CN112566665A - 用TTFields和Aurora激酶抑制剂*** - Google Patents
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Abstract
可以通过将Aurora激酶抑制剂(例如MLN8237或另一种Aurora A激酶抑制剂、AZD1152或另一种Aurora B激酶抑制剂)施用于癌细胞，并且将频率为100至300 kHz(例如200 kHz)的交变电场施加于癌细胞，来降低癌细胞的生存力。此外，可以通过将Aurora激酶抑制剂施用于受试者，并且将频率为100至300 kHz(例如200 kHz)的交变电场施加于受试者的靶区域(例如，脑)，来治疗受试者中的癌症(例如，成胶质细胞瘤)。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年4月9日提交的美国临时申请62/654,679、以及于2019年3月29日提交的美国临时申请62/826,114的权益，所述美国临时申请各自整体引入本文作为参考。
背景
肿瘤治疗场(TTFields)是经由施加低强度、中频、交变电场而递送的有效的抗肿瘤治疗模式。迄今为止，TTFields疗法已获得FDA批准用于治疗多形性成胶质细胞瘤脑肿瘤。在一个实例中，TTFields疗法使用可穿戴和便携式的设备(Optune®)来递送。该递送***可以包括四个粘性、非侵入性、绝缘的“换能器阵列”，电场发生器，可再充电电池和携带箱。换能器阵列可以施加到肿瘤附近的皮肤，并且连接到场发生器。
在临床前设置中，TTFields可以使用例如InovitroTM TTFields实验台***在体外施加。InovitroTM包括TTFields发生器和基板，每块基板含有8个陶瓷皿。将细胞铺平板在置于每个皿内部的22 mm圆形盖片上。TTFields使用在每个皿中的两对垂直的换能器阵列施加，所述换能器阵列通过高介电常数陶瓷绝缘。每个皿中的TTFields取向每1秒切换90°，因此覆盖了大部分细胞***方向轴。
概述
某些类型的癌症(例如，成胶质细胞瘤)可以用TTFields和Aurora激酶抑制剂(例如，巴拉塞替(AZD1152)、阿立塞替(MLN8237)、达鲁舍替(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735和AMG 900)得到改善或进行治疗。参见例如，Bavetsias等人，Aurora KinaseInhibitors: Current Status and Outlook, Front Oncol. 2015；5: 278。所有引用的参考文献和出版物都整体引入本文。
本发明的一个方面涉及包括Aurora激酶抑制剂的治疗剂在制造用于治疗性降低癌细胞的生存力的药剂中的用途，其中将所述治疗剂施用于癌细胞，并且将频率为100 kHz至300 kHz的交变电场施加于癌细胞。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含Aurora A激酶抑制剂。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含Aurora B激酶抑制剂。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含MLN8237。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含AZD1152。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂选自AZD1152、阿立塞替(MLN8237)、达鲁舍替(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735和AMG 900。
在一个实施方案中，交变电场与治疗剂的施用至少部分同时施加。
在一个实施方案中，交变电场施加至少72小时的持续时间。
在一个实施方案中，交变电场的频率为180 kHz至220 kHz、190 kHz至210 kHz、195 kHz至205 kHz或约200 kHz。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂以治疗有效浓度施用于癌细胞，并且其中交变电场在至少一些癌细胞中具有至少1 V/cm的场强。
在一个实施方案中，相对于已知在不存在交变电场的情况下治疗上有效的Aurora激酶抑制剂的剂量，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度降低了至少50%。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为约12.5 nM至约100 nM。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为25 nM至75 nM。
本发明的另一个方面涉及包括Aurora激酶抑制剂的治疗剂在制造用于治疗性治疗受试者的癌症的药剂中的用途，其中将所述治疗剂以治疗有效浓度施用于受试者的靶区域，并且将频率为100 kHz至300 kHz的交变电场施加于受试者的靶区域。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含Aurora A激酶抑制剂。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含Aurora B激酶抑制剂。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含MLN8237。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含AZD1152。
