＝5.3Hz,2H)。
13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ173.8,165.3,164.2,156.6(d,J＝242.4Hz),145.6,140.3,135.6(d,J＝6.8Hz),131.3,130.5(d,J＝12.8Hz),128.5,120.6,117.0,116.2,113.1(d,J＝21.0Hz),112.8,41.3,11.3,8.8
[M+H]+＝407.3
药理学数据
实施例14: RSV病毒
本发明的化合物已经成为药理学试验的对象，已证明它们作为活性物质在治疗中和尤其用于预防、抑制或治疗RSV病毒感染的关联性。
材料和方法
使用Viral ToxGlo测定关于RSV抑制和细胞毒性筛选抗病毒化合物的方案
将HEp-2细胞维持在含有Earle氏BSS的Eagle氏最低基础培养基(EMEM)中，所述Earle氏BSS被调节成含有2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。为了筛选测定的目的，使它们生长至90％汇合，用胰蛋白酶处理并回收。将胰蛋白酶用细胞培养基中和并将细胞在150x g离心5分钟，然后抛弃上清液并将细胞沉淀物重新悬浮在测定培养基(含有Earle氏BSS的EMEM，所述Earle氏BSS被调节成含有2mM L-谷氨酰胺、2％胎牛血清和100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)中。对于96孔板和384孔板，分别在50μl中以1.5x104个细胞/孔的密度和在25μl中以4x103个细胞/孔的密度将细胞接种进白色透明底细胞培养平板。对于培养基/背景对照列，仅加入测定培养基。将细胞平板放在控湿室中并在37℃/5％CO2温育过夜。温育过夜以后，关于汇合和健康外观检查细胞。
在10％的最大DMSO浓度的10倍试验浓度制备试验物(最终测定浓度最大为1％DMSO)，并以10μl(对于96孔板)和5μl(对于384孔板)的体积加入细胞平板。对于细胞对照和病毒对照孔，仅加入试验物溶剂。对于96和384孔板在40或20μl，以0.5的MOI在试验物以后立即分别为细胞毒性试验孔和培养基/细胞对照孔加入病毒或测定培养基。通过将RSV A2冷冻储备物融化并在冰上在测定培养基中稀释至所需的噬斑形成单位浓度，制备病毒悬浮液。
将细胞平板在控湿室内在37℃/5％CO2进一步温育72h。温育时段以后，在显微镜下观察细胞以检查病毒对照孔中的特征性细胞病变效应和细胞对照孔中的健康细胞。将平板调至室温以后，将20/40μl Viral ToxGlo(Promega)加入384/96孔细胞平板的每个孔。将平板在平板振荡器上在室温避光温育20分钟，然后在分光光度计(Biotek Synergy HTX)上测量发光。
将RSV抑制计算为相对于病毒对照的细胞病变效应抑制的百分比，并将细胞毒性计算为相对于细胞对照孔的细胞存活的百分比。这允许为每种试验物计算EC50值，其中鉴定病毒抑制或细胞毒性剂量响应。发现了在0.001μM至2.5μM之间的范围内的EC50值，且更特别是关于化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、69、70、71、72、73、74、91、92、94、95、96、97、98、99、100、102、103、104、105、106、107、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、125、127、128、129、130、131、132、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、163、164和167。
表III
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结论
基于前面的结果，可以得出结论，式(I)的化合物是用于治疗和/或预防由组V的RNA病毒造成的RNA病毒感染、更具体地肺病毒感染和最特别是RSV病毒感染的合适化学化合物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含至少一种如上定义的新化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、或至少如上定义的化合物(1)至(181)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可以含有呈本文描述的任何形式的本发明的一种或多种化合物。
本发明的再另一个目的由以下组成：至少一种如上定义的式(I)的化合物、和如上定义的化合物(1)至(181)、或根据本发明的其药学上可接受的盐之一用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗受试者中由来自根据Baltimore分类的组V的RNA病毒造成的RNA病毒感染，和例如RSV感染。
因此，本发明涉及作为药剂的一种如上定义的式(I)的化合物和化合物(1)至(181)或其可接受的盐之一，所述药剂用于抑制、预防或治疗RNA病毒感染，和最优选地来自组V的RNA病毒感染，和例如RSV感染。
根据特定实施方案，所述治疗是连续的或非连续的。
“连续治疗”是指可以以各种施用频率实现的长期治疗，诸如每天1次、每3天1次、每周1次、或每2周1次或每个月1次。
根据一个实施方案，以特定剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，所述特定剂量在0.1-1000mg之间变化，尤其在0.1-10mg之间变化，或例如在10-200mg之间变化，或例如在200-1000mg之间变化。
本发明的另一个目的涉及一种用于治疗和/或预防受试者的RNA病毒感染、且最优选由属于Baltimore分类的组V的病毒造成的RNA病毒感染的治疗方法，其包括施用治疗上有效量的如上定义的式(I)的化合物、化合物(1)至(181)或其可接受的盐之一。
在一个具体实施方案中，本发明提供了根据本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上有活性的衍生物或根据本发明的方法的用途，其中式(I)的化合物要与活性助剂(co-agent)联合施用，其用于治疗所述RNA病毒感染、且最优选来自组V的所述RNA病毒感染，和例如RSV感染。
