CN112552199B - 大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法。氮气保护下,将甲芬那酸粗品加入溶剂中,经升温溶解,脱色热滤,保温养晶,梯度降温,保温析晶、过滤得到滤饼,烘干,得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。本发明采用乙酸、丙酮或1,4‑二氧六环作为溶剂进行精制,得到的甲芬那酸晶体流动性好、晶体稳定、易于粉碎、堆积密度高、成药性更佳。本发明的制备方法,安全环保、操作简单。易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法。
背景技术
甲芬那酸又称甲灭酸、扑热痛等,英文名是Mefenamic Acid。甲芬那酸是一种消炎镇痛药,具有解热、镇痛和抗炎作用。其相对分子质量为241.3,结构式如下:
甲芬那酸本身是一种抗炎药,主要是通过抑制***素的合成和蛋白质分解酶,从而起到稳定细胞膜的蛋白质结构,干扰组织代谢过程的作用。临床上常用来治疗风湿性、类风湿性关节炎、痛经、头痛、神经痛、肌肉痛以及术后其他炎症性疼痛等病症。此外,甲芬那酸还可用于吖啶类抗疟药和抗癌药的前驱体。目前公开的制备方法是以邻卤苯甲酸和2,3-二甲基苯胺为起始物料,加入缚酸剂、催化剂,以甲苯、二甲苯和DMF或DMSO为溶剂,制得甲芬那酸产品。
中国专利CN107602400A公开一种加快甲芬那酸合成时间的方法,以邻氯苯甲酸、碳酸钠和2,3-二甲基苯胺为主要原料,铜粉作催化剂,DMF和甲苯为溶剂进行反应,经加热后,反应釜内混合蒸汽进入到以西塔环为填料的精馏塔内,最后经酸化、冷却和过滤得到甲芬那酸粗品。
中国专利CN102344384A公开一种合成甲芬那酸的工艺,1)向反应釜中加入水、邻氯苯甲酸,混合均匀在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液,得到混合液;2)在步骤1)中的混合液中加入固体碳酸氢钠,加入五水硫酸铜、2,3-二甲基苯胺和十六烷基三甲基氯化铵回流反应;3)步骤2)中的回流反应结束后再滴加盐酸,再将物料过滤后得到粗品;4)将步骤3)中的粗品用水洗涤,过滤后得到的粗品减压干燥得到粗品;5)在步骤4)的粗品中加入二甲基甲酰胺和水溶解,再加入活性炭回流脱色,过滤,降至室温析晶,过滤,然后再重结晶,最后一次重结晶过滤后、水淋洗,减压干燥得到甲灭酸精品。该专利对甲芬那酸粗品进行了多次重结晶,步骤繁琐,且未涉及到甲芬那酸的堆积密度。
中国专利CN103420863A公开一种甲芬那酸的短流程合成及精制方法,其精制过程为:以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,放入适量甲芬那酸粗品,加热搅拌溶解至澄清;加入适当比例药用炭,在90±5℃下保温脱色40分钟;冷冻至0℃,保温析晶,脱除液相后晶体相即为摩尔含量纯度高于99%的甲芬那酸。该专利也未涉及到甲芬那酸的堆积密度。
目前已经有大量文献和专利对甲芬那酸的合成工艺进行研究,但都没有对甲芬那酸晶型和堆积密度进行研究。现有技术中采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等作为甲芬那酸的精制溶剂;或者在甲芬那酸中加入氢氧化钠变为甲芬那酸钠盐,再通过调节pH值,重新得到甲芬那酸的精制工艺。经研究发现诸如此类方法得到的产品流动性差,分散不均匀,成药性不佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法,制得的晶体流动性好、晶体稳定、易粉碎、堆积密度大、成药性佳;制备方法安全环保、操作简便、易于工业化生产。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是:
本发明所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法:将甲芬那酸粗品加入溶剂中,保温养晶,梯度降温,保温析晶,过滤,烘干,得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。
