CN112608315A - ***并二氮杂卓类化合物及其制备方法及医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有糖原磷酸化酶抑制活性的式(I)所示***并二氮杂卓类化合物、其制备方法及其在制备用于治疗和/或预防与糖原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。

Description

***并二氮杂卓类化合物及其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂***并二氮杂卓类化合物及其制备方法及医药用途。
背景技术
近年来，随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病(MD)的患病人数迅猛增加，发病率呈上升趋势，逐渐成为危害人类健康的第三大疾病。据2017年统计，全球有4.51亿成年人患有糖尿病，且尚有49.7％糖尿病患者未被诊断出来，糖尿病支出费用巨大，给国家和整个社会都带来了沉重的负担。相关研究表明，抑制糖原磷酸化酶的活性可显著降低空腹状态下血糖浓度。糖原磷酸化酶作为肝糖原降解关键之限速酶，得到了新药研发人员的高度重视。国际著名制药公司Pfizer，Merck，Novo Nordisk，Abbott及OSI等都曾纷纷展开对此类潜在降糖药物作用靶标的研发工作。
二氮杂卓化合物具有二氮杂七元环结构，自19世纪被发现以来，就引起了有机合成工作者和药学家的广泛关注，已报道的二氮杂卓化合物主要有咪唑并二氮杂卓、苯并二氮杂卓、嘧啶并二氮杂卓等。其中，苯二氮卓类药物自作为中枢神经***活性药物被发现以来，已经得到具有不同类型取代基的1，4-二氮杂环体系，并进行了生物活性评价。这些化合物表现出广泛的活性，包括中枢神经***紊乱、MMP抑制剂、5-HT3受体拮抗剂、抗糖尿病、抗疟药、抗HIV等以及可以作为生物工具[Mini-Rev.Med.Chem.2007,7(8),793]。现在市面上大概有35种苯二氮卓类药物衍生物，其中21种在全球范围内获批准。
苯二氮卓类小分子有较强的疏水性，因此，本发明所用结构为对苯二氮卓结构经过一系列的改造并与5-氯吲哚-2-甲酸相结合，且以氮杂吲哚酰胺衍生物为基础的糖原磷酸化酶(GP)抑制剂作为潜在的新型抗糖尿病药物，其特点是具有葡萄糖浓度依赖性的降糖效应，可有效避免低血糖不良反应的发生。因此，开发GP抑制剂具有重要的临床意义。本发明发现***并二氮杂卓类化合物对糖原磷酸化酶具有抑制作用。
发明内容
本发明提供了一种具有糖原磷酸化酶抑制活性的式(I)所示***并二氮杂卓类化合物及其制备方法及医药用途。本发明的式(I)化合物因为能够抑制糖原磷酸化酶，从而可用于预防和/或治疗与糖原代谢异常相关的疾病。
根据本发明的一个方面，本发明涉及如下式(I)化合物：
Figure BDA0002835166820000021
其中：
R为H、卤素、羟基或C1-4烷基。
优选地，式(I)化合物中：
R为卤素。
在本发明中，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
更优选地，式(I)化合物为如下式(II)化合物：
Figure BDA0002835166820000022
根据本发明的第二个方面，本发明提供了上述化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将
Figure BDA0002835166820000031
优选
Figure BDA0002835166820000032
溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱；
(2)将
Figure BDA0002835166820000033
加入到步骤(1)所得溶液中，在0℃至45℃，优选室温下反应1-48小时，得化合物
Figure BDA0002835166820000034
优选
Figure BDA0002835166820000035
(3)将步骤(2)所得化合物溶于有机溶剂中，冰水浴下滴加有机酸或无机酸后，在0℃至45℃，优选室温下反应1-48小时，得化合物
Figure BDA0002835166820000036
优选
Figure BDA0002835166820000037
(4)将
Figure BDA0002835166820000038
溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱；
(5)将步骤(3)所得化合物加入到步骤(4)所得溶液中，在0℃至45℃，优选室温下反应1-48小时；得：
Figure BDA0002835166820000039
优选
Figure BDA0002835166820000041
优选地，所述有机溶剂为惰性溶剂；进一步优选，所述有机溶剂为非质子性溶剂；进一步优选，所述有机溶剂选自乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和其中两种或多种的混合物；进一步优选，所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和其混合物。
优选地，所述缩合试剂为酰胺化缩合试剂；进一步优选，所述缩合试剂选自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并***(HOBT)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)和其中两种或多种的混合物；进一步优选，所述缩合试剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和/或1-羟基苯并***(HOBT)。
优选地，所述有机胺为N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺或其混合物。
优选地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和其中两种或多种的混合物。
优选地，所述选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸和其中两种或多种的混合物等，进一步优选盐酸；所述有机酸为三氟乙酸等。
根据本发明的第三个方面，本发明还提供一种药物组合物，含有式(I)或式(II)化合物，以及药学上可接受的辅料。
本领域技术人员可以理解，本领域各种常用的辅料均可用于本发明，包括但不限于填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、分散剂、润湿剂、溶剂、pH调节剂、矫味剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药学上常用的剂型。
本领域技术人员可以理解，本发明药物组合物的各种剂型可以按照本领域中熟知的方法进行制备。
根据本发明的第四个方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗与糖原代谢异常相关的疾病的方法，包括给予有需要的个体有效量的式(I)或式(II)化合物或本发明的药物组合物。
本领域技术人员可以理解，式(I)或式(II)化合物的剂量将因配方而异。一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(I)化合物的总量为0.01-800mg，优选的总量为0.1-100mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
