CN112566722A - 微流体装置及其用于分离、纯化和浓缩流体介质的成分的方法 - Google Patents

微流体装置及其用于分离、纯化和浓缩流体介质的成分的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种微流体装置及其用于分离、纯化和浓缩流体介质的成分的方法。本发明尤其涉及一种微流体装置和一种用于处理血液样品的方法。提供了一种微流体装置，其包括：结构组件(1)，其形成为扁平体；微流体通道***(2)，其配置在结构组件(1)中；至少一个施加在结构组件(1)表面上的部件(3)；至少一个多孔的功能元件(5)；至少一个流体接口(4.1、4.2、4.3)，其布置在结构组件(1)处，用于供应介质到微流体通道***(2)中。

Description

微流体装置及其用于分离、纯化和浓缩流体介质的成分的 方法
本发明涉及一种微流体装置及其用于分离、纯化和浓缩流体介质的成分的方法。特别地，本发明涉及一种微流体装置和一种用于制备血液样品的方法以及一种用于纯化核酸的方法以及一种将上述方法与生物成分的检测方法相结合的方法。
背景技术
从流体或气体介质进行成分的分离、纯化、分馏和浓缩，以及对单独的成分进行拆分并随后进行成分的分离、纯化、分馏和浓缩，这通常与许多处理步骤相关联。
尽管在化学蒸馏塔中，通常使用摇瓶或膜处理大体积，而在生命科学中，例如，处理小体积时，则使用其它技术。
在生命科学中，主要技术是离心和柱或粒子基技术。在此，例如，将待分离的样品应用于流体密度梯度中，并根据尺寸获得不同的馏分。大量的处理步骤和离心(通常还包括超离心)在此令人困扰。可替代地，将样品成分结合到用作柱的多孔表面上。使用离心以迫使样品通过该柱，而具有重复的离心步骤的手动冲洗步骤使这种方法是复杂的。进一步的技术是压力驱动与目标分子特异性或半特异性结合的柱，或根据目标成分的尺寸的分馏，以及它们随后通过压力驱动的流体流入进行洗脱。可替代地，也可以将颗粒添加到流体或气体中。根据颗粒的表面性质，样品成分可以粘附在这些颗粒上，并通过试剂、温度或试剂与温度的结合而再次释放。大型自动化***可用于这些过程，尤其是用于核酸的纯化。
为了简化多半为较小体积的分离和纯化，在微流体领域中取得了一定的进展，使用如膜、过滤器或玻璃料来进行分离和纯化。然而，它们通常难以操作，不允许使用期望的样品体积，并且很难充分地纯化得到的成分以用于后续处理。此外，为获得期望结果(例如，在血液处理或核酸提取领域中)而必需的过程尚未完全显现，因此目前没有可用于常规用途的***。
因此，本发明的目的是提供一种微流体装置，其易于制造并且可以适应于待处理的样品数量以及前面和随后的过程。此外，还提供一种它的使用方法。
本发明描述了一种具有流体通道***的微流体装置，该流体通道***具有至少一个流体接口。该微流体装置配置为封闭的单元并且具有至少一个***的功能元件，该功能元件优选配置为多孔的功能元件。样品和/或介质可以通过多孔的功能元件。随后，可以引导其它流体或气体穿过功能元件。这意味着功能元件可以在微流体***中的流体处理中顺序地执行不同的任务。
微流体装置具有至少一个结构组件，该结构组件形成了微流体装置的主要或基本部件。结构组件通常形成为扁平体和/或长方体，其可以通过注塑成型来制造。将结构并入到该结构组件中。它们尤其包括微流体通道***。通道或通道的部分优选***到结构组件的顶侧和/或底侧。结构组件也可以具有流体存储器、锥度的通道、阀、开关、分配器、排气膜、室、腔和/或反应腔，它们要么并入到结构组件中，要么***为此目的而设置的腔中。
微流体装置还具有至少一个应用于结构组件上的部件。也可将该部件配置和称作盖板。该部件应用于结构组件的顶侧和/或底侧。该部件可以是部分透明的或部分不透光的板。但是，该部件也可以形成为箔，例如，将该箔胶粘、粘合、压制或焊接到顶侧和/或底侧上，以使微流体结构流体紧密，并且如果需要，则使其气密。箔优选由塑料制成，并具有与宽度和长度相比非常小的厚度，这给予了高柔性。在此，优选厚度小于或等于1mm。板的柔性较差，因为厚度与宽度和长度相比较大。因此，厚度大于/等于1mm的板是优选的。
此外，根据本发明的微流体装置包括至少一个多孔的功能元件。可以实施至少一个功能元件，例如通过过滤器、膜、玻璃料、功能纸或类似元件。一个或多个功能元件可以包括试剂，即一种或多种过滤器、膜、玻璃料或功能纸可以包括试剂，或者可向它们施加试剂。对于流体而言，所有这些功能元件的示例是至少部分可通过的。它们可以是用于尺寸排阻的膜和/或过滤器，例如具有精确限定的孔径的激光结构膜(轨道蚀刻)、硅筛或带有粗网的滤纸。使用尺寸排阻和/或附着到功能元件表面的功能元件是各种元件，例如类似于玻璃料多孔的三维结构、硅化膜、二氧化硅膜、三维聚集的颗粒、由各种材料制成的过滤垫、二氧化硅垫、PET过滤器、薄层色谱材料或血浆/血清生成膜，仅举几个例子。所有这些功能元件可以另外地提供试剂，以提供目标分子与这些功能元件的特异性结合以及目标分子与功能元件的目标分离。
该微流体装置具有至少一个用于供应介质的流体接口。优选地，在微流体装置处布置两个流体接口。至少一个流体接口可以相对于微流体装置垂直地、水平地和/或成任意角度地布置，并且该流体接口可以用于添加介质和/或施加正压或负压，以及简单地用于排气。
此外，通过使用至少一个集成阀、至少一个外部开关、或至少一个阀或至少一个盖，可以关闭微流体装置。
根据本发明的微流体装置尤其用于分离、纯化、分馏和浓缩供应的介质或样品的成分。
微流体装置的优选实施例包括多个功能元件，并且可选地具有一个或多个流体存储器。
根据本发明，微流体装置以相应的方法操作，其中通过根据本发明的用途，除了成分的分离、纯化、分馏和浓缩之外，还可以进行中间反应步骤以得到、分离和/或浓缩期望的目标成分。
微流体装置的特别有利的实施例配置为功能单元或微流体***。