其中:
溶剂为乙酸、丙酮或1,4-二氧六环。
溶剂为乙酸或丙酮时,甲芬那酸粗品与溶剂的质量比为1:3-20;溶剂为1,4-二氧六环时,甲芬那酸粗品与溶剂的质量比为1:2-5。
溶剂为乙酸时,保温养晶温度为95-105℃;溶剂为丙酮时,保温养晶温度为40-50℃;溶剂为1,4-二氧六环时,保温养晶温度为85-95℃;保温养晶时间为1-3h。
梯度降温速率为10-45℃/h,降温至20-25℃。
保温析晶温度为20-25℃,保温析晶时间为1-3小时。
所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法具体为:氮气保护下,将甲芬那酸粗品加入溶剂中,经升温溶解,脱色热滤,保温养晶,梯度降温,保温析晶、过滤,烘干,得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。
其中:
采用活性炭进行脱色,优选药用活性炭;甲芬那酸粗品与活性炭的质量比为1:0.01-0.05。
升温至50-120℃;保温养晶时的搅拌速度为5-50r/min,搅拌时采用桨式搅拌,剪切力小,弱化成核,促进晶体的生长。
烘干温度为60-100℃,烘干时间为5-6小时。
本发明得到的大晶体、高堆积密度甲芬那酸进一步研磨粉碎后,能够得到更高堆积密度的产品。
本发明的有益效果如下:
(1)本发明采用乙酸、丙酮或1,4-二氧六环作为溶剂进行精制,该溶剂在高温时对甲芬那酸的溶解性好,降温过程中,能够让体系缓慢达到过饱和度;在保温养晶和保温析晶过程中,形成规则的晶体,且不生成溶剂化物;此三种溶剂精制得到的甲芬那酸致密度好,且在烘干过程中性质稳定,从而得到大晶体、高堆积密度的甲芬那酸产品。产品甲芬那酸晶体流动性好、晶体稳定、易于粉碎、堆积密度高、成药性更佳。
(2)本发明的制备方法,安全环保、操作简单。易于工业化生产。
(3)相对于混晶和低堆积密度的甲芬那酸在实际应用中的缺点,本发明制得的甲芬那酸为片状大晶体或柱状大晶体,提高了甲芬那酸精制收率及其制剂药的稳定性。本发明甲芬那酸的精制收率92-96%,纯度99.95%以上,堆积密度可到0.88g/cm3以上。
附图说明
图1为实施例1制得的片状甲芬那酸晶体的形貌图;
图2为实施例2制得的柱状甲芬那酸晶体的形貌图;
图3为实施例3制得的柱状甲芬那酸晶体的形貌图;
图4为对比例1制得的普通甲芬那酸晶体的形貌图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
氮气保护下,将30g甲芬那酸粗品加入到360g乙酸中,升温至115℃溶解,加入0.3g药用活性炭脱色,热滤后降温,在100℃下保温养晶2小时,该过程中的搅拌速率为20r/min,之后以15℃/h速度降温至25℃,在此温度下保温析晶2小时,过滤,用乙醇淋洗,所得固体于常压鼓风干燥箱中60℃下干燥6小时,得到片状甲芬那酸晶体28.5g,其形貌图如图1。精制收率为95%,纯度为99.98%,堆积密度为0.814g/cm3,进一步粉碎堆积密度为0.92g/cm3。
实施例2
氮气保护下,将30g甲芬那酸粗品加入到450g丙酮中,升温至58℃溶解,加入0.3g药用活性炭脱色,热滤后降温,在47℃下保温养晶2小时,该过程中的搅拌速率为20r/min,之后以10℃/h速度降温至20℃,在此温度下保温析晶2小时,过滤,用乙醇淋洗,所得固体于常压鼓风干燥箱中80℃下干燥5小时,得到柱状甲芬那酸晶体27.8g,其形貌图如图2。精制收率为93%,纯度为99.97%,堆积密度为0.75g/cm3,进一步粉碎堆积密度为0.9g/cm3。
实施例3
氮气保护下,将100g甲芬那酸粗品加入到250g 1,4-二氧六环中,升温至105℃溶解,加入1g药用活性炭脱色,热滤后降温,在93℃下保温养晶2小时,该过程中的搅拌速率为20r/min,之后以15℃/h速度降温至20℃,在此温度下保温析晶2小时,过滤,用乙醇淋洗,所得固体于常压鼓风干燥箱中80℃下干燥6小时,得到柱状甲芬那酸晶体94g,其形貌图如图3。精制收率为94%,纯度为99.97%,堆积密度为0.7g/cm3,进一步粉碎堆积密度为0.88g/cm3。