在一个实施方案中，癌症包含成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂选自AZD1152、阿立塞替(MLN8237)、达鲁舍替(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735和AMG 900。
在一个实施方案中，交变电场至少部分地在治疗剂施用之后，并且在Aurora激酶抑制剂从受试者的体内消除或耗尽之前施加。
在一个实施方案中，交变电场施加至少72小时的持续时间。
在一个实施方案中，交变电场的频率为180 kHz至220 kHz、190 kHz至210 kHz、195 kHz至205 kHz或约200 kHz。
在一个实施方案中，交变电场在受试者的至少一些靶区域中具有至少1 V/cm的场强。
在一个实施方案中，相对于已知在不存在交变电场的情况下治疗上有效的Aurora激酶抑制剂的剂量，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度降低了至少50%。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为约12.5 nM至约100 nM。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为25 nM至75 nM。
本发明的又一个方面涉及包括Aurora激酶抑制剂的治疗剂，其用于治疗性降低癌细胞的生存力，其中将所述治疗剂施用于癌细胞，并且将频率为100 kHz至300 kHz的交变电场施加于癌细胞。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含Aurora A激酶抑制剂。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含Aurora B激酶抑制剂。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含MLN8237。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含AZD1152。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂选自AZD1152、阿立塞替(MLN8237)、达鲁舍替(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735和AMG 900。
在一个实施方案中，交变电场与治疗剂的施用至少部分同时施加。
在一个实施方案中，交变电场施加至少72小时的持续时间。
在一个实施方案中，交变电场的频率为180 kHz至220 kHz、190 kHz至210 kHz、195 kHz至205 kHz或约200 kHz。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂以治疗有效浓度施用于癌细胞，并且其中交变电场在至少一些癌细胞中具有至少1 V/cm的场强。
在一个实施方案中，相对于已知在不存在交变电场的情况下治疗上有效的Aurora激酶抑制剂的剂量，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度降低了至少50%。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为约12.5 nM至约100 nM。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为25 nM至75 nM。
本发明的又一个方面涉及包括Aurora激酶抑制剂的治疗剂，其用于治疗性治疗受试者的癌症，其中将所述治疗剂以治疗有效浓度施用于受试者的靶区域，并且将频率为100kHz至300 kHz的交变电场施加于受试者的靶区域。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含Aurora A激酶抑制剂。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含Aurora B激酶抑制剂。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含MLN8237。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂包含AZD1152。
在一个实施方案中，癌症包含成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂选自AZD1152、阿立塞替(MLN8237)、达鲁舍替(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735和AMG 900。
在一个实施方案中，交变电场至少部分地在治疗剂施用之后，并且在Aurora激酶抑制剂从受试者的体内消除或耗尽之前施加。
在一个实施方案中，交变电场施加至少72小时的持续时间。
在一个实施方案中，交变电场的频率为180 kHz至220 kHz、190 kHz至210 kHz、195 kHz至205 kHz或约200 kHz。
在一个实施方案中，交变电场在受试者的至少一些靶区域中具有至少1 V/cm的场强。
