CN117582438A - 吡啶类衍生物的药物组合物、制备方法及用途 - Google Patents

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CN117582438A CN202311216290.9A CN202311216290A CN117582438A CN 117582438 A CN117582438 A CN 117582438A CN 202311216290 A CN202311216290 A CN 202311216290A CN 117582438 A CN117582438 A CN 117582438A
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何东升
乔智涛
龚成
杨菊容
易婷
陈洪
王颖
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

本申请涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种吡啶类衍生物的药物组合物、制备方法及用途；所示药物组合物包括活性成分和酸性物质，所述活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐；所述药物组合物中活性成分溶出性优异，在生物体内的吸收性优异，即使长期保存也稳定。

Description

吡啶类衍生物的药物组合物、制备方法及用途
技术领域
本申请涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种吡啶类衍生物的药物组合物、制备方法及用途。
背景技术
组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是首个被报道的组蛋白去甲基化酶，在黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的辅助下，可以特异性地识别H3K4和H3K9底物，并去除其单甲基或双甲基修饰。同时，LSD1可以与多种因子共同形成转录调控复合物，在转录因子的招募下到达指定基因的启动子区域，进而调控基因表达。
研究表明，LSD1与多种疾病相关，在多种肿瘤细胞中高表达，并与肿瘤不良预后密切相关，下调LSD1表达或抑制其活性可明显抑制肿瘤细胞生长。因此，开发一种高效、特异性的LSD1抑制剂，对于肿瘤等疾病的治疗具有非常重要的意义。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请提供一种吡啶类衍生物的药物组合物、制备方法及用途；所述药物组合物中活性成分溶出性优异，在生物体内的吸收性优异，所述药物组合物即使长期保存也稳定。
本申请第一方面提供了一种药物组合物，其包括活性成分和酸性物质，所述活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
在本申请的一些实施方式中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲硫酸盐或苯磺酸盐。
在本申请的一些具体实施方式中，所述活性成分为式I所示化合物的苯磺酸盐。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分的粒径(D90)为4.15μm～192.4μm。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分的粒径(D90)为≤100μm。
在本申请的一些具体实施方式中，所述活性成分的粒径(D90)为53.44μm～84.57μm。
在本申请的一些具体实施方式中，所述活性成分的粒径(D90)为4.15μm、53.44μm、74.59μm、84.57μm、192.4μm。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分的含量为基于所述组合物总重量的0.69wt％～16.67wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分的含量为基于所述组合物总重量的0.69wt％～10.00wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分的含量为基于所述组合物总重量的0.69wt％～5.00％wt％。
在本申请的一些具体实施方式中，所述活性成分的含量为基于所述组合物总重量的0.69wt％、1.67wt％、5.00wt％、5.56wt％、16.67wt％；优选为5.00wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述酸性物质为有机酸；优选为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、海藻酸和富马酸中的一种或多种；更优选为酒石酸或琥珀酸。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分和所述酸性物质的重量比为1:0.3～16.1。