通过任何施用模式例如肌肉内、静脉内、鼻内或口服途径等，可以施用所述化合物。
在适当的情况下，本发明的化合物可以作为本发明所涉及的化合物的前药(诸如酯)来施用。“前药”是指通过代谢方式(例如通过水解、还原或氧化)在体内可转化为本发明的化合物的化合物。例如，本发明的化合物的酯前药可以通过体内水解转化成母体分子。本发明的化合物的合适酯是例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。酯前药的例子是由F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379描述的那些。如本文中使用的，对本发明的化合物的提及还意图包括任何前药或代谢物形式。
本发明的组合物还可以包括一种或多种添加剂诸如稀释剂、赋形剂、稳定剂和防腐剂。这样的添加剂是本领域技术人员众所周知的，且特别描述在“Ullmann'sEncyclopedia of Industrial Chemistry,第6版”(多位编辑,1989-1998,Marcel Dekker)和“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”(ANSEL等人,1994,WILLIAMS&WILKINS)。
根据剂型和期望的施用模式选择前述赋形剂。
根据另一个实施方案，本发明的药学上可接受的组合物可以口服地、直肠地、胃肠外地、脑池内地、***内地、腹膜内地、局部地(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、含服地、作为口腔或鼻腔喷雾剂等施用给人类和其它动物，取决于要治疗的感染的严重程度。
可以口服地、胃肠外地、通过吸入喷雾、局部地、直肠地、鼻地、含服地、***地或经由植入的贮库施用本发明的组合物。本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，口服地、腹膜内地或静脉内地施用所述组合物。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏液溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。
本发明的组合物可以以任何方式施用，包括、但不限于，口服地、胃肠外地、舌下地、透皮地、***地、直肠地、透粘膜地、局部地、鼻内地、通过吸入、通过含服或鼻内施用或它们的组合。胃肠外施用包括、但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、鞘内和关节内。本发明的组合物也可以以植入物的形式施用，其允许组合物的缓释以及缓慢控制的静脉内输注。
例如，式(I)的化合物可以以适合用于肠内或胃肠外施用的任何药物形式存在，并伴有适当的赋形剂，例如以普通(plain)或包衣片剂、硬明胶、软壳胶囊剂和其它胶囊剂、栓剂或饮剂诸如悬浮液、糖浆剂或可注射溶液或悬浮液的形式，其剂量使得能够每天施用0.1-1000mg活性物质。
在一个特定实施方案中，口服地施用根据本发明的式(I)的化合物。
口服施用途径在本发明的预防或治疗方面是特别优选的。

Claims (16)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种：
其中：
环和/>环独立地指亚苯基或亚吡啶基基团，
Z”代表-CH2-基团或-CO-基团，
Rg和Rh独立地代表氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-CH2CHF2基团或-COCH3基团，
Q是NH或O，
X2代表
-CO-NRk-基团，其中Rk代表氢原子或甲基，
-NR’k-CO-基团，其中R’k代表氢原子或甲基，
-O-基团，
-CO-基团，
-SO2-基团，
-CS-NH-基团，
-CH2-NH-，
基团，
或者
杂环基，其中所述杂环基是包含1、2、3或4个选自O、S和/或N的杂原子的5-或6-元环，所述环任选地被(C1-C4)烷基、卤素原子、-COORp基团或＝O取代，其中Rp是(C1-C4)烷基，
n是0、1、2或3，
m和m’独立地是0、1或2，
Y2代表
氢原子，
卤素原子，
羟基，
吗啉基基团，其任选地被(C1-C4)烷基或三氟甲基取代，
桥连吗啉基基团，其任选地被卤素原子取代，
(C5-C11)二环烷基，
金刚烷基、哌啶基基团，其任选地被SO2基团中断，
(C1-C4)烯基基团，
-PO(ORa)(ORb)基团，
包含1或2个选自氧和氮原子的杂原子的5-元杂芳族环，或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基，其中，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，或R1和R2与承载它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，所述(C3-C8)环烷基任选地被1或2个(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基的每一个任选地被羟基基团、卤素原子、三氟甲基、氰基基团、膦酸酯基团、氧代基团或(C1-C4)烷氧基取代，且所述(C3-C8)环烷基任选地在所述R1和/或R2上被1或2个氧原子、被硫原子、被氮原子或被-SO2-基团中断，
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基，其任选地被羟基取代，且任选地被-SO2-基团或-SO-基团中断，
(C1-C4)烯基基团，
(C3-C6)环烷基，
四氢呋喃基基团，
四氢吡喃基基团，
三氟甲基，
呋喃基基团，
卤素原子，
氰基基团，
或者
(C1-C5)烷氧基，
Ra和Rb独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述包含1、2、3或4个选自O、S和/或N的杂原子的5-或6-元环选自***基、吡唑啉基、唑基、/>唑啉基、/>唑烷基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、咪唑啉基、四唑基或/>二唑基。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述包含1或2个选自氧和氮原子的杂原子的5-元杂芳族环选自唑基、异/>唑基、吡唑基和咪唑基。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
