JP5750847B2 - アトルバスタチン経口投与用粒子状医薬組成物 - Google Patents
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Description
[1](1)アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、(2)ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される界面活性剤、および(3)水溶性高分子物質を含有してなる、経口投与用粒子状医薬組成物、
[2]界面活性剤の量がアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して30重量%以上200重量%以下である、[1]に記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[3]界面活性剤の量がアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して40重量%以上100重量%以下である、[1]又は[2]に記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[4]界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、[1]〜[3]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[5]水溶性高分子物質が約2mPa・s以上約100mPa・s以下の粘度を有する、[1]〜[4]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[6]水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、塩基性基の10%以上を中和する量の酸性物質と共存下にあるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、ポビドン、およびメチルセルロースからなる群より選択される1種又は2種以上である、[1]〜[5]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[7]水溶性高分子物質の量がアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して5重量%以上100重量%以下である、[1]〜[6]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[8]水溶性高分子物質の量がアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して10重量%以上40重量%以下である、[1]〜[7]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[9]核を含有してなる、[1]〜[8]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[10]核に対して、(1)アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、(2)ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される界面活性剤、および(3)水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆されてなる、[9]に記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[11]核が結晶セルロース、精製白糖球状顆粒、D−マンニトール、水酸化マグネシウム、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、および白糖・デンプン球状顆粒からなる群より選択される1種又は2種以上である、[9]又は[10]に記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[12]アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩が結晶として存在する、[1]〜[11]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[13]アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩がI型結晶として存在する、[1]〜[12]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[14]アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩が、アトルバスタチンカルシウムである、[1]〜[13]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
[15]アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される界面活性剤、および水溶性高分子物質を配合してなる、経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[16]界面活性剤の量がアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して30重量%以上200重量%以下である、[15]に記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[17]界面活性剤の量がアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して40重量%以上100重量%以下である、[15]又は[16]に記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[18]界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、[15]〜[17]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[19]水溶性高分子物質が約2mPa・s以上約100mPa・s以下の粘度を有する、[15]〜[18]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[20]水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、塩基性基の10%以上を中和する量の酸性物質と共存下にあるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、ポビドン、およびメチルセルロースからなる群より選択される1種又は2種以上である、[15]〜[19]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[21]水溶性高分子物質の量がアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して5重量%以上100重量%以下である、[15]〜[20]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[22]水溶性高分子物質の量がアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して10重量%以上40重量%以下である、[15]〜[21]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[23]核を含有してなる、[15]〜[22]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[24]核に対して、(1)アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、(2)ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される界面活性剤、および(3)水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆されてなる、[23]に記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[25]核が、結晶セルロース、精製白糖球状顆粒、D−マンニトール、水酸化マグネシウム、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、および白糖・デンプン球状顆粒からなる群より選択される1種又は2種以上である、[23]又は[24]に記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[26]アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩が、アトルバスタチンカルシウムである、[15]〜[25]のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