在本申请的一些具体实施方式中，所述活性成分和所述酸性物质的重量比为1:0.3、1:0.7、1:1.0、1:1.4、1:1.7、1:2、1:2.1、1:6.2、1:16.1；优选为1：2.1。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物包括：所述活性成分、所述酸性物质以及一种或多种药学上可接受的辅料。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物还包含崩解剂；所述崩解剂优选为玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或多种；更优选为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种；所述崩解剂含量优选为基于组合物的总重量计的3.3wt％～6.3wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述崩解剂为羧甲淀粉钠或交联聚维酮。
术语“低取代羟丙基纤维素”是指其中羟丙基纤维素中羟丙基基团的含量为5.0wt％～9.9wt％的低取代羟丙基纤维素。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物还包含赋形剂；所述赋形剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素和碳酸钙中的一种或多种；所述赋形剂含量优选为67.0wt％～83.7wt％。
在本申请的一些具体实施方式中，所述赋形剂为微晶纤维素。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物还包括润滑剂；所述润滑剂优选为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种；所述润滑剂含量优选为0.2wt％～2.0wt％。
在本申请的一些具体实施方式中，所述润滑剂由硬脂酸镁和滑石粉组成，例如：所述药物组合物中含硬脂酸镁0.07wt％和滑石粉0.13wt％，或所述药物组合物中含硬脂酸镁1wt％和滑石粉1wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物还包括表面活性剂，所述表面活性剂优选为十二烷基硫酸钠，所述表面活性剂含量优选为2.0wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述辅料包括：崩解剂、赋形剂、润滑剂和任选的表面活性剂。
除非另有说明，本文使用的术语“任选的”表示其所修饰的对象或事件存在或不存在、或者发生或不发生。
在本申请的一些具体实施方式中，所述药物组合物由所述活性成分、所述酸性物质、所述崩解剂、所述赋形剂、所述润滑剂和任选的所述表面活性剂组成。
在本申请的一些具体实施方式中，所述药物组合物由所述活性成分、所述酸性物质、所述崩解剂、所述赋形剂和所述润滑剂组成。
在本申请的一些具体实施方式中，所述药物组合物为：
所述活性成分，为式I所示化合物的苯磺酸盐；
所述酸性物质，为酒石酸或琥珀酸；
所述崩解剂，为羧甲淀粉钠或交联聚维酮；
所述赋形剂，为甘露醇和/或微晶纤维素；和
所述润滑剂，为硬脂酸镁和滑石粉。
在本发明一些具体实施例方式中，所述药物组合物由式I所示化合物的苯磺酸盐5.00wt％、微晶纤维素76.30wt％、酒石酸10.40wt％、交联聚维酮6.30wt％、滑石粉1.00wt％和硬脂酸镁1.00wt％组成。
在本发明一些具体实施例方式中，所述药物组合物由式I所示化合物的苯磺酸盐5.00wt％、微晶纤维素76.30wt％、琥珀酸10.40wt％、交联聚维酮6.30wt％、滑石粉1.00wt％和硬脂酸镁1.00wt％组成。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物为固体制剂，优选为颗粒剂、片剂或胶囊剂。
所述片剂的制造可通过压片法来进行。例如，可以使用将混合后的原料直接进行压片的直接压片法，或将混合后的原料制成颗粒后再进行压片的颗粒压片法。
为胶囊剂的情况下，可以为硬胶囊剂或软胶囊剂。
所述颗粒剂是造粒成粒状的制剂。所述颗粒剂可以通过调节粒子的大小而制成细粒剂。所述细粒剂颗粒大小(直径)范围在100μm和900μm之间。此外，就颗粒剂而言，可以根据需要附加剂皮，可以使用公知的适当的手法制成肠溶性颗粒剂或缓释性颗粒剂。颗粒剂可以是发泡颗粒剂，发泡颗粒剂是指在水中急速地发泡并溶解或分散的颗粒剂。
例如，在细粒剂的情况下，可根据需要向所述活性成分中加入赋形剂、崩解剂和润滑剂行混合过筛得到混合粉末来制造。根据需要可采用所述混合粉末进行压片制成片剂，或将所述混合粉末充填至胶囊中制成胶囊剂。
本申请所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐可以是任意形式，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
本申请第二方面提供了一种第一方面所述的药物组合物的制备方法，包括将所述活性成分、所述酸性物质混合的步骤。
在本申请的一些实施方式中，所述制备方法包括将所述活性成分、所述酸性物质以及一种或多种药学上可接受的辅料混合的步骤。
在本申请的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料选自崩解剂、赋形剂和润滑剂中的一种或多种。
本申请第三方面提供了用于预防或治疗LSD1介导的疾病的如第一方面所述的药物组合物或第二方面所述的制备方法制备得到的药物组合物，在制备用于预防或治疗LSD1介导的疾病的药物中的用途；
优选地，所述赖氨酸特异性去甲基酶1介导的疾病选自肿瘤或癌症；