微流体装置可以手动地操作或借助于简单的设备或装备操作，例如，该设备或装备连接或耦合至微流体装置、或将其关闭以提供压力或处理介质。
提供了一种用于纯化核酸的示例性方法，其中经由流体接口(4.1)引入样品，并且将试剂添加到反应室(6)中。然后溶解包含在样品中的细胞。然后样品通过功能元件，而出口(4.2)是关闭的，并且不想要的分子要么直接与样品一起进入废料存储器(7)，要么通过用来自流体存储器(8)的试剂冲洗/洗刷功能元件(5)将其释放，而目标分子(核酸)保留在功能元件(5)上，且仅由来自流体存储器(8)的特殊试剂释放，其中废料存储器(7)的流体出口(4.3)是关闭的且出口(4.2)是提前打开的，可经由现在打开的出口(4.2)将得到的核酸从流体***中去除。
优选地，核酸是DNA或RNA。
在另一种纯化核酸的方法中，经由流体接口(4.1)供应样品，并通过功能元件(5)过滤样品，使得细胞留在后面，而不想要的成分进入废料存储器(7)，该废料存储器(7)的流体接口(4.3)是打开的，这通过关闭沿流动方向上在第二功能元件(5)后面的流体接口(4.2和4.3)来实现，然后通过细胞与第一功能元件(5)上方的腔(6)中的试剂接触使细胞溶解，然后通过来自连接到第一功能元件(5)的其中一个试剂存储器(8)的流体来输送溶解产物，其中当前在第二功能元件(5)后面的流体接口(4.3)是打开的且其它流体接口是关闭的，其中目标分子和其它分子结合于功能元件(5)，并且通过用来自试剂存储器(8)的流体进行冲洗，以分离不想要的分子，最终，在关闭流体接口(4.3)且打开流体出口(4.2)之后，通过试剂将核酸释放，并将洗脱液排出以及从流体出口(4.2)去除。
在一种用于纯化核酸的优选方法中，经由流体接口(4.1)供应样品，并通过功能元件(5)过滤样品，使得细胞留在后面，而不想要的成分进入废料存储器(7)，该废料存储器(7)的流体接口(4.3)是打开的，这通过关闭沿流动方向上在第二功能元件(5)后面的流体接口(4.2和4.3)来实现，然后通过细胞与第一功能元件(5)上方的腔(6)中的试剂接触使细胞溶解，然后通过来自连接到第一功能元件(5)的其中一个试剂存储器(8)的流体来输送溶解产物，其中当前在第二功能元件(5)后面的流体接口(4.3)是打开的且其它流体接口是关闭的，其中目标分子和其它分子结合于功能元件(5)，并且通过用来自试剂存储器(8)的流体进行冲洗，以分离不想要的分子，最终，在关闭流体接口(4.3)且打开流体出口(4.2)之后，通过试剂将核酸释放，并将洗脱液排出以及从流体出口(4.2)去除，其中核酸是DNA或核酸是RNA。
纯化的核酸可以进行后续的扩增和检测。
纯化的核酸可以是RNA，然后首先进行逆转录，然后进行扩增和检测。
可以以流体或干燥的形式在微流体***上提供所有试剂。
纯化的核酸可以是DNA，并且可以通过qPCR进行扩增和检测和/或通过等温扩增进行扩增和检测。
纯化的核酸可以是DNA，通过非特异性PCR在第一室(20)中对其预先扩增，然后在特异性qPCR中进行检测。
纯化的核酸可以是RNA，在第一室(20)中对其进行逆转录，并在第二室(20)中通过qPCR进行扩增和检测。
纯化的核酸可以是RNA，在室(20)中对其进行逆转录和qPCR(一步式RT-PCR)。
可布置多个平行的qPCR室(20)以在平行的PCR室中进行qPCR。
qPCR可以作为具有内部控制扩增的双重PCR运行和/或qPCR可以作为具有内部控制扩增的多重PCR运行。
优选地，这是常规的PCR，可选地可随后使用杂化经由阵列对其进行检测。
在下文中，通过附图更详细地描述本发明。在附图中：
图1a在俯视图中示出了微流体装置的第一实施例；
图1b沿从入口到出口的未绘出的线在截面图中示出了图1a的第一实施例；
图2a在俯视图中示出了微流体装置的第二实施例；
图2b沿从入口到出口的未绘出的线在截面图中示出了图2a的第二实施例；
图3a在俯视图中示出了微流体装置的第三实施例；
图3b沿线3b在截面图中示出了图3b的第三实施例；
图3c沿线3cd在截面图中示出了图3a的第三实施例；
图3d沿线3cd在截面图中示出了图3a的具有盖的第三实施例；
图4a在俯视图中示出了微流体装置的第四实施例；
图4b沿线4b在截面图中示出了图4a的第四实施例；
图4c沿线4cd在截面图中示出了图4a的第四实施例；
图4d沿线4cd在截面图中示出了图4a的具有盖的第四实施例；
图5a在俯视图中示出了微流体装置的第五实施例；
图5b沿线5b在截面图中示出了图5a的第五实施例；
图5c沿线5cd在截面图中示出了图5a的第五实施例；
图5d沿线4cd在截面图中示出了图5a的具有盖的第五实施例；
图5e沿线5e在截面图中示出了图5a的具有盖的第五实施例；
图6a在俯视图中示出了微流体装置的第六实施例；
图6b沿从入口到出口的未绘出的线在截面图中示出了图6a的第六实施例；
图6c沿从入口到出口的未绘出的线在截面图中示出了图6a的具有盖的第六实施例；
图7a在俯视图中示出了微流体装置的第七实施例；
图7b沿穿过流体存储器的未绘出的线在截面图中示出了图7a的第七实施例；
图7c沿从入口到出口的未绘出的线在截面图中示出了图7a的具有盖的第七实施例；
图8a在俯视图中示出了根据本发明的微流体装置的第八实施例；
图8b沿穿过流体存储器的未绘出的线在截面图中示出了图8a的第八实施例；
图8c沿从入口到出口的未绘出的线在截面图中示出了图8a的具有盖的第八实施例；
图9a在俯视图中示出了微流体装置的第九实施例；
图9b沿穿过流体存储器的未绘出的线在截面图中示出了图9a的第九实施例；
图9c沿从入口到出口的未绘出的线在截面图中示出了图9a的具有盖的第九实施例；
图10a在俯视图中示出了本发明的微流体装置的第十实施例；
图10b沿穿过流体存储器的未绘出的线在截面图中示出了图l0a的第十实施例；