在一个实施方案中，相对于已知在不存在交变电场的情况下治疗上有效的Aurora激酶抑制剂的剂量，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度降低了至少50%。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为约12.5 nM至约100 nM。
在一个实施方案中，Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为25 nM至75 nM。
附图简述
图1A-E显示了TTFields和AZD1152在各种AZD1152浓度下对U87-MG、U87-MGshp53和U-251胶质瘤细胞的示例性效应。
图2A和2B分别是U87-MG和U87-MGshp53细胞的示例性显微镜检查图像，其显示了在用TTFields和AZD1152处理之后的多核和固缩细胞形成。
图3A-D显示了在各种AZD1152浓度下，在用TTFields处理之后，U87-MG细胞中多倍体的示例性增加。
图4A-E显示了在各种AZD1152浓度下，在用TTFields处理之后，U87-MGshp53细胞中多倍体的示例性增加。
图5A和5B显示了在指示的AZD1152浓度和TTField频率下，在用单独和组合的TTFields和AZD1152处理后，U87-MG (图5A)和原代成胶质细胞瘤细胞系HT12347 (图5B)的标准化细胞计数。
图6显示了如所示处理且染色的原代成胶质细胞瘤细胞系HT12347的示例性激光扫描显微镜检查图像。
图7显示了在2.5X放大率(左)和10X放大率(右)下，如所示处理的原代成胶质细胞瘤细胞系HT12347的示例性光学显微镜检查，其中左侧的条标记200 μM，且右侧的条标记100 μM。
图8A和8B显示了在用单独和组合的TTFields和MLN8337处理后，U87-MG (图8A)和原代成胶质细胞瘤细胞系HT12347 (图8B)的标准化细胞计数。
图9A是示例性PI (碘化丙啶)染色结果的概括，其显示了在用对照、单独的TTFields、单独的MLN8337以及组合处理后，在成胶质细胞瘤细胞系HT 12347中的DNA含量。
图9B-9D是对应于图9A的细胞周期直方图。
图10A-10D显示了在下述处理后，原代成胶质细胞瘤细胞HT12347的示例性光学显微镜检查图像：10A：对照；10B：在TTField处理后；10C：在用单独的MLN8237处理后；以及10D：在用TTFields和MLN8237处理后。
优选实施方案的详述
术语“治疗”指改善、抑制、减少生长、抑制转移以及开处方药剂来实现前述行为。本文所述的Aurora B激酶抑制剂可以与药学上可接受的载体组合使用，以施用于患者。如本文使用的，术语“降低生存力”指减少增殖、诱导凋亡或杀死癌细胞。如本文使用的，术语“治疗有效浓度”指足以实现其预期目的(例如，癌症的治疗)的一种或多种药物的浓度。参见例如，Schwartz等人，Phase I study of barasertib (AZD1152), a selective inhibitor of Aurora B kinase, in patients with advanced solid tumors, InvestNew Drugs. 2013 Apr；31(2):370-80 (最大耐受AZD1152剂量为作为48小时连续输注的150 mg和作为两次2小时输注施用的220 mg (110 mg/天，第1、2、15和16天))；Kantarjian等人，Phase I study assessing the safety and tolerability of barasertib (AZD1152) with low-dose cytosine arabinoside in elderly patients with AML,Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Oct；13(5):559-67。
引言
TTField对极性微管施加定向力，并且干扰正常有丝***纺锤体的组装。对微管动力学的此类干扰导致异常的纺锤体形成，以及后续的有丝***停滞或延迟。细胞可以在有丝***停滞或进展至细胞***时死亡。这可以导致正常或异常的非整倍体后代的形成。四倍体细胞的形成可以由于通过滑脱的有丝***退出而发生，或可以在不适当的细胞***过程中发生。异常的子细胞可以在随后的***间期死亡，可以经历永久停滞，或者可以通过另外的有丝***增殖，在所述另外的有丝***中它们将经受进一步的TTFields攻击。参见M.GILADI等人Mitotic Spindle Disruption by Alternating Electric Fields Leads toImproper Chromosome Segregation and Mitotic Catastrophe in Cancer Cells,Scientific Reports, 2015；5:18046，其整体引入本文作为参考。
增强TTFields效率的有希望的方法是使用药物，所述药物与TTFields一起协同作用，并且延长中期-后期过渡和末期。具体而言，干扰染色体乘客复合物的组分，特别是影响Aurora B激酶的抑制剂或药物，是用于与TTFields组合使用的极佳候选物。