根据本发明的第五个方面，本发明提供本发明的式(I)或式(II)化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与糖原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。
根据本发明，与糖原代谢异常相关的疾病包括糖尿病(包括1型和2型，特别是2型糖尿病)或其并发症(例如糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病神经病变、糖尿病并发的心脑血管疾病等)、高脂血症、肥胖、缺血性心脑血管疾病(特别是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病等)、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压或其并发症、动脉粥样硬化、代谢综合征或肿瘤。
根据本发明的第六个方面，本发明提供本发明的式(I)或式(II)化合物或本发明的药物组合物在制备糖原磷酸化酶抑制剂中的用途。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
实施例1 3-[(5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺基)甲基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]***[4,3-a][1,4]二氮杂卓-8(9H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002835166820000061
将5-氯吲哚-2-甲酸(145mg,0.74mmol)溶于DMF(6mL)中，搅拌状态下加EDCI(170mg,0.89mmol)，HOBT(120mg,0.89mmol)，DIEA(0.39mL,2.22mmol)，氮气保护，0℃下搅拌30min，加3-(氨甲基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]***[4,3-a][1,4]二氮杂卓-8(9H)-羧酸叔丁酯(180mg,0.67mmol)，然后室温搅拌过夜，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，用饱和食盐水(15mL×3)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥2-3h，硅胶柱层析(CH2Cl2/CH3OH100/3,V/V)得白色固体(180mg,60.6％)。
HPLC analysis:100％.
ESI-MS m/z:445.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):1.23(s,9H),1.80(br s,2H),3.64(br s,2H),4.22(brs,2H),4.63-4.67(m,4H),7.17-7.20(m,2H),7.43(d,J＝6.4Hz,1H),7.70(d,J＝3.8Hz,1H),9.19(s,1H),11.85(s,1H).
13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):161.1,154.4,152.6,135.4,132.9,128.5,124.7,124.2,121.1,114.4,103.2,79.9,40.4,33.7,28.4,27.6.
实施例2 N-[(6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]***[4,3-a][1,4]二氮杂卓-3-基)甲基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0002835166820000071
将3-[(5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺基)甲基]-6,7-二氢-5H-[1,2,4]***[4,3-a][1,4]二氮杂卓-8(9H)-羧酸叔丁酯(180mg，0.43mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰水浴下滴加三氟乙酸2mL，30min后撤去冰水浴，室温搅拌4h，停止反应，向反应体系中加适量冰水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，用饱和食盐水(15mL×3)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥2-3h，浓缩得粗品(134.6mg,90％)。未进一步纯化而直接投入下一步。
实施例3 N-[(8-(3-羟基丙酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]***[4,3-a][1,4]二氮杂卓-3-基)甲基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0002835166820000072
将3-羟基丙酸(90mg,1mmol)溶于DMF(6mL)中，搅拌状态下加EDCI(230mg,1.2mmol)，HOBT(162mg,1.2mmol)，DIEA(0.52mL,3mmol)，氮气保护，0℃下搅拌30min，加N-[(6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]***[4,3-a][1,4]二氮杂卓-3-基)甲基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺(180mg,0.52mmol)，然后室温搅拌过夜，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，用饱和食盐水(15mL×3)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥2-3h，硅胶柱层析(CH2Cl2/CH3OH 100/3,V/V)得白色固体(108mg,50％)。
HPLC analysis:96.7％.
ESI-MS m/z:417.0(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):1.80(br s,1H),1.98(br s,1H),2.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.58-3.62(m,2H),3.77-3.83(m,2H),4.30-4.37(m,2H),4.74(dd,J＝15.2,5.4Hz,2H),4.85(d,J＝5.8Hz,2H),7.17-7.22(m,2H),7.44(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝3.8,1.7Hz,1H),9.25-9.31(m,1H),11.89(d,J＝3.6Hz,1H).
13C-NMR(100MHz,d6-DMSO):171.1(from isomer),170.9,161.5,161.3(fromisomer),154.3,153.1(from isomer),152.9,135.4,132.7,132.6(from isomer),128.5,124.8,124.2,121.2,114.4,103.4,103.3(from isomer),57.7(from isomer),57.6,46.7,45.1,44.7(from isomer),43.5,36.6,36.1(from isomer),33.7,28.2(from isomer),27.6.