图10c沿从入口到出口的未绘出的线在截面图中示出了图10a的具有盖的第十实施例；
图11a在俯视图中示出了微流体装置的第十一实施例；
图11b沿穿过流体存储器的未绘出的线在截面图中示出了图11a的第十一实施例；
图11c沿从入口到出口的未绘出的线在截面图中示出了图11a的具有盖的第十一实施例；
图12a在俯视图中示出了根据本发明的微流体装置的第十二实施例；
图13a在俯视图中示出了根据本发明的微流体装置的第十三实施例；
图13b在截面图1中示出了根据本发明的微流体装置的第十三实施例；
图13c在截面图2中示出了根据本发明的微流体装置的第十四实施例；
图14a在俯视图中示出了根据本发明的微流体装置的第十四实施例；
图14b在截面图1中示出了根据本发明的微流体装置的第十四实施例；
图14c在截面图2中示出了根据本发明的微流体装置的第十四实施例；
图15a在俯视图中示出了根据本发明的微流体装置的第十五实施例；
图15b在截面图1中示出了根据本发明的微流体装置的第十五实施例；
图15c在截面图2中示出了根据本发明的微流体装置的第十四实施例；
图16a在俯视图中示出了根据本发明的微流体装置的第十六实施例；
图16b在截面图1中示出了根据本发明的微流体装置的第十六实施例；
图17a在俯视图中示出了根据本发明的微流体装置的第十七实施例；
图17b在截面图1中示出了根据本发明的微流体装置的第十七实施例；
图18a在俯视图中示出了根据本发明的微流体装置的第十八实施例；
图19在俯视图中示出了根据本发明的微流体装置的第十九实施例。
图1和2中示出了微流体装置的基本实施例。微流体装置具有两个流体接口4.1和4.2。结构组件1构造为平坦的或长方形的组件，并且在其侧部或前侧部上具有两个流体接口4.1和4.2。此外，将流体通道***2集成或***到结构组件1中。另一组件3封闭了结构组件1的顶侧，从而将流体通道***2和流体结构流体紧密地密封，并且如果将气体用作介质，则也会气密地密封。
此外，在结构组件1处或其中布置功能元件5，优选多孔的功能元件5。穿过多孔的功能元件5的流动可以是垂直的(见图1b)、或水平的(见图2b)。在两个方向上的双向流动也是可能的。可以要么通过结构组件1的制造过程(例如，在注塑过程中，通过***功能元件)，将功能元件5与结构组件1直接地集成，要么可以随后将其***微流体装置。在图1中，功能元件5***到腔6中，并从上方附接(即垂直地流动通过)，其中在功能元件5之后，通道2在结构组件1的底侧上形成，并在那里被类似于顶部部件3的另一个部件3封闭。腔6保持在功能元件5上方，横向地来自流体接口4.1的介质流入腔6。
可替代地，在图2b中，通道2首先作为流体接口4.1的延伸部而延伸，然后在结构组件1的底侧上继续。同样地，通道2被另一个部件3封闭。结构组件1的底侧上形成有腔，功能元件5***到腔中或将要***到腔中，使得流体可以水平地流过，并且流向相对的流体接口4.2以在流体接口4.2处排出。
使用微流体装置的方法是经由流体接口4.1引入样品，将样品的某些预定成分留在功能元件5中。这通过功能元件5的预定粒径来实现。随后，可以执行功能元件5的冲洗，其中通过功能元件5冲洗各种试剂或空气。然后，可以从功能元件5中冲洗出目标成分，这可以通过特定的试剂、压力、温度或这些方法的组合来完成。
特别有利的是用置换介质进行再加压，尤其有利的是油、或粘度比以前的流体更高的介质，其中在将目标成分已从功能元件5中分离之后，为了实现目标成分的定量冲洗，也可以使用相同的流体。
这种方法允许得到的洗脱液中的目标成分相对于原来的介质不仅纯化而且富集。因此，具有不同介质的流动通过也能够从功能元件5进行分馏，即洗脱原来的介质的不同成分。
图3a-3d中示出了微流体装置的另一个实施例。在此，微流体装置已经增添有试剂存储器8。结构组件1包括流体通道***2；在底侧处的另一个部件3，该部件3流体紧密地密封流体结构，并且当使用气体作为介质时也气密地密封；和功能元件5，优选地为多孔的功能元件，其位于结构组件1处或结构组件1中；以及三个流体接口4.1、4.2、4.3，其中经由位于顶侧的流体接口4.1提供的样品(介质)以及存储在试剂存储器8中的试剂能够以任何顺序流动通过功能元件5，并且可以通过用盖11选择性地关闭流体接口4.1、4.2和4.3，以控制流体流动或流体的排放(见图3d)。试剂存储器8可以构造为水泡，其中将预先确定的流体存储在封装的容器中。这意味着这三个试剂存储器8可以包括不同类型的流体和/或不同数量的这些流体，以能够特别地添加它们用于样品的处理。在水泡座9处有小尖端10，当致动(压入)水泡时，尖端10使封装的容器打开，使得流体可以稳定地供应到通道***2或功能元件5。
可将流体保持在微流体装置的废料室7中，或者可以经由顶侧处的流体接口4.3将其引导到外部。通过用盖11分别关闭流体接口4.1和4.3，也可以经由流体接口4.2去除流体，流体接口4.2此时是打开的。因此，可以去除目标流体，而当经由流体接口4.1施加样品时，随后通过盖将流体接口4.1封闭。
可以在过结构组件1的制造过程(例如，在注塑过程中，通过***功能元件)期间将功能元件5与结构组件1直接集成，或者可以随后将其***。
使用微流体装置的方法是经由流体接口4.1引入样品，在已经引入样品之后关闭流体接口4.1，并且还用盖11关闭流体接口4.3以去除废料。样品的成分保留在功能元件5中。随后，可以冲洗功能元件5，其中通过功能元件5冲洗各种试剂或空气。在下一步中，将目标成分从功能元件5中冲洗出，这可以通过特殊的试剂、压力、温度或这些方法的组合来完成，其中不想要的馏分要么存储在废料室7中，要么经由流体接口4.3被冲洗出微流体装置。然后，经由流体接口4.2获得目标成分，其中为了获得目标成分的定量冲洗，在已从功能元件5分离目标成分之后，用置换介质进行再加压是特别有利的，从而通过这种方法，得到的洗出液中的目标成分相对于原来的介质不仅纯化而且富集。此外，不同的介质的流动允许分馏，即洗脱来自功能元件5的原来的介质的不同成分。