Aurora B代表染色体乘客蛋白(CPP)。它与内部着丝粒蛋白(INCENP/INCENP)、BIRC5/存活素和CDCA8/Borealin在稳定的复合物中组装，以构建染色体乘客复合物(CPC)。Aurora B激酶活性涉及校正syntelic和merotelic微管-动粒连接，并且因此是在后期开始前，姊妹染色单体朝向相对的纺锤体极的生物取向中的重要因素。Aurora B与其CPC的配偶体合作而安全保护分离，不依赖于p53突变状态的染色体完整性，并且因此对于细胞的存活是重要的。参见R WIEDEMUTH R等人Janus Face-Like Effects of Aurora B Inhibition:Antitumoral Mode of Action Versus Induction of Aneuploid Progeny,Carcinogenesis, 2016；37(10):993-1003，其整体引入本文作为参考。
运行本文所述的研究以测试以下假设：通过Aurora激酶的化学抑制来另外抑制胞质***，可以增大TTFields对肿瘤细胞的效应。更具体而言，该研究探索了组合TTFields和Aurora B激酶抑制剂AZD1152用于GBM的治疗。在另一种情况下，可以在用TTFields治疗之前、期间或之后使用另外的Aurora B激酶抑制剂，包括但不限于达鲁舍替(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735和AMG 900。Aurora A激酶与中心体成熟和分离相关，并且影响纺锤体组装和稳定性。参见例如，Cummings等人，Biphasic activation of Aurora-A kinase during the meiosis I- meiosis II transition in Xenopus oocytes, Mol. Cell.Biol. 23(5): 1703–16。
在三种不同的胶质瘤细胞系中测试了TTFields和Aurora B激酶抑制剂AZD1152的组合处理的效应：U87-MG、U87-MGshp53和U-251。使用Inovitro***，将TTFields (1.75 V/cmRMS，200 kHz)施加72小时。AZD1152以至多100 nmol/L的浓度加入培养基中。在处理结束时确定细胞计数、细胞周期和克隆形成潜力。使用由结晶紫染色的细胞的显微图像确定多核细胞的形成。
与单独的每种处理相比，用TTFields和AZD1152的组合处理导致U251、U87-MG和U87-MGshp53细胞的数目的显著减少(2因素ANOVA，在所有三个细胞系中p<0.001)。考虑在处理结束时的细胞毒性效应以及克隆形成潜力的总体效应证实了与单独的每种处理相比，U87-MG、U87-MGshp53和U-251细胞的显著减少(2因素ANOVA，在所有三个细胞系中p<0.001)。处理后用结晶紫染色的U87-MG和U87-MGshp53细胞的显微镜检查图像揭示了与单独用AZD1152 (25 nM)处理的细胞相比，暴露于TTFields和AZD1152 (25 nM)的细胞中多核细胞的高流行率。用TTFields和更高剂量的AZD1152 (50-100 nM)处理的细胞证实了增加的固缩率。
本文所述的结果证实了TTFields和Aurora B激酶抑制剂AZD1152的组合可以是针对胶质瘤细胞的有效治疗，并且在这两种治疗模式之间似乎存在协同作用。本文所述的结果还证实了TTFields和Aurora A激酶抑制剂MLN8237的组合可能是针对胶质瘤细胞的有效治疗。
方法
细胞培养和药物
使用下述人胶质瘤细胞系测试了TTFields和AZD1152的组合处理的效应：U87-MG(ATCC)、U-251 (ECACC)和U87-MGshp53(由Dr. Achim Temme提供)。所有细胞都在提供有5%CO2的加湿培养箱中生长。将细胞维持在EMEM中，所述EMEM补充有10% FBS、2 mmol/L谷氨酰胺、Pen-Strep溶液(100单位/ml青霉素和0.1 mg/ml链霉素)、1 mmol/L丙酮酸钠和1%NEAA。将U87-MGshp53细胞维持在用400 mg/mL遗传霉素的选择下。AZD1152得自以色列的Sigma。
细胞毒性测定和总体效应
使用Inovitro***，将TTFields (1.6 V/cm RMS，200 kHz)施加72小时。在处理结束时，基于细胞计数定量分析了肿瘤细胞生长的抑制。U87-MG、U87-MGshp53和U-251的克隆形成存活率通过在6孔皿中一式三份铺板300个细胞/皿进行测试。在2-3周后，将细胞用结晶紫染色，并且定量克隆数目。通过将处理结束时的存活细胞百分比乘以相对于对照形成的集落百分比来计算总体效应。
流式细胞术
对于细胞周期分析，细胞在72小时处理后立即用胰蛋白酶移出，用具有1% FBS的冰冷的PBS洗涤两次，并且用70%冰冷的乙醇固定30分钟。在固定后，将细胞用具有1% FBS的冰冷的PBS洗涤两次，形成团块，并且在含有10 µg/ml RNA酶和7.5 µg/ml 7-AAD (Sigma-Aldrich)的PBS中在37℃下温育30分钟。然后使用EC800流式细胞仪(Sony Biotechnology，日本)来定量细胞周期分布。
显微镜检查
在处理结束时，将细胞用100%甲醇固定，用0.5%结晶紫(Sigma)染色，并且在倒置显微镜(Nikon eclipse TS100)下成像。
统计分析
数据表示为平均值 ± SE，并且使用GraphPad Prism 6软件(GraphPadSoftware，La Jolla，CA)评价差异的统计显著性。组间的差异使用2因素ANOVA进行比较，并且在0.05 > *p > 0.01、**p < 0.01和***p < 0.001的值下视为显著的。
结果