对比例1
氮气保护下,将100g甲芬那酸粗品加入到100g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中,升温至110℃溶解,加入1g药用活性炭脱色,热滤后降温,在95℃保温养晶2小时,该过程中的搅拌速率为20r/min,之后以15℃/h速度降至20℃,在此温度下保温析晶2小时,过滤,淋洗,所得固体与减压干燥箱中80℃干燥6小时,得到混晶甲芬那酸产品89g,其形貌图如图4。精制收率为89%,纯度为99.94%,堆积密度为0.58g/cm3,进一步粉碎堆积密度为0.75g/cm3。
对比例2
氮气保护下,将100g甲芬那酸粗品加入到100g N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂中,升温至110℃溶解,加入1g药用活性炭脱色,热滤后降温,在95℃保温养晶2小时,该过程中的搅拌速率为20r/min,之后以15℃/h速度降至20℃,在此温度下保温析晶2小时,过滤,淋洗,所得固体与减压干燥箱中80℃干燥6小时,得到混晶甲芬那酸产品88g。精制收率为88%,纯度为99.93%,堆积密度为0.57g/cm3,进一步粉碎堆积密度为0.73g/cm3。
通过图1-4可以看出,实施例1得到的甲芬那酸晶体为片状晶体,实施例2、3得到的甲芬那酸晶体为柱状晶体,而对比例1得到的甲芬那酸产品无晶形。片状或柱状晶体的甲芬那酸其流动性明显优于无晶形状态。
通过高效液相色谱法(HPLC)对实施例1-3及对比例1-2中得到的甲芬那酸产品的稳定性进行测试,数据如表1。
表1实施例1-3及对比例1-2中得到的甲芬那酸产品的稳定性数据表
由表1中的数据可以看出,实施例1、实施例2和实施例3在90天内纯度变化只有0.02%,而对比例1和对比例2在90天内的纯度变化为0.04%。因此在相同的时间内,本发明得到的甲芬那酸产品的纯度变化小,纯度变化越小,甲芬那酸晶体的性质就越稳定。
Claims (5)
1.一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法,其特征在于:将甲芬那酸粗品加入溶剂中,保温养晶,梯度降温,保温析晶,过滤,烘干,得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸;
溶剂为丙酮或1,4-二氧六环;
溶剂为丙酮时,甲芬那酸粗品与溶剂的质量比为1:3-20;溶剂为1,4-二氧六环时,甲芬那酸粗品与溶剂的质量比为1:2-5;
溶剂为丙酮时,保温养晶温度为40-50℃;溶剂为1,4-二氧六环时,保温养晶温度为85-95℃;保温养晶时间为1-3h;
梯度降温速率为10-45℃/h,降温至20-25℃;
保温析晶温度为20-25℃,保温析晶时间为1-3小时。
2.根据权利要求1所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法,其特征在于:氮气保护下,将甲芬那酸粗品加入溶剂中,经升温溶解,脱色热滤,保温养晶,梯度降温,保温析晶、过滤,烘干,得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。
3.根据权利要求2所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法,其特征在于:采用活性炭进行脱色,甲芬那酸粗品与活性炭的质量比为1:0.01-0.05。
4.根据权利要求2所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法,其特征在于:升温至50-120℃;保温养晶时的搅拌速度为5-50r/min。
5.根据权利要求2所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法,其特征在于:烘干温度为60-100℃,烘干时间为5-6小时。
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