在优选的实施例中，微流体装置可具有在流体通道***2中的阀，该阀可配置为膜阀、旋转阀或其它阀，并且其配置为关闭通道***2或通道***2的部分，例如，以使微流体装置的部分隔绝一定时间或进行反应或进行处理操作中，并因此将微流体装置内的流体选择性地引导到通道***的其它区域、或其它另外的功能元件5、或某个流体接口4.1、4.2、4.3。
在优选的构造中，微流体装置可具有上游反应室6，如图4a所示，错误！引用源未找到。在图4a-4d示出的微流体装置中，结构组件1具有流体通道***2，其位于结构组件1的底侧。用另一个部件3，将结构组件1的底侧和其中的流体通道***2流体密封，并且当使用气体作为介质时，也会气密地密封。
在流体接口4.1(其作为入口且位于结构组件1的顶侧)与功能元件5(其优选为多孔的功能元件5)之间，腔或反应室6定位成流体***的一部分。根据图4a-4d的微流体装置具有多个试剂存储器8，其中至少一个可以在腔6之前提供流体供应。类似地，可以在腔6之后但在功能元件5之前提供流体供应，此处未示出。可以布置三个另外的试剂存储器8以向功能元件5供应流体或试剂，即试剂存储器8将其介质释放到功能元件5中。添加可以延时执行。
根据图4a-4d的微流体装置具有另外的流体接口，其中，一个流体接口4.3连接在室7的后面，而另一个流体接口4.2平行于室7连接。
经由流体接口4.1(图4d中，其随后关闭)，样品到达腔6并与来自试剂存储器8的试剂混合。然后所得的流体在功能元件5上通过，其中来自腔/反应室6的介质以及来自其它试剂存储器8的试剂能够以任何顺序通过功能元件5。
通过用盖11选择性地关闭流体接口4.1、4.2、4.3，可以控制流体的流动。
流体可以保持在微流体装置中的废料室7中，或者可以经由流体接口4.3排放到外部，在结构组件1顶部处的该流体接口4.3连接到室7。
通过关闭流体接口4.1和4.3，然后可以经由打开的流体接口4.2将流体排出，例如为了去除目标流体，然而当经由流体接口4.1施加样品时，其会被关闭。
在优选的实施例中，微流体装置可以具有另外的功能元件5，如图5a-d所示。在这种配置中，设置了多个试剂存储器8，其可在第一功能元件5之前供应流体或介质，或者可以将流体供应到第二功能元件5。第一和第二功能元件5串联连接。该微流体装置具有两个室7，其中一个耦合至第一功能元件5并且设置有流体接口4.4。第一流体接口4.1布置在结构组件1的顶侧处，并且经由通道***2连接至第一功能元件5，其垂直流动通过。连接到第二室7的第二功能元件5布置在结构组件1的底侧。第二室7连接到流体接口4.3，其中岔开到流体接口4.2的通道布置在第二室7之前。
结构组件1在此被两个另外的部件3覆盖，其使流体通道***2流体紧密地封闭，并且当使用气体作为介质时，也是气密的。顶部部件3没有完全地覆盖结构组件1的顶侧，使得多个流体接口4.1、4.2、4.3和4.4未被顶部部件3覆盖。底部部件完全地覆盖结构组件1。
经由流体接口4.1(其将被封闭)，样品进入腔/反应室6，第一功能元件5位于该腔/反应室6中。第一功能元件5保留了颗粒，并通过关闭流体接口4.1引导颗粒穿过流体通道***2到达第二功能元件5，并从第二功能元件5通过室7到流体接口4.3，或者颗粒经由流体接口4.4直接离开微流体装置。随后，试剂的供给引起与颗粒的反应，使得通过打开流体通道***2，较小的颗粒现在到达第二功能元件5，并且目标分子可以保持在其上，在试剂存储器8提供试剂之后，可对目标分子进行洗脱，然而可将待废弃的馏分存储在第二室或废料存储器7中，或将其冲洗出微流体装置。
在一些实施例中，微流体装置可以构造为如图6a-6c示出的具有串联连接的两个功能元件5。第一功能元件5布置在腔6中，并从上方附接(即垂直地流动通过)。第一功能元件5与试剂存储器8连接。第二功能元件5布置在底侧，并且经由通道***2连接至第一功能元件5的出口，在第一功能元件和第二功能元件之间连接有用于供应另外的流体的另一试剂存储器8。
第一功能元件5经由流体接口4.1接收样品。然后，样品要么自身通过第一功能元件5，要么被来自试剂存储器8的试剂进一步驱动到第二功能元件5。然后穿过第二功能元件5经由流体接口4.2从微流体装置中去除洗脱液。试剂可以从试剂存储器8中移出，该试剂存储器8在第一功能元件5之前与流体通道***2相遇，试剂也可以从试剂存储器8中移出，该试剂存储器8在第二功能元件5之前与流体通道***2相遇。
第一功能元件5是用于从血液产生血浆或血清的单元，第二功能元件5用于去除溶血的红细胞。
根据图6a-6c的该实施例通过结合两个功能元件5，允许经由第一功能元件5提供大量体积的样品，并通过第二功能元件5去除干扰成分，从而通过进一步的步骤解决了在微流体芯片上生成更大体积的血浆/血清的问题，此外，可以使用已经显示出衰老作用或通常已经具有溶解的红细胞的血液样品。
在根据图7a-7c示出的实施例中，微流体装置具有串联连接的两个功能元件5，其中第一功能元件5经由流体接口4.1暴露于样品。
然后，样品要么独自流动穿过第一功能元件5，要么被来自第一分配试剂存储器8的试剂进一步驱动到第二功能元件5中。
然后，第二功能元件5允许洗脱液经由流体接口4.2从装置中排出，其中试剂可从试剂存储器8中移出，该试剂存储器8在第一功能元件5之前进入流体通道***2，或者从试剂存储器中移出，该试剂存储器仅在第二功能元件5之前进入流体通道***2。
在这种布置中，第一功能元件5是用于从血液中生成血浆或血清的单元，然而第二功能元件5用于从得到的血浆/血清中提取核酸。
连接到第一功能元件5的试剂存储器8用于稀释和排出血浆/血清。
第二功能元件5上游的试剂存储器8用于排出不需要的成分并且分离目标成分。