图1A-E描绘TTFields和AZD1152对胶质瘤细胞的效应。U87-MG、U87-MGshp53和U-251胶质瘤细胞在各种AZD1152浓度下生长，并且用TTFields (200 kHz，1.6 V/cm RMS)处理72小时。U87-MG证明对用浓度超过20 nM的AZD1152的处理是高度敏感的。如图1A中所描绘的，对单独的TTFields施加的应答导致细胞数目的约50%减少。在处理结束时确定细胞数目，并且表示为对照的百分比。TTFields和AZD1152的组合处理导致细胞毒性效应的显著增强(2因素ANOVA，p<0.001)。另外，如图1B中所描绘的，TTFields和AZD1152的组合处理导致U87-MG细胞中考虑细胞毒性效应和克隆形成应答两者的总体效应的显著增强。
与其IC-50为约50 nM的p53 WT配对物品系相比，U87-MGshp53证明对用AZD1152的处理较不敏感。对单独的TTFields施加的应答导致U87-MGshp53细胞数目的约40%减少，其仅略低于对于其p53 WT配对物品系所观察到的减少(图1C)。TTFields和AZD1152的组合处理导致U87-MGshp53细胞中的细胞毒性效应(2因素ANOVA，p<0.001) (图1D)和总体效应(图1D)的显著增强。
值得注意的是，当AZD1152与TTFields组合时，相对于在不存在交变电场的情况下提供相同给定水平的总体效应的AZD1152剂量，获得给定水平的总体效应所需的AZD1152剂量经常可以减少至少50%。例如，图1D中的水平虚线显示了在不存在TTFields的情况下，需要70 nM的AZD1152剂量以达到38%的总体效应，而当AZD1152与TTFields组合时，只需要25nM的AZD1152剂量以达到38%的相同总体效应。
在用AZD1152处理后，U-251细胞的体积急剧增加，这使其无法使用流式细胞术进行计数。基于克隆形成测定确定对于U-251细胞的总体效应。对单独的TTFields施加的应答导致U-251细胞的克隆形成潜力的约50%降低(图1E)。TTFields和AZD1152的组合处理导致U-251集落数目的显著减少(2因素ANOVA，p<0.001) (图1E)。
图2A和2B描绘了在TTFields和AZD1152的组合处理之后的多核细胞形成。图2A和2B分别是U87-MG和U87-MGshp53细胞的显微镜检查图像，其显示了在TTFields和AZD1152的组合处理之后的多核和固缩细胞形成。在各种AZD1152浓度下生长的U87-MG和U87-MGshp53胶质瘤细胞用TTFields (200 kHz，1.6 V/cm RMS)处理72小时。在处理后用结晶紫染色的细胞在倒置显微镜下成像。标记为“M”的箭头标记多核细胞，而标记为“P”的箭头标记固缩细胞。这些图像揭示了在TTFields施加之后，U87-MG多核细胞数目的轻微增加(图2A，第一行)。与用单独的AZD1152 (25 nM)处理的细胞相比，在暴露于TTFields和低浓度的AZD1152 (25nM)的U87-MG和U87-MGshp53细胞中观察到多核细胞(通过标记为“M”的箭头标记)的高流行率(图2A、2B中间行)。用TTFields和更高剂量的AZD1152 (50-100 nM)处理的细胞证实了增加的固缩率(通过标记为“P”的箭头标记) (图2A、2B底部行)。
图3A-D和4A-E显示了在用TTFields和AZD1152处理之后，U87-MG和U87-MGshp53的DNA含量的FACS分析。更具体而言，图3A-D描绘了在各种AZD1152浓度下，在TTFields (200kHz，1.6 V/cm RMS)的组合处理之后，U87-MG细胞中增加的多倍体；而图4A-E描绘了在各种AZD1152浓度下，在TTFields (200 kHz，1.6 V/cm RMS)的组合处理之后，U87-MGshp53细胞中增加的多倍体。根据显微镜检查图像中观察到的多核性，使用流式细胞术对U87-MG和U87-MGshp53细胞的倍性分析揭示了在用TTFields和AZD1152处理之后，多倍体细胞数目的增加。
表1和表2描述了分别对于U87-MG和U87-MGshp53，对应于图3和4的数值数据。表1和2中的列代表DNA拷贝数(例如2n是正常染色体数目(23对=46)，4n是染色体数目的两倍等)。
表3和4分别描绘了当暴露于单独以及与TTFields组合的不同浓度的AZD1152时，对于U87-MG和U87-MGshp53以及U-251细胞的细胞毒性和总体效应。因为观察到的百分比值低于对于所有非零浓度的AZD1152的预计百分比值，所以这个数据指示了TTFields和AZD1152之间存在协同作用。
另外的方法
除U87-MG细胞之外，还从手术中获取的成胶质细胞瘤组织建立了原代肿瘤细胞系。使用Inovitro™***，将TTFields (1.6 V/cm RMS，200 kHz)施加72小时。AZD1152以至多100 nmol/L的浓度加入培养基中。在处理结束时确定细胞计数、细胞周期和克隆形成潜力。
分析了原代肿瘤细胞系。另外，MLN8237 (一种Aurora A激酶抑制剂)以至多50nmol/l的浓度对于U87-MG和原代肿瘤细胞系的处理进行测试，以进一步确立Aurora激酶抑制作为用于与TTFields的组合疗法的靶。
另外的结果
与单独的每种处理相比，TTFields和AZD1152的组合处理导致原代成胶质细胞瘤细胞的数目的显著减少(曼怀二氏U检验，p<0.001)。图5A和5B显示了在指示的AZD1152浓度和TTField频率下，在用单独和组合的TTFields和AZD1152处理后，U87-MG (图5A)和原代成胶质细胞瘤细胞系HT12347 (图5B)的标准化细胞计数。示例性箱形图显示了在用单独的AZD1152、单独的TTFields、以及AZD1152和TTFields的组合处理后的标准化细胞计数。“***”标记其中p<0.001的显著差异。