更优选地，所述疾病选自急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、恶性肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、口腔癌、脑癌、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、乳突状恶性瘤、头颈部肿瘤或骨髓瘤。
本申请的有益效果：
本申请活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐。在开发药物组合物的过程中发现，式I所示化合物或其药学上可接受的盐制成药物组合物吸湿时，组合物的表面凝胶化，作为药效成分的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的溶出发生延迟，高pH条件(例如pH值4.5)下更明显，且通过粒径控制、加入崩解剂、表面活性剂无法改善组合物溶出发生延迟的情况。为了克服这些问题，已开发了本申请含有式I所示化合物或其药学上可接受的盐和酸性物质的药物组合物。
本申请药物组合物中活性成分溶出性优异，同时提高了药物在体内的暴露量，增强了药效。而且，本申请药物组合物即使长期保存也稳定。
进一步地，本申请药物组合物中式I所示化合物的苯磺酸盐作为活性成分，式I所示化合物的苯磺酸盐溶出性优异，在生物体内的吸收性也优异。而且，本申请药物组合物即使长期保存也稳定。
进一步地，本申请酸性物质为有机酸；优选为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、海藻酸和富马酸中的一种或多种；更优选为酒石酸或琥珀酸，酒石酸或琥珀酸的使用能够使本申请活性成分溶出性优异，提高药物在体内的暴露量，增强药效，以及使本申请药物组合物即使长期保存也稳定。
附图说明
图1为实施例4～5和比较例1得到的制剂中的化合物A在pH1.2的溶出图；
图2为实施例4～5和比较例1得到的制剂中的化合物A在pH4.5的溶出图；
图3为实施例6～7和比较例2得到的制剂中的化合物A在pH1.2的溶出图；
图4为实施例6～7和比较例2得到的制剂中的化合物A在pH4.5的溶出图；
图5为实施例8～11和比较例3得到的制剂中的化合物A在pH1.2的溶出图；
图6为实施例8～11和比较例3得到的制剂中的化合物A在pH4.5的溶出图；
图7为实施例12～13和比较例4～6得到的制剂中的化合物A在pH1.2的溶出图；
图8为实施例12～13和比较例4～6得到的制剂中的化合物A在pH4.5的溶出图；
图9为实施例12和比较例7得到的制剂的平均药时曲线对比图；
图10为试验例8式I化合物苯磺酸盐和甲磺酸盐的平均药物浓度-时间曲线图。
具体实施方式
为使本申请更加容易理解，下面将结合实施例来详细说明本申请，这些实施例仅起说明性作用，并不局限于本申请的应用范围。
本申请第一方面提供了一种药物组合物，其包括活性成分和酸性物质，所述活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
在本申请的一些实施方式中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲硫酸盐或苯磺酸盐。
在本申请的一些具体实施方式中，所述活性成分为式I所示化合物的苯磺酸盐。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分的粒径(D90)为4.15μm～192.4μm。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分的粒径(D90)为≤100μm。
在本申请的一些具体实施方式中，所述活性成分的粒径(D90)为53.44μm～84.57μm。
在本申请的一些具体实施方式中，所述活性成分的粒径(D90)为4.15μm、53.44μm、74.59μm、84.57μm、192.4μm。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分的含量为基于所述组合物总重量的0.69wt％～16.67wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分的含量为基于所述组合物总重量的0.69wt％～10.00wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分的含量为基于所述组合物总重量的0.69wt％～5.00％wt％。
在本申请的一些具体实施方式中，所述活性成分的含量为基于所述组合物总重量的0.69wt％、1.67wt％、5.00wt％、5.56wt％、16.67wt％；优选为5.00wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述酸性物质为有机酸；优选为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、海藻酸和富马酸中的一种或多种；更优选为酒石酸或琥珀酸。
在本申请的一些实施方式中，所述活性成分和所述酸性物质的重量比为1:0.3～16.1。
在本申请的一些具体实施方式中，所述活性成分和所述酸性物质的重量比为1:0.3、1:0.7、1:1.0、1:1.4、1:1.7、1:2、1:2.1、1:6.2、1:16.1；优选为1：2.1。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物包括：所述活性成分、所述酸性物质以及一种或多种药学上可接受的辅料。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物还包含崩解剂；所述崩解剂优选为玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或多种；更优选为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种；所述崩解剂含量优选为基于组合物的总重量计的3.3wt％～6.3wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述崩解剂为羧甲淀粉钠或交联聚维酮。