为了改善目标成分的分离，可以提供热量以增加分离。
通过打开和关闭相应的流体接口4.1、4.2和4.3，使得能够在微流体装置中进行流体流动，使得经由流体接口4.2或4.3中的一个，可干净地获得目标馏分，或者可以将目标馏分直接输送到流体通道***2的相邻区域中。
图8a-8c中示出的微流体装置在下面描述。此处有错误！引用源未找到。三个功能元件5串联连接，其中经由流体接口4.1向第一功能元件5提供样品。
然后，样品要么自身流过第一功能元件5，要么被来自第一试剂存储器8的试剂进一步驱动到第二功能元件5中，其中在第二功能元件5处重复该处理步骤，然后通过第三功能元件5使洗脱液通过，其中一部分保留在第三功能元件5上而不想要的成分可以经由试剂存储器8冲洗出，并且该部分要么保留在废料室7中，要么经由流体接口4.2或4.3中的一个排出。
通过关闭直接连接到废料存储器7的流体通道***2的一部分，可以经由流体接口4.2获得期望的成分，或者可以为该期望的成分在流体通道***2中规划路径以进行进一步处理。
在下文中，描述了根据图9a至图9c的微流体装置，其构造类似于图8a-8c，其中有另外的检测室6。该检测室被部件3的至少部分透明的部分覆盖，或者结构组件1在检测室6的区域中至少部分透明，以便能够可视地检查洗脱液的状况。
在此，同样地，三个功能元件5串联布置，其中经由流体接口4.1使第一功能元件5暴露于样品。
然后，样品要么自身穿过第一功能元件5，要么被来自第一试剂存储器8的试剂进一步驱动到第二功能元件5中，其中在第二功能元件5处重复该处理步骤，然后洗脱液在第三功能元件5上通过，其中一部分洗脱液保留在第三功能元件5上，而不想要的成分可以通过试剂存储器8的试剂洗出，并且这部分洗脱液要么保留在废料室7中，要么排出。
可以通过关闭直接连接到废料存储器7的流体通道***2的一部分来获得期望的成分，并且该期望的成分要么经由流体接口4.2移出，要么通向流体通道***2中的另一个功能处。
然后，洗脱液经由流体接口——出口4.2穿过第二功能元件5离开装置，其中试剂可以从试剂存储器8中移出，该试剂存储器8在第一功能元件5之前连接到流体通道***2，或者从试剂存储器中移出，该试剂存储器在第二功能元件5之前仅与流体通道***2相遇。
第一功能元件5是用于从血液生成血浆或血清的单元。第二功能元件5用于从获得的血浆/血清中提取核酸。连接到第一功能元件5的试剂存储器8用于稀释和排出得到的血浆/血清。设置在第二功能元件5上游的试剂存储器8用于排出不想要的成分并且去除目标成分。还可以通过增加温度来增强目标成分的分离。通过打开和关闭相应的流体接口，能够进行流体引导，使得经由流体接口4.2或4.3，可以干净地获得目标馏分，或者可将目标馏分直接输送到流体通道***2的相邻区域中。
根据图10a-10c的实施例类似于根据9a-9c的实施例。在此，存在另外的第二检测室6。通过增加来自试剂存储器8其中之一的指示剂溶液，可以生成光学上可识别的反应，例如颜色变化，然后可以在两个检测室6的其中一个中观察到。
根据图11a-11c的实施例类似于根据10a-10c的实施例。在此，阵列的试剂布置在第二检测室中。这些试剂引起洗脱液的反应，然后可以在视觉上察觉到该反应。
根据图12的实施例示出了示例性的测量窗口13，其可以光学地读取并且优选具有多个测量深度以扩展测量的动态范围。其特别有利于确定洗脱的样品的浓度，例如确定洗脱的核酸或蛋白质的浓度。在第二和第三功能元件5的后面布置有相应的测量窗口13。
根据图13a-13c的实施例是具有直接耦合的注射泵14、15的流体***，该注射泵14、15与结构组件1整体地形成或者可以单独地制造。注射泵包括主体14和柱塞15。可通过柱塞15操作注射泵，并且可将注射泵用于流体存储、流体***使用期间的废料收集、以及流体***使用期间的流体控制。注射泵连接到通道***2。
除了图13的实施例的部件之外，根据图14a-14c的实施例还包括旋转阀16，该旋转阀16可以开关流体网络或通道线路的各个部分，在此示例性地从注射泵14开始，使得可以对这些部分进行分别地或共同地流体控制。图14b示出了沿线14b的截面图，图14c示出了沿线14c的视图。
根据图15a-15c的实施例包括类似于根据图14的实施例的流体***，其包括多个平行的反应室20，替代了图14a中示出的具有下游的试剂阵列的反应室或检测室12，反应室20可用于PCR(聚合酶链反应)、实时PCR、定量实时PCR(qPCR)或与PCR(PCR、实时PCR、qPCR)结合的反转录。对室20的填充是并行或相继进行的，并且通过在该流体网络区域的端部穿过透气膜23进行排气来实现。或者，由于空气的可压缩性、博伊尔-马里奥特效应，可以使用封闭的气体存储器。试剂可以存在于通道***2和反应室6中。
图16a、16b示出的实施例包括另外的室20，其可以包括试剂，优选用于PCR或反转录的试剂。
在先前附图示出的实施例中，试剂可以上游存储在室6和PCR室20的一个或多个中，尤其是用于逆转录或PCR(RT-PCR、qPCR、PCR)的干燥的试剂。
图17a、17b示出的实施例额外地包括分别用一个膜阀21关闭PCR室20的选项，这特别有利于将流体保持在PCR室20中，即使在高温下。
根据图18a的实施例示例性地包括一系列膜阀21，膜阀21提供流体***中的流体控制，并且布置在通道***2中的不同位置处，以关闭通道***2的部分，并因此可以控制微流体装置内的流体流动。
图19示出的实施例具有一系列功能元件，这些功能元件顺序地处理来自流体入口的样品。将样品供应到流体入口4.1中，然后进入反应室6，反应室6可以包括混合物和试剂，并且可以从试剂存储器8向反应室6中添加流体以与样品进行反应。