环和/>环都代表亚苯基基团或/>环代表亚吡啶基基团且/>环代表亚苯基基团。
5.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中Q是NH基团。
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中Rg和Rh代表氢原子。
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
X2代表
-CO-NH-基团，
-NH-CO-基团，
-O-基团，
-CO-基团，
或者
杂环基，其中所述杂环基是包含1、2、3或4个选自O、S和/或N的杂原子的5-或6-元环，所述环任选地被(C1-C4)烷基、卤素原子、-COORp基团或＝O取代，其中Rp是(C1-C4)烷基。
8.根据权利要求7所述的式(I)的化合物，其中所述包含1、2、3或4个选自O、S和/或N的杂原子的5-或6-元环选自***基、咪唑基、咪唑啉基、唑基、/>唑啉基、/>唑烷基、二氢咪唑基和四唑基。
9.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
Y2代表
氢原子，
卤素原子，
吗啉基基团，其任选地被(C1-C4)烷基或三氟甲基取代，
桥连吗啉基基团，其任选地被卤素原子取代，
(C5-C11)二环烷基，
金刚烷基，
(C1-C4)烯基基团，
-PO(ORa)(ORb)基团，
唑基、异/>唑基、吡唑基或咪唑基，
或者
-CR1R2R3基团，其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、氟原子或(C1-C4)烷基，其中，R1、R2和R3中的不超过一个是氢原子，
或R1和R2与承载它们的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，所述(C3-C8)环烷基任选地被1或2个(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基的每一个任选地被羟基基团、卤素原子、三氟甲基或氰基基团、膦酸酯基团、氧代基团取代，且所述(C3-C8)环烷基任选地在所述R1和/或R2上被1或2个氧原子、被硫原子、被氮原子或被-SO2-基团中断，
其中Ra和Rb如在权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种，其中
R和R’独立地代表
(C1-C4)烷基，其任选地被羟基取代，且任选地被-SO2-基团或-SO-基团中断，
(C3-C6)环烷基，
四氢呋喃基基团，
四氢吡喃基基团，
三氟甲基，
呋喃基基团，
氯或氟原子，
氰基基团，
或者
(C1-C5)烷氧基。
11.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，所述化合物选自
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或其药学上可接受的盐中的任一种。
12.如在权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、或如在权利要求11中所定义的化合物(1)至(181)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种在制备用于治疗和/或预防由属于Baltimore分类的组V的RNA病毒造成的RNA病毒感染的药物中的用途。
13.如在权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的任一种、或如在权利要求11中所定义的化合物(1)至(181)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种在制备用于治疗和/或预防RSV病毒感染或病毒相关病症的药物中的用途。
14.药物组合物，其包含以下至少一种以及至少一种药学上可接受的赋形剂：如在权利要求1中所定义的式(I)或其药学上可接受的盐中的任一种、和如在权利要求11中所定义的化合物(1)至(181)中的任一种或其药学上可接受的盐中的任一种。
15.用于制备如在权利要求1中所定义的式(I)的化合物的合成方法，其中Q是NH，所述方法至少包括：
(i)在无机碱和二膦存在下和在有机金属催化剂存在下，使式(II)的化合物
与式(III)的化合物偶联的步骤
其中R、R’、m、m’、n、环、/>环、X2、Y2如在权利要求1中所定义，Rc是烷基，且X是氯原子、碘原子或溴原子
以得到式(IV)的化合物
其中Rc指烷基，且R、R’、m、m’、n、/>环、/>环、X2、Y2如在权利要求1中所定义，
随后水解，产生式的化合物，其中Rc是氢原子且R、R’、m、m’、n、/>环、/>环、X2、Y2如在权利要求1中所定义，和
(ii)在有机碱存在下和在偶联剂存在下，使式(V)的化合物与式的化合物反应的步骤，其中Z”、Rg和Rh如在权利要求1中所定义，
以得到如在权利要求1中所定义的式(I)的化合物，其中Q是NH。
16.用于制备如在权利要求1中所定义的式(I)的化合物的合成方法，其中Q是O，所述方法包括：
-(i)至少在无机碱存在下，使式(II’)的化合物
与式(III)的化合物偶联的步骤
其中R、R’、Rc、Rh、Rg、m、m’、n、环、/>环、X2、Y2如在权利要求1中所定义，且X是氟原子
以得到式(IV’)的化合物
其中Rc是指烷基，且R、R’、m、m’、n、/>环、环、X2、Y2如权利要求1所定义，随后水解，产生式/>的化合物，其中Rc是氢原子且R、R’、m、m’、n、/>环、/>环、X2、Y2如在权利要求1所定义，和
-(ii)使式(V’)的化合物与式的化合物反应的步骤，其中Z”、Rg和Rh如权利要求1所定义，其中Q是O，如权利要求1所定义。/>
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