[27]アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の消化管内における速やかな溶出性を有する経口投与用粒子状医薬組成物を製造するための、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される界面活性剤、および水溶性高分子物質の使用
を提供するものである。
本明細書における「粒子状医薬組成物」とは、サイズが下記の一定値より小さく、1種又は2種以上の医薬添加剤と共に、種々の形態として経口投与を行う薬物含有粒子状組成物を意味する。粒子状組成物の形状が球に近似できる場合、粒子状医薬組成物のサイズは平均粒子径が2mm以下であると規定する。また、粒子状医薬組成物の形状が球以外の形状の場合、粒子状医薬組成物のサイズは平均最長径が2mm以下であると規定する。
なお、下限数値は製薬学的に許容される範囲であれば特に制限されないが、例えば1μm以上、他の態様として10μm以上、更なる態様として20μm以上が挙げられる。
また、薬物の配合割合は、通常薬物の種類、用途(適応症)、年齢(又は体重)に応じ適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。例えば、本発明の「粒子状医薬組成物」又は医薬品製剤当たり0.5重量%以上90重量%以下であり、他の態様としては0.5重量%以上80重量%以下であり、更なる態様としては0.5重量%以上70重量%以下である。
これらの界面活性剤は1種又は2種以上適宜組み合わせて使用することができる。
水溶性高分子物質の配合量は、製薬学的に許容され、かつラウリル硫酸ナトリウムと共に、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の分散性を改善し得る量であれば特に制限されないが、例えば、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して5重量%以上100重量%以下、他の態様として10重量%以上40重量%以下、更なる態様として、20重量%以上40重量%以下を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムなどが挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色4号、5号、食用赤色3号、102号、食用青色3号などが挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート80などが挙げられる。
これらの各種医薬賦形剤の配合量は、薬物含有粒子に対して、例えば0.1重量%以上100重量%以下であり、他の態様として、0.1重量%以上80重量%以下、更なる態様として0.1重量%以上50重量%以下である。
以下に本発明の粒子状医薬組成物を含有させた本発明の口腔内崩壊錠に関して説明するが、本発明の医薬品製剤を限定するものではない。
本発明の粒子状医薬組成物はこのような口腔内崩壊錠に含有させることができ、例えば、国際公開第WO95/20380号パンフレット(米国対応特許第5576014号明細書)、国際公開第WO2002/92057号パンフレット(米国対応特許出願公開第2003/099701号明細書)、米国特許第4305502号明細書、米国特許第4371516号明細書、特許第2807346号(米国対応特許第5466464号明細書)、特開平5-271054号公報(欧州対応特許第553777号明細書)、特開平10-182436号公報(米国対応特許第5958453号明細書)、特許第3412694号(米国対応特許第5223264号明細書)、国際公開WO98/02185パンフレット(米国対応特許第6287596号明細書)、及び国際公開第WO2008/032767号パンフレット(米国対応特許出願公開第2008/0085309号明細書)に記載の公知の口腔内崩壊錠の薬物として該粒子状医薬組成物を適用し、該公報に記載の口腔内崩壊錠基剤を用い、該公報記載の方法に従い、口腔内崩壊錠とすることができる。このように粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠としては、特許第3412694号明細書(米国対応特許第5223264号明細書)、特開2003-55197号公報に記載された口腔内崩壊錠が挙げられ、本発明の粒子状医薬組成物はこれらの口腔内崩壊錠に含有させることができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、粉砕、混合、コーティング、造粒、整粒、乾燥等、自体公知の方法により製造可能である。
粉砕する方法としては、通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置・手段とも特に制限されない。粉砕装置としては、例としてハンマーミル、ボールミル、ジェットミルなどが挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。
撹拌造粒機では、例えば、以下の手順が可能である:
1)撹拌造粒機内にアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、界面活性剤、水溶性高分子物質を仕込み、水を添加もしくは噴霧し粒子を調製する。
2)撹拌造粒機内にアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、界面活性剤を仕込み、水溶性高分子物質水溶液を添加もしくは噴霧し粒子を調製する。
3)撹拌造粒機内にアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩を仕込み、界面活性剤、水溶性高分子物質からなる水溶液を添加もしくは噴霧し粒子を調製する。
転動流動造粒コーティング装置では、例えば、核粒子を転動流動造粒コーティング装置内に仕込み、ラウリル硫酸ナトリウムおよび/又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ヒプロメロース、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩を含む分散液を噴霧し、被覆することにより粒子を調製する。
薬物を含有する核粒子に対して、被覆する際の好ましい品温は15℃以上60℃以下であり、他の態様として15℃以上50℃以下、更なる態様として15℃以上45℃以下である。
打錠装置としては、例えばロータリー打錠機、単発打錠機などが挙げられるが、通常製薬学的に圧縮成形物(好適には錠剤)が製造される方法であれば、装置とも特に限定されない。
また、アトルバスタチンカルシウム三水和物は日本特許第3296564号明細書(WO97/03959)の実施例に従って製造された結晶性形態Iのアトルバスタチンを粉砕して用いた。以下の各実施例の処方を表1〜表3に示す。
ラウリル硫酸ナトリウム(日光ケミカルズ社製、製品名NIKKOL SLS、以下同じ)150.0gおよびヒプロメロース(信越化学工業社製、製品名TC-5E、記載のない場合は以下同じ)100.0gを精製水2000.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物(ファイザー社製、以下同じ)250.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置(Glatt社製;製品名GPCG-1、以下同じ)を用いて、結晶セルロース(粒)(旭化成ケミカルズ社製;製品名CP-102Y、以下同じ)500.0gに噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を得た(流動層造粒条件:送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa)。得られた粒子の平均粒子径は194μmであった。