混合物经由旋转阀16到达功能元件5，通过与来自试剂存储器8的不同流体一起流动，以获得纯化的目标分子，然后可以经由第二旋转阀16处的测量回路22测量其体积，然后其能够以限定的体积分别到达下一个反应室6，在该反应室6中可以存在干燥试剂或流体试剂。然后，混合物进入平行的反应室6，其可用于例如PCR(qPCR、RT-PCR、PCR)。通过注射泵14、旋转阀16以及选择性排空试剂存储器8以进行流体控制。
可使用根据图19的实施例，通过密封方法(例如，通过焊接、热密封或压力)来密封来自反应室/PCR室20的出口通道和/或入口通道，使得即使在PCR的温度循环期间，流体也保留在室20中。
在根据图19的方法中，使用集成的注射泵14，经由流体接口4.1将包括核酸的样品吸入到反应室6中。在该反应室6中，样品与来自试剂存储器8的溶解缓冲液混合并主动溶解。通过集成的注射泵14，将样品的溶解物抽吸穿过元件通过旋转阀16。此外，通过冲洗来自试剂存储器8的缓冲液来纯化功能元件5中的样品，使得干净的核酸保留在功能元件5中。过量的样品和冲洗缓冲液吸入到注射泵14中并作为废料保留在其中。来自试剂存储器8的置换缓冲液去除了冲洗缓冲液的剩余成分，然后用来自试剂存储器8的洗脱液使其注入。在功能元件5中孵育了洗脱缓冲液之后，通过压力将其从剩余的试剂存储器通过旋转阀16泵入测量回路22中，从而将期望的体积准确地放置在流体通道***2中。设有排气口的废料结构7用作过量洗脱液的溢流件。然后用来自试剂存储器8的PCR试剂或缓冲液将核酸洗脱液从测量回路22中冲洗掉，并将其输送到反应室6中。这可以包括干燥的PCR试剂，其悬浮在反应室6中。通过来自试剂存储器8的更多压力，将洗脱液和PCR试剂的混合物经由旋转阀16压入PCR/qPCR/RT-PCR室6/20中，并且将它们均匀地注入。在优选的变体中，然后可以在室入口和出口处将PCR室6/20进行热密封，然后进行具有扩增和光学检测的温度循环。
优选的变体是核酸的等温扩增。
在另一个优选的变体中，纯化的核酸是在扩增之前经历逆转录的RNA。
根据本发明的微流体装置或流体功能单元可以用作独立的组件，但是同时它也可以是扩展的流体网络的一部分。对于微流体芯片尤其如此，其覆盖了进一步的功能，并且根据本发明的微流体装置及其操作方法仅覆盖部分区域。
流体接口是这样的元件，其可用于介质的引入或排出、用于通风、关闭或打开以施加压力或负压、还用于连接到装置的接口或供手动操作者使用。这些流体接口可以具有任何形状，例如孔、凹陷、微型Luer-、Luer-、Luer-Lok-、橄榄形连接或其它几何形状，并且在排气的变体的情况下，则可以用透气但不漏水的部件(例如，透气膜)密封。
通过附加元件，例如盖，或者通过在功能元件上使用膜阀、旋转阀或被动阀(通过通道逐渐变细或基材的表面改性)的形式的阀，通常可以实现流体接口的封闭。阀通常由相应的操作装置操作，或者对于某些实施例可以手动操作。
在结构元件的制造过程期间，可将元件(过滤器、膜、玻璃料、纸或类似元件)直接连接到结构元件，例如作为注塑成型中的***部件，或者随后***。
流体网络中描述为腔6、7的部分可以配置为室、通道等，并且在该室之前或之后的几何尺寸(例如通道横截面)上不需要有差异。
在不同的实施例中示出的试剂存储器8也可以构造为流体接口，并可以通过外部试剂存储器进料，例如从操作装置。
通过外部压力或真空、试剂存储器的压力、集成的泵阀、表面力、毛细作用力等，可以实现功能元件上的流体传输。
本发明描述了一种具有流体***的微流体装置，该流体***具有至少一个流体接口和至少一个***的多孔的功能元件，样品穿过该多孔的功能元件而通过，并且随后可以引导其它的流体或气体穿过。整个装置包括至少一个结构组件和施加到该结构组件上的至少一个部件以及优选为多孔的功能元件。
根据本发明的功能单元提供了成分的分离、纯化、分馏和浓缩。
功能单元的优选实施例包括多个功能元件，并且在微流体装置上也具有流体存储器。
根据本发明，将以相应的方法来操作微流体装置。
该***可以手动地操作，也可以通过简单的装置或装置进行操作。
如果说到PCR室20，则其可以与用于各种形式的PCR的室同义，例如实时PCR、定量PCR、组合逆转录、逆转录或甚至等温扩增核酸的方法，例如NASBA、RCT等。
1 结构零件/结构组件
2 流体网络/通道***
3 部件
4 流体接口
4.1 流体接口-入口
4.2 流体接口-出口
4.3 流体接口-例如用于废料的出口、排气
5 功能元件/多孔元件(过滤器/膜/玻璃料/纸或类似元件)
6 腔/反应室-流体***/通道***的部件
7 腔/废料室
8 试剂存储器/例如水泡
9 水泡座
10 刺穿元件
11 盖
12 检测区域
13 测量领域
14 注射泵的主体
15 注射泵的柱塞
16 旋转阀
17 旋转阀座
18 旋转阀主体
19 旋转阀盖
20 PCR/qPCR/RT-PCR室
21 膜阀
22 体积测量元件(测量回路)
23 排气膜

Claims (32)

1.一种微流体装置，包括：
结构组件(1)，其形成为扁平体，
微流体通道***(2)，其形成在结构组件(1)中，
至少一个部件(3)，其应用于结构组件(1)的表面，
至少一个多孔的功能元件(5)，和
至少一个流体接口(4.1、4.2、4.3)，其布置在结构组件(1)处，用于供应介质到微流体通道***(2)中。