图6显示了如所示处理且染色的原代成胶质细胞瘤细胞系HT12347的示例性激光扫描显微镜检查图像。原代成胶质细胞瘤细胞系HT18584的共聚焦激光扫描显微镜检查显示如下：(1)用Hoechst33342的DNA染色(蓝色)，(2)关于细胞膜的WGA-Alexa Fluor 647染色(红色)，以及(3)用于yH2AX染色的二抗抗绵羊α小鼠IgG1 FITC。条标记25 µm。用对照、AZD1152 (20 nM)、TTFields或两者的组合处理细胞。用组合处理可以看到细胞数目的最大减少。
图7显示了在2.5X放大率(左)和10X放大率(右)下，原代成胶质细胞瘤细胞系HT12347的示例性光学显微镜检查，其中左侧的条标记200 μM，且右侧的条标记100 μM。用对照、AZD1152、TTFields或两者的组合处理细胞。用组合处理可以看到细胞数目的最大减少。
与单独的每种处理相比，MLN8237和TTFields的组合处理还导致了U87-MG以及原代成胶质细胞瘤细胞系的细胞数目的显著减少(曼怀二氏U检验，p<0.01)。图8A-8B显示了在用单独和组合的TTFields和MLN8237处理后，U87-MG(图8A)和原代成胶质细胞瘤细胞系HT12347 (图8B)的标准化细胞计数。示例性箱形图显示了在用单独的TTFields、单独的MLN8237、以及MLN8237和TTFields的组合处理后，U87细胞(图4A)和HT12347成胶质细胞瘤细胞(图8B)的标准化细胞计数。用TTFields和MLN8237的组合显示了相对于对照的活细胞百分比的最大减少。
图9A-9E显示了示例性PI (碘化丙啶)染色结果，其显示了在用单独的TTFields、单独的MLN8337以及组合处理后，在成胶质细胞瘤细胞系HT 12347中的DNA含量，具有相应的细胞周期直方图。图9A是概括，其中2n为浅灰色，4n为深灰色，且>4n为黑色；图9B是关于对照的细胞周期直方图；图9C是关于单独的TTField处理的细胞周期直方图；图9D是关于单独的MLN8237的细胞周期直方图；而图9E是关于与MLN8237组合的TTFields的细胞周期直方图。组合处理导致更多数目的多核和多倍体细胞。
图10A-10D显示了在下述处理后，原代成胶质细胞瘤细胞HT12347的示例性光学显微镜检查图像：10A：对照；10B：在TTField处理后；10C：在用单独的MLN8237处理后；10D：在用TTFields和MLN8237处理后。组合处理显示了最低数目的细胞。
结果证实了TTFields和Aurora激酶抑制剂(例如，Aurora A激酶抑制剂或AuroraB激酶抑制剂)的组合可能是针对癌细胞(包括成胶质细胞瘤细胞)的有效治疗。
结论
本文所述的研究证实了通过Aurora激酶(例如，Aurora A激酶和Aurora B激酶)的化学抑制另外抑制胞质***，可以增大TTFields对肿瘤细胞的效应。更具体而言，该研究探索了组合TTFields和Aurora B激酶抑制剂AZD1152或Aurora A激酶抑制剂MLN8237用于GBM的治疗。在另一种情况下，可以在用TTFields治疗之前、期间或之后使用另外的Aurora激酶抑制剂，包括但不限于达鲁舍替(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735和AMG 900。
在U87-MG和U87-MGshp53细胞中，与单独的每种处理相比，TTFields和AZD1125的组合导致细胞数目的显著减少。在所有三种测试的细胞系中，组合处理的总体效应明显高于单独的每种处理的效应。TTFields和较低剂量的AZD1125的组合导致多核和多倍体细胞数目的增加，类似于较高的AZD1152浓度观察到的效应。
这些结果确定了可以通过将Aurora B激酶抑制剂施用于癌细胞，并且将频率为100至300 kHz的交变电场施加于癌细胞，来降低癌细胞的生存力。在本文描述的方法的一些情况下，施加步骤的至少一部分与施用步骤的至少一部分同时执行。
在如本文所述测试的细胞中，与单独的每种处理相比，TTFields和AZD1125或MLN8237的组合导致细胞数目的显著减少。在所有测试的细胞系中，组合处理的总体效应明显高于单独的每种处理的效应。TTFields和MLN8337的组合导致多核和多倍体细胞数目的增加。
这些结果确定了可以通过将Aurora激酶抑制剂(例如，Aurora A激酶抑制剂、Aurora B激酶抑制剂)施用于癌细胞，并且将频率为100至300 kHz的交变电场施加于癌细胞，来降低癌细胞的生存力。在本文描述的方法的一些情况下，施加步骤的至少一部分与施用步骤的至少一部分同时执行。
应注意，尽管本文所述的研究使用上文注明的频率、场强和持续时间来执行，但那些参数可以改变。例如，频率可以是200 kHz、180至220 kHz、或100至300 kHz；电场强度可以是0.5至5 V/cm，或至少1 V/cm；而持续时间可以是长于8小时的任何时间。
还应注意，尽管本文所述的研究都在体外执行，但通过对活受试者(例如使用Optune®***)而不是在体外对癌细胞执行施用和施加，这些研究的结果可以扩展到体内背景。