ラウリル硫酸ナトリウム150.0gおよびヒプロメロース50.0gを精製水1800.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物250.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を、実施例1の製造条件に準じて結晶セルロース(粒)450.0gに噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を得た。得られた粒子の平均粒子径は182μmであった。
ラウリル硫酸ナトリウム125.0gおよびヒプロメロース62.5gを精製水2000.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物312.5gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を、実施例1の製造条件に準じて結晶セルロース(粒)500.0gに噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を得た。
ラウリル硫酸ナトリウム162.6gおよびヒプロメロース32.6gを精製水1431.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物162.6gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース(粒)325.2gに噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を得た(流動層造粒条件:送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa)。得られた粒子の平均粒子径は178μmであった。
ラウリル硫酸ナトリウム150.0gおよびヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製、製品名日曹HPC-SL)50.0gを精製水1800.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物250.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を、実施例1の製造条件に準じて結晶セルロース(粒)450.0gに噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を得た。得られた粒子状の平均粒子径は178μmであった。
ラウリル硫酸ナトリウム156.0gおよびヒプロメロース(信越化学工業社製、製品名TC-5R)26.0gを精製水1800.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物260.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を、実施例1の製造条件に準じて結晶セルロース(粒)442.0gに噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を得た。得られた粒子の平均粒子径は171μmであった。
ラウリル硫酸ナトリウム10.8gおよびヒプロメロース2.2gを精製水52.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物10.8gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し本発明の粒子状医薬組成物を調製した。
ラウリル硫酸ナトリウム1.3gおよびヒプロメロース0.86gを精製水17.3gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物2.16gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し本発明の粒子状医薬組成物を調製した。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(日光ケミカルズ社製、製品名NIKKOLHCO-60)1.3gおよびヒプロメロース0.86gを精製水17.3gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物2.16gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し本発明の粒子状医薬組成物を調製した。
ラウリル硫酸ナトリウム420.0gおよびヒプロメロース280.0gを精製水5600.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物700.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を、実施例1の製造条件に準じて水酸化マグネシウム(富田製薬社製)400.0gに噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を得た。得られた粒子の平均粒子径は201μmであった。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油150.0gおよびヒプロメロース100.0gを精製水2000.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物250.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース(粒)500.0gに噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を得た(流動層造粒条件:送液量6.8g/min、噴霧空気圧0.25MPa)。
ラウリル硫酸ナトリウム150.0gおよびヒプロメロース(信越化学工業社製、製品名TC-5R)50.0gを精製水1800.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物250.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース(粒)450.0gに噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を得た(流動層造粒条件:送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa)。得られた粒子の平均粒子径は177μmであった。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油5.0gおよびヒプロメロース2.0gを精製水68.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物5.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し本発明の粒子状医薬組成物を調製した。
ラウリル硫酸ナトリウム5.0gおよびヒプロメロース2.0gを精製水68.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物5.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し本発明の粒子状医薬組成物を調製した。
(1)第1層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム180.0gおよびヒプロメロース120.0gを精製水2400.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物300.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース(粒)300.0gに噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を得た(流動層造粒条件:送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.25MPa)。
(2)第2層の調製
第1層を被覆した粒子300.0gに対して、クエン酸ナトリウム水和物(和光純薬社製)51.3gおよびメチルセルロース(信越化学工業社製、製品名 METOLOSE SM-4)45.0gを精製水1189.5gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した(流動層造粒装置条件:送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.25MPa)。
(3)第3層の調製