2.根据权利要求1所述的微流体装置，进一步包括：至少一个流体存储器(8、16)、锥度的通道、阀、开关、分配器、旋转阀、排气膜、室(7)、腔(7)和/或反应腔(6)或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的微流体装置，其中部件(3)应用于结构组件(1)的顶侧和/或底侧，以流体密封地且气密地密封微流体结构。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的微流体装置，其中部件(3)具有至少部分地透明的和/或至少部分地不透光的区域。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的微流体装置，其中部件(3)形成为胶粘于结构组件(1)的顶侧和/或底侧的膜。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的微流体装置，其中至少两个流体接口(4.1、4.2、4.3)布置在结构组件(1)处，其中所述流体接口(4.1、4.2、4.3)中的至少一个相对于通道***(3)的流动方向和/或相对于微流体装置的结构组件(1)的表面垂直地、水平地和/或成任何角度地布置，其中至少一个流体接口(4.1、4.2、4.3)用于供应介质、供应样品、添加介质和/或施加正压或负压和/或用于排气。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的微流体装置，其中通过至少一个集成阀、通过至少一个外部开关或至少一个阀和/或至少一个盖(11)，关闭至少一个流体接口(4.1、4.2、4.3)和/或通道***(3)和/或其部件，其中所述阀配置为膜阀或旋转阀。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的微流体装置，其中另外地集成有至少一个注射泵(14)，所述注射泵(14)具有相关联的柱塞(15)和/或活塞。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的微流体装置，其中，通过旋转阀(16)使通道***(2)是流体可控的，并且能够通过至少一个旋转阀(16)连接通道，以使得能够打开和关闭流体网络和/或通过测量回路(22)来测量体积。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的微流体装置，其中通过旋转阀和膜阀(16、21)使通道***(2)是流体可控的，其中旋转阀和膜阀(16、21)能够打开和/或关闭部分流体网络(2)和/或能够通过膜阀(21)来控制通道***(2)中的流体流动，即通过膜阀能够打开或关闭通道。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的微流体装置，其包括设置在反应室(6)和/或PCR室(20)中的试剂和/或包括设置在反应室(6)和/或PCR室(20)中的干燥的试剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的微流体装置，其中沿流动方向在功能元件(5)的下游的PCR室(20)中设置母混合物，所述母混合物包括一个或多个引物和探针，其中平行的PCR室(20)包括不同的引物，或
其中沿流动方向在功能元件(5)的下游的其中一个腔(6)中设置不包括引物和探针的母混合物，并且流体随后到达的平行的PCR室(20)包括不同的引物或引物和探针的流体。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的微流体装置，其中沿流动方向在功能元件(5)的下游的其中一个室(6)设置有用于逆转录的试剂，并且流体随后到达的平行的PCR室(20)包括具有母混合物的不同的引物或引物和探针。
14.根据权利要求1至13中的任一项所述的微流体装置，其中沿流动方向在功能元件(5)的下游的其中一个室(6)包括用于逆转录的试剂，以及用于PCR而没有一个或多个引物和探针的母混合物，并且流体随后到达的平行的PCR室(20)包括不同的引物或引物和探针。
15.根据权利要求1至14中的任一项所述的微流体装置，其中沿流动方向在功能元件(5)的下游的其中一个室(6)设置有用于逆转录的试剂，在随后的室中，用于PCR的材料混合物没有一个或多个引物和探针，并且流体随后到达的平行的PCR室(20)包括不同的一个或多个引物和探针。
16.根据权利要求1至14中的任一项所述的微流体装置，其中沿流动方向在功能元件(5)的下游的其中一个室(6)包括用于逆转录的试剂，以及用于PCR而没有一个或多个引物和探针的母混合物，并且流体随后到达的平行的PCR室(20)包括不同的一个或多个引物和探针。
17.根据权利要求1至16中的任一项所述的微流体装置，其中将流体存储器(8)外部的试剂在微流体装置中设置为干燥的，和/或将试剂在微流体装置中设置为干燥的和流动的。
18.根据权利要求1至17中的任一项所述的微流体装置，其中微流体装置用于分离、纯化、分馏和/或浓缩供应的介质或样品的成分，和/或通过添加试剂以能够在微流体装置中来执行中间的反应步骤，以获得、分离和/或浓缩目标成分。
19.根据权利要求1至18中的任一项所述的微流体装置，其中微流体装置用于分离、纯化、分馏和/或浓缩供应的介质或样品的成分，和/或通过添加试剂以能够在微流体装置中来执行中间的反应步骤，以获得、分离和/或浓缩目标成分，其中目标分子是核酸。
20.根据权利要求1至19中的任一项所述的微流体装置，其中微流体装置具有多个功能元件(5)，特别是多孔的功能元件(5)，和/或一个或多个流体存储器，所述流体存储器连接到多个功能元件(5)的上游和/或在多个功能元件(5)之间连接。
21.根据权利要求20所述的微流体装置，其中设置第一功能元件(5)用于从血液生成血浆或血清，并设置第二功能元件(5)用于去除溶血的红细胞，所述第二功能元件(5)连接在第一功能元件(5)的下游。
22.根据权利要求1至21中的任一项所述的微流体装置，其中微流体装置配置为功能单元或微流体***，和/或能够与一个或多个其它微流体单元联接，以从所述其它微流体单元接收介质或者将介质传递给所述其它微流体单元。
23.根据权利要求1至22中的任一项所述的微流体装置，其中能够手动地或者通过连接到微流体装置的设备或装备，来进行微流体装置的操作，以提供正压和/或负压或处理介质。
24.根据权利要求1至23中的任一项所述的微流体装置，其中通过注塑成型来制造结构组件(1)。