应注意，在体外环境中，从将Aurora B激酶抑制剂或Aurora A激酶抑制剂引入容纳癌细胞的容器内的第一个时间(t1)开始，直到Aurora B激酶抑制剂或Aurora A激酶抑制剂被去除或耗尽所达到的时间(t2)，Aurora B激酶抑制剂或Aurora A激酶抑制剂对癌细胞的施用连续发生。结果，如果将TTFields在t1和t2之间施加到癌细胞，则施加将与施用的至少一部分是同时的。在体内环境中，从Aurora B激酶抑制剂或Aurora A激酶抑制剂在患者体内循环(例如，在将其全身性施用后)、或引入癌细胞附近的第一个时间(t1)开始，直到Aurora B激酶抑制剂或Aurora A激酶抑制剂从患者体内清除或耗尽所达到的时间(t2)，Aurora B激酶抑制剂或Aurora A激酶抑制剂对癌细胞的施用连续发生。结果，如果将TTFields在t1和t2之间施加到癌细胞，则施加将与施用的至少一部分是同时的。
尽管本发明已参考某些实施方案得到公开，但在不脱离如所附权利要求中限定的本发明的区域和范围的情况下，对所述实施方案的众多修改、变更和改变是可能的。因此，预期本发明不限于所述实施方案，而是它具有由随附权利要求及其等同方案的语言所限定的全部范围。
Claims (54)
1.包括Aurora激酶抑制剂的治疗剂在制造用于治疗性降低癌细胞的生存力的药剂中的用途，其中将所述治疗剂施用于癌细胞，并且将频率为100 kHz至300 kHz的交变电场施加于所述癌细胞。
2.权利要求1的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂包含Aurora A激酶抑制剂。
3.权利要求1的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂包含Aurora B激酶抑制剂。
4.权利要求1的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂包含MLN8237。
5.权利要求1的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂包含AZD1152。
6.权利要求1的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂选自AZD1152、阿立塞替(MLN8237)、达鲁舍替(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735和AMG 900。
7.权利要求1的用途，其中所述交变电场与所述治疗剂的施用至少部分同时施加。
8.权利要求1的用途，其中所述交变电场施加至少72小时的持续时间。
9.权利要求1的用途，其中所述交变电场的频率为180 kHz至220 kHz、190 kHz至210kHz、195 kHz至205 kHz或约200 kHz。
10.权利要求1的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂以治疗有效浓度施用于癌细胞，并且其中所述交变电场在至少一些癌细胞中具有至少1 V/cm的场强。
11.权利要求10的用途，其中相对于已知在不存在交变电场的情况下治疗上有效的Aurora激酶抑制剂的剂量，所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度降低了至少50%。
12.权利要求10的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为约12.5 nM至约100 nM。
13.权利要求10的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为25 nM至75 nM。
14.包括Aurora激酶抑制剂的治疗剂在制造用于治疗性治疗受试者的癌症的药剂中的用途，其中将所述治疗剂以治疗有效浓度施用于受试者的靶区域，并且将频率为100 kHz至300 kHz的交变电场施加于所述受试者的靶区域。
15.权利要求14的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂包含Aurora A激酶抑制剂。
16.权利要求14的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂包含Aurora B激酶抑制剂。
17.权利要求14的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂包含MLN8237。
18.权利要求14的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂包含AZD1152。
19.权利要求14的用途，其中所述癌症包含成胶质细胞瘤。
20.权利要求14的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂选自AZD1152、阿立塞替(MLN8237)、达鲁舍替(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735和AMG 900。
21.权利要求14的用途，其中所述交变电场至少部分地在治疗剂施用之后，并且在所述Aurora激酶抑制剂从受试者的体内消除或耗尽之前施加。
22.权利要求14的用途，其中所述交变电场施加至少72小时的持续时间。
23.权利要求14的用途，其中所述交变电场的频率为180 kHz至220 kHz、190 kHz至210kHz、195 kHz至205 kHz或约200 kHz。
24.权利要求14的用途，其中所述交变电场在受试者的至少一些靶区域中具有至少1V/cm的场强。
25.权利要求14的用途，其中相对于已知在不存在交变电场的情况下治疗上有效的Aurora激酶抑制剂的剂量，所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度降低了至少50%。