メタノール1824.0gにアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(エボニックデグザ社製、製品名 オイドラギットE100)71.2gを溶解させた液にタルク(キハラ化成社製、製品名ハイフィラー#17)40.7gを分散させた後,ヒプロメロース8.1gを精製水456.0gに溶解した液を添加した。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、第2層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、第3層を被覆した粒子を調製した(流動層造粒装置条件:送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.2MPa)。
(4)第4層の調製
第3層を被覆した粒子400.0gに対して、D−マンニトール(ROQUETTE社製、製品名PEARLITOL 50C、以下同じ)20.0gを精製水180.0gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第4層を被覆した本発明の粒子状医薬組成物を調製した(流動層造粒装置条件:送液量5.1g/min、噴霧空気圧0.18MPa)。
D−マンニトール557.8gおよびアメ粉(林原商事製、サンマルトS)6.5gの混合物を、流動層造粒装置を用いて、アメ粉水溶液(アメ粉 51.6gを含む)258gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物236.9mgと実施例15で製造した第4層を被覆した粒子63.1mgとを混合し、この混合物を直径9.5mmの臼に充填した後、オートグラフ(島津製作所製、AGS-20KNG、以下同じ)を用いて打錠し、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
乳糖水和物(フロイント産業社製、製品名ダイラクトーズS)206.9mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学工業社製、製品名 L-HPC LH-21)30.0mgと実施例15で製造した第4層を被覆した粒子63.1mgとを混合し、この混合物を直径9.5mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて打錠し、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる錠剤を製造した。
ヒプロメロース84.1gを精製水2016.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物419.9gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース(粒)504.0gに噴霧し、比較例の粒子状医薬組成物を得た(流動層造粒条件:送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa)。得られた粒子の平均粒子径は202μmであった。
ヒプロメロース2.2gを精製水52.0gに溶解した液に、クロスポビドン(BASF社製、製品名KollidonCL)5.4gおよびアトルバスタチンカルシウム水和物10.8gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し比較例の粒子状医薬組成物を得た。
ポリソルベート80(Merck社製、製品名Tween80)1.3gおよびヒプロメロース0.86gを精製水17.3gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物2.16gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し比較例の粒子状医薬組成物を得た。
ショ糖脂肪酸エステル(第一工業製薬社製、製品名DKエステルSS)1.3gおよびヒプロメロース0.86gを精製水17.3gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物2.16gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し比較例の粒子状医薬組成物を得た。
スルホコハク酸ジオクチルナトリウム(CYTECIndustriesInc.社製、製品名DOCUSATESODIUMU.S.P.)1.3gおよびヒプロメロース0.86gを精製水17.3gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物2.16gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し比較例の粒子状医薬組成物を得た。
モノステアリン酸ポリエチレングリコール(日光ケミカルズ社製、製品名NIKKOL MYS-40MV、以下同じ)3.0gおよびヒプロメロース2.0gを精製水56.7gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物5.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し比較例の粒子状医薬組成物を調製した。
モノステアリン酸ポリエチレングリコール5.0gおよびヒプロメロース2.0gを精製水68.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物5.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し比較例の粒子状医薬組成物を調製した。
5.0gのポリソルベート80およびヒプロメロース2.0gを精製水68.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム水和物5.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を40℃にて乾燥後、解砕し比較例の粒子状医薬組成物を調製した。
実施例1〜17、比較例1〜8の各粒子状医薬組成物、口腔内崩壊錠、又は錠剤について、薬物を10mg含む粒子を量り取り、日本薬局方溶出試験法第2法に従い、日本薬局方溶出試験液第1液(JP1)、あるいは、日本薬局方溶出試験第1液(JP1)に0.05重量%のラウリル硫酸ナトリウムを溶解させた液900mLを用いて試験を行い、15分での溶出率(D15min)を測定した。対照製剤はアトルバスタチン製剤[ファイザー社、リピトール(登録商標)]とした。
実施例より、ラウリル硫酸ナトリウム又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を添加することで、溶出15分後においても速やかな溶出を示した。また、比較例2〜8より、一般的に用いられている界面活性剤と比べて速やかな溶出を示し、ラウリル硫酸ナトリウムならびにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の有効性が示された。
一般的に製造性などの観点から界面活性剤の添加量は少量とされるが、実施例16、及び17においてはその添加量が多いにもかかわらず、薬物含有粒子への被膜物質のコーティングが可能あった。また、本発明の組成物は、被膜物質のコーティングや打錠を行っても、速やかな溶出を示した。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (1)
- (1)結晶として存在するアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、(2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、および(3)水溶性高分子物質であるヒドロキシプロピルメチルセルロースと、核を含有してなり、核に対して、(1)アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、(2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、および(3)水溶性高分子物質であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む被膜物質により被覆されてなり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の量がアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して30重量%以上200重量%以下である、経口投与用粒子状医薬組成物。
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