术语“低取代羟丙基纤维素”是指其中羟丙基纤维素中羟丙基基团的含量为5.0wt％～9.9wt％的低取代羟丙基纤维素。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物还包含赋形剂；所述赋形剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素和碳酸钙中的一种或多种；所述赋形剂含量优选为67.0wt％～83.7wt％。
在本申请的一些具体实施方式中，所述赋形剂为微晶纤维素。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物还包括润滑剂；所述润滑剂优选为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种；所述润滑剂含量优选为0.2wt％～2.0wt％。
在本申请的一些具体实施方式中，所述润滑剂由硬脂酸镁和滑石粉组成，例如：所述药物组合物中含硬脂酸镁0.07wt％和滑石粉0.13wt％，或所述药物组合物中含硬脂酸镁1wt％和滑石粉1wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物还包括表面活性剂，所述表面活性剂优选为十二烷基硫酸钠，所述表面活性剂含量优选为2.0wt％。
在本申请的一些实施方式中，所述辅料包括：崩解剂、赋形剂、润滑剂和任选的表面活性剂。
除非另有说明，本文使用的术语“任选的”表示其所修饰的对象或事件存在或不存在、或者发生或不发生。
在本申请的一些具体实施方式中，所述药物组合物由所述活性成分、所述酸性物质、所述崩解剂、所述赋形剂、所述润滑剂和任选的所述表面活性剂组成。
在本申请的一些具体实施方式中，所述药物组合物由所述活性成分、所述酸性物质、所述崩解剂、所述赋形剂和所述润滑剂组成。
在本申请的一些具体实施方式中，所述药物组合物为：
所述活性成分，为式I所示化合物的苯磺酸盐；
所述酸性物质，为酒石酸或琥珀酸；
所述崩解剂，为羧甲淀粉钠或交联聚维酮；
所述赋形剂，为甘露醇和/或微晶纤维素；和
所述润滑剂，为硬脂酸镁和滑石粉。
在本发明一些具体实施例方式中，所述药物组合物由式I所示化合物的苯磺酸盐5.00wt％、微晶纤维素76.30wt％、酒石酸10.40wt％、交联聚维酮6.30wt％、滑石粉1.00wt％和硬脂酸镁1.00wt％组成。
在本发明一些具体实施例方式中，所述药物组合物由式I所示化合物的苯磺酸盐5.00wt％、微晶纤维素76.30wt％、琥珀酸10.40wt％、交联聚维酮6.30wt％、滑石粉1.00wt％和硬脂酸镁1.00wt％组成。
在本申请的一些实施方式中，所述药物组合物为固体制剂，优选为颗粒剂、片剂或胶囊剂。
所述片剂的制造可通过压片法来进行。例如，可以使用将混合后的原料直接进行压片的直接压片法，或将混合后的原料制成颗粒后再进行压片的颗粒压片法。
为胶囊剂的情况下，可以为硬胶囊剂或软胶囊剂。
所述颗粒剂是造粒成粒状的制剂。所述颗粒剂可以通过调节粒子的大小而制成细粒剂。所述细粒剂颗粒大小(直径)范围在100μm和900μm之间。此外，就颗粒剂而言，可以根据需要附加剂皮，可以使用公知的适当的手法制成肠溶性颗粒剂或缓释性颗粒剂。颗粒剂可以是发泡颗粒剂，发泡颗粒剂是指在水中急速地发泡并溶解或分散的颗粒剂。
例如，在细粒剂的情况下，可根据需要向所述活性成分中加入赋形剂、崩解剂和润滑剂行混合过筛得到混合粉末来制造。根据需要可采用所述混合粉末进行压片制成片剂，或将所述混合粉末充填至胶囊中制成胶囊剂。
本申请所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐可以是任意形式，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
本申请第二方面提供了一种第一方面所述的药物组合物的制备方法，包括将所述活性成分、所述酸性物质混合的步骤。
在本申请的一些实施方式中，所述制备方法包括将所述活性成分、所述酸性物质以及一种或多种药学上可接受的辅料混合的步骤。
在本申请的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料选自崩解剂、赋形剂和润滑剂中的一种或多种。
本申请第三方面提供了用于预防或治疗LSD1介导的疾病的如第一方面所述的药物组合物或第二方面所述的制备方法制备得到的药物组合物，在制备用于预防或治疗LSD1介导的疾病的药物中的用途；
优选地，所述赖氨酸特异性去甲基酶1介导的疾病选自肿瘤或癌症；
更优选地，所述疾病选自急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、恶性肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、口腔癌、脑癌、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、乳突状恶性瘤、头颈部肿瘤或骨髓瘤。