实施例4 体外糖原磷酸化酶抑制活性试验
试剂的配制：1)显色液的配制：称量钼酸铵5g，溶解于500ml 1M HCl中，用搅拌器搅拌，至全部溶解后在加入孔雀绿190mg，继续搅拌至全部溶解，并用锡箔纸避光；2)缓冲液的配制：①精密称量Hepes 0.5958g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.2，配制成终浓度为0.5M的Hepes；②精密称量KCl 0.3728g，溶于5ml H2O中，配制成终浓度为1M的KCl溶液；③精密称量MgCl2 0.0255g，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为125mM的MgCl2溶液；④精密称量EGTA0.0476g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.0，配制成终浓度为25mM的EGTA溶液；⑤精密称量G-1-P 0.0152g，溶于10ml H2O中，配制成终浓度为5mM的G-1-P；⑥精密称量glycogen 10mg，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为10mg/ml的glycogen；3)阳性药caffeine溶液的配制：将caffeine溶于10ml H2O配制0.5、5、50和500μM的溶液；4)配制GPa溶液：取1μl的GPa加入到100μl反应体系中，终浓度为250ng/100μl；5)待测试化合物溶液的配制：将待测试化合物溶于DMSO配制成浓度为10mM溶液，取适量化合物溶液加入到反应体系中至不同终浓度。
测定rabbit肌糖原磷酸化酶活性的量效曲线：通过读取不同浓度的GPa加入显色液后的在655nm下的OD值，来测定其量效曲线。由量效曲线可选择GPa的量为250ng。
实验步骤：1)设计PC(阳性对照)、Blank(空白对照)、阳性药(caffeine)；2)加反应buffer 52μl；3)加测试化合物至终浓度；4)加酶1μl，终浓度为250ng/100μl；5)加显色液150μl；6)30℃条件下反应20分钟；7)在波长655nm条件下比色；8)数据的读取及抑制率的计算：抑制率＝[阳性对照-待测样品]/[阳性对照-空白对照]。
一般认为IC50<10μM为有效，本发明实施例3的式(II)化合物活性结果具体见下表1。该药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有糖原磷酸化酶的抑制作用。
表1式(II)化合物对兔肌糖原磷酸化酶的抑制活性
Figure BDA0002835166820000091
a为三次测定的平均值
由以上试验可见，本发明的式(I)化合物具有抑制糖原磷酸化酶的活性，相对于天然产物活性大幅度提高。因此可以用于治疗或预防与糖原代谢异常相关的各种疾病。

Claims (9)

1.如下式(I)化合物：
Figure FDA0002835166810000011
其中：
R为H、卤素、羟基或C1-4烷基。
优选地，式(I)化合物中：
R为卤素。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物为如下化合物物：
Figure FDA0002835166810000012
3.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将
Figure FDA0002835166810000013
优选
Figure FDA0002835166810000014
溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱；
(2)将
Figure FDA0002835166810000015
加入到步骤(1)所得溶液中，在0℃至45℃，优选室温下反应1-48小时，得化合物
Figure FDA0002835166810000021
优选
Figure FDA0002835166810000022
(3)将步骤(2)所得化合物溶于有机溶剂中，冰水浴下滴加有机酸或无机酸后，在0℃至45℃，优选室温下反应1-48小时，得化合物
Figure FDA0002835166810000023
优选
Figure FDA0002835166810000024
(4)将
Figure FDA0002835166810000025
溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱；
(5)将步骤(3)所得化合物加入到步骤(4)所得溶液中，在0℃至45℃，优选室温下反应1-48小时；得：
Figure FDA0002835166810000026
优选
Figure FDA0002835166810000027
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为惰性溶剂；进一步优选，所述有机溶剂为非质子性溶剂；进一步优选，所述有机溶剂选自乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和其中两种或多种的混合物；进一步优选，所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和其混合物。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂为酰胺化缩合试剂；进一步优选，所述缩合试剂选自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并***(HOBT)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)和其中两种或多种的混合物；进一步优选，所述缩合试剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和/或1-羟基苯并***(HOBT)。
优选地，所述有机胺为N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺或其混合物。
优选地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和其中两种或多种的混合物。
优选地，所述选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸和其中两种或多种的混合物等，进一步优选盐酸；所述有机酸为三氟乙酸等。
6.一种药物组合物，含有如权利要求1或2所述的化合物，以及药学上可接受的辅料。
7.如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与糖原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，与糖原代谢异常相关的疾病选自糖尿病(包括1型和2型，特别是2型糖尿病)或其并发症(例如糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病神经病变、糖尿病并发的心脑血管疾病等)、高脂血症、肥胖、缺血性心脑血管疾病(特别是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病等)、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压或其并发症、动脉粥样硬化、代谢综合征或肿瘤。
9.如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求6所述的药物组合物在制备糖原磷酸化酶抑制剂中的用途。
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