25.一种用根据权利要求1至24中的任一项所述的微流体装置来处理血液样品的方法，其中将样品供应至第一功能元件(5)，并且所述功能元件(5)从血液样品中产生血浆或血清，并且连接在第一功能元件(5)的下游的第二功能元件(5)去除溶血的红血球。
26.一种用于纯化核酸的方法，特别是通过根据权利要求1至24中的任一项所述的微流体装置，其中经由流体接口(4.1)提供样品，并且将试剂添加到反应室(6)中，所述试剂溶解存在于样品中的细胞，然后所述样品通过功能元件，而出口(4.2)关闭，并且不想要的分子要么与样品一起直接进入废料存储器(7)，要么通过用来自流体存储器(8)的试剂来冲洗功能元件(5)，以分离不想要的分子，而目标分子、核酸，保留在功能元件(5)上，并且仅通过来自其中一个流体存储器(8)的特定试剂而去除，其中废料存储器(7)处的流体出口(4.3)是关闭的，而出口(4.2)是提前打开的，并且能够经由现在打开的出口(4.2)将得到的核酸从流体***中去除。
27.一种用于纯化核酸的方法，特别是通过根据权利要求1至24中的任一项所述的微流体装置，其中经由流体接口(4.1)提供样品，并且将试剂添加到反应室(6)中，所述试剂溶解存在于样品中的细胞，然后所述样品通过功能元件，而出口(4.2)关闭，并且不想要的分子要么与样品一起直接进入废料存储器(7)，要么通过用来自流体存储器(8)的试剂来冲洗功能元件(5)，以分离不想要的分子，而目标分子、核酸，保留在功能元件(5)上，并且仅通过来自其中一个流体存储器(8)的特定试剂而去除，其中废料存储器(7)处的流体出口(4.3)是关闭的，而出口(4.2)是提前打开的，并且能够经由现在打开的出口(4.2)将得到的核酸从流体***中去除，其中核酸是DNA。
28.一种用于纯化核酸的方法，特别是通过根据权利要求1至24中的任一项所述的微流体装置，其中经由流体接口(4.1)提供样品，并且将试剂添加到反应室(6)中，所述试剂溶解存在于样品中的细胞，然后所述样品通过功能元件，而出口(4.2)关闭，并且不想要的分子要么与样品一起直接进入废料存储器(7)，要么通过用来自流体存储器(8)的试剂来冲洗功能元件(5)，以分离不想要的分子，而目标分子，核酸，保留在功能元件(5)上，并且仅通过来自其中一个流体存储器(8)的特定试剂而去除，其中废料存储器(7)处的流体出口(4.3)是关闭的，而出口(4.2)是提前打开的，并且能够经由现在打开的出口(4.2)将得到的核酸从流体***中去除，其中核酸是RNA。
29.一种用于纯化核酸的方法，特别是通过根据权利要求1至24中的任一项所述的微流体装置，其中经由流体接口(4.1)供应样品，并通过功能元件(5)过滤样品，使得细胞留在后面，而不想要的成分进入废料存储器(7)，该废料存储器(7)的流体接口(4.3)是打开的，这通过关闭沿流动方向上在第二功能元件(5)后面的流体接口(4.2和4.3)来实现，然后通过细胞与第一功能元件(5)上方的腔(6)中的试剂接触使细胞溶解，然后通过来自连接到第一功能元件(5)的其中一个试剂存储器(8)的流体来输送溶解产物，其中当前在第二功能元件(5)后面的流体接口(4.3)是打开的并且其它流体接口是关闭的，其中目标分子和其它分子结合于功能元件(5)，并且通过用来自试剂存储器(8)的流体进行冲洗，以分离不想要的分子，最终，在关闭流体接口(4.3)且打开流体出口(4.2)之后，通过试剂将核酸释放，并将洗脱液排出以及从流体出口(4.2)去除。
30.一种用于纯化核酸的方法，特别是通过根据权利要求1至24中的任一项所述的微流体装置，其中经由流体接口(4.1)供应样品，并通过功能元件(5)过滤样品，使得细胞留在后面，而不想要的成分进入废料存储器(7)，该废料存储器(7)的流体接口(4.3)是打开的，这通过关闭沿流动方向上在第二功能元件(5)后面的流体接口(4.2和4.3)来实现，然后通过细胞与第一功能元件(5)上方的腔(6)中的试剂接触使细胞溶解，然后通过来自连接到第一功能元件(5)的其中一个试剂存储器(8)的流体来输送溶解产物，其中当前在第二功能元件(5)后面的流体接口(4.3)是打开的并且其它流体接口是关闭的，其中目标分子和其它分子结合于功能元件(5)，并且通过用来自试剂存储器(8)的流体进行冲洗，以分离不想要的分子，最终，在关闭流体接口(4.3)且打开流体出口(4.2)之后，通过试剂将核酸释放，并将洗脱液排出以及从流体出口(4.2)去除，其中核酸是DNA或核酸是RNA。
31.根据权利要求26至30中的任一项所述的方法，该方法与根据权利要求25所述的方法相结合。
32.根据权利要求26至31中的任一项所述的方法，其中对纯化的核酸进行后续的扩增和检测；和/或
其中纯化的核酸是RNA，随后首先进行逆转录，然后进行扩增和检测；和/或
其中在微流体***上将所有试剂设置为流体或干燥的形式；和/或
其中纯化的核酸是DNA，并通过qPCR进行扩增和检测；和/或
其中纯化的核酸是DNA，并通过等温扩增进行扩增和检测；和/或
其中纯化的核酸是DNA，所述DNA在第一室(20)中通过非特异性PCR进行预扩增，随后在特异性qPCR中进行检测；和/或
其中纯化的核酸是RNA，所述RNA在第一室(20)中进行逆转录，并在第二室(20)中通过qPCR进行扩增和检测；和/或
其中纯化的核酸是RNA，所述RNA在室(20)中进行逆转录和qPCR(一步式RT-PCR)；和/或
其中设置多个平行的qPCR室(20)以在平行的PCR室中进行qPCR；和/或
其中qPCR是具有内部控制扩增的双重PCR；和/或
其中qPCR是具有内部控制扩增的多重PCR；和/或
其中其是常规PCR，可选地随后通过杂化经由阵列对其进行检测。
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