26.权利要求14的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为约12.5 nM至约100 nM。
27.权利要求14的用途，其中所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为25 nM至75 nM。
28.一种包括Aurora激酶抑制剂的治疗剂，其用于治疗性降低癌细胞的生存力，其中将所述治疗剂施用于癌细胞，并且将频率为100 kHz至300 kHz的交变电场施加于所述癌细胞。
29.权利要求28的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂包含Aurora A激酶抑制剂。
30.权利要求28的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂包含Aurora B激酶抑制剂。
31.权利要求28的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂包含MLN8237。
32.权利要求28的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂包含AZD1152。
33.权利要求28的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂选自AZD1152、阿立塞替(MLN8237)、达鲁舍替(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735和AMG 900。
34.权利要求28的治疗剂，其中所述交变电场与所述治疗剂的施用至少部分同时施加。
35.权利要求28的治疗剂，其中所述交变电场施加至少72小时的持续时间。
36.权利要求28的治疗剂，其中所述交变电场的频率为180 kHz至220 kHz、190 kHz至210 kHz、195 kHz至205 kHz或约200 kHz。
37.权利要求28的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂以治疗有效浓度施用于癌细胞，并且其中所述交变电场在至少一些癌细胞中具有至少1 V/cm的场强。
38.权利要求37的治疗剂，其中相对于已知在不存在交变电场的情况下治疗上有效的Aurora激酶抑制剂的剂量，所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度降低了至少50%。
39.权利要求37的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为约12.5 nM至约100 nM。
40.权利要求37的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为25 nM至75nM。
41.一种包括Aurora激酶抑制剂的治疗剂，其用于治疗性治疗受试者的癌症，其中将所述治疗剂以治疗有效浓度施用于受试者的靶区域，并且将频率为100 kHz至300 kHz的交变电场施加于所述受试者的靶区域。
42.权利要求41的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂包含Aurora A激酶抑制剂。
43.权利要求41的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂包含Aurora B激酶抑制剂。
44.权利要求41的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂包含MLN8237。
45.权利要求41的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂包含AZD1152。
46.权利要求41的治疗剂，其中所述癌症包含成胶质细胞瘤。
47.权利要求41的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂选自AZD1152、阿立塞替(MLN8237)、达鲁舍替(PHA-739358)、AT9283、PF-03814735和AMG 900。
48.权利要求41的治疗剂，其中所述交变电场至少部分地在所述治疗剂施用之后，并且在所述Aurora激酶抑制剂从受试者的体内消除或耗尽之前施加。
49.权利要求41的治疗剂，其中所述交变电场施加至少72小时的持续时间。
50.权利要求41的治疗剂，其中所述交变电场的频率为180 kHz至220 kHz、190 kHz至210 kHz、195 kHz至205 kHz或约200 kHz。
51.权利要求41的治疗剂，其中所述交变电场在受试者的至少一些靶区域中具有至少1V/cm的场强。
52.权利要求41的治疗剂，其中相对于已知在不存在交变电场的情况下治疗上有效的Aurora激酶抑制剂的剂量，所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度降低了至少50%。
53.权利要求41的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为约12.5 nM至约100 nM。
54.权利要求41的治疗剂，其中所述Aurora激酶抑制剂的治疗有效浓度为25 nM至75nM。
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