除非另外定义，否则本文使用的各技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
在本申请中，术语“包括”、“包含”和“含有”及其等同物应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料、和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括抑制疾病或病症的进展、缓解疾病或病症。
在本申请中，涉及药物辅料或试剂均可来自商业途径。
在本申请中，若无特殊说明本申请实施例中“％”，指质量百分比。
本申请活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲硫酸盐或苯磺酸盐。
更优选地，所述活性成分为式I所示化合物的苯磺酸盐。
本申请活性成分可参照于2022年11月25日提交的PCT/CN2023/082755专利进行制备；例如，PCT/CN2022/134330实施例16：
6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-3-(6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)异烟腈(16)的制备
第一步：(1-(4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(16a)的制备
将化合物1b(1.7g,5.05mmol)、3-氟-4-氰基苯硼酸(1.2g,7.28mmol)、K2CO3(2.1g,15.20mmol)溶于乙腈(20mL)和水(10mL)中，置换氮气，加入Pd(PPh3)4(289mg,0.25mmol),再次置换氮气，将反应体系加热至100℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，粗品经硅胶柱层析纯化得到标题化合物1.8g，收率：85％。
第二步：(1-(5-溴-4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(16b)的制备
将化合物16a(421mg,1.00mmol)溶于乙腈(15mL)中，在冰浴下向体系中缓慢加入NBS(182mg,1.02mmol)，反应体系置于室温下搅拌反应3小时。将反应体系减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到标题化合物450mg，收率：90％。
第三步：叔丁基(1-(4-氰基-6-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(16c)的制备
将化合物16b(100mg,0.20mmol)、化合物9c(100mg,0.30mmol)、K2CO3(83mg,0.60mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，置换氮气，加入Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)，再次置换氮气，将反应体系加热至100℃搅拌反应过夜。将反应体系冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，粗品经薄层硅胶板纯化得到标题化合物30mg，收率：24％。
第四步：6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)-3-(6-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)异烟腈(16)的制备
将化合物16c(30mg,0.05mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)中，然后加入盐酸-乙酸乙酯溶液(1mL,3M in EA)，反应体系在室温下搅拌反应1小时。将反应体系减压浓缩，再加水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节体系至pH值为8左右，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，粗品经薄层硅胶板纯化得到标题化合物24mg，收率：95％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：528.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.61(s,1H),7.57(d,J＝10.8Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.18(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.68(s,1H),4.40-4.24(m,4H),3.12-3.01(m,2H),2.92-2.82(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.27-1.19(m,2H),1.14(s,3H),1.10(s,3H).
式I所示化合物药学上可接受的盐还可参考于2023年05月18日提交的CN202310563521.7专利进行制备，例如：
CN202310563521.7实施例1：式I化合物苯磺酸盐的制备
称取式I化合物50.0g和苯磺酸30.0g，均加入甲醇(585.0g)中在25℃下搅拌反应24h，过滤得式I化合物苯磺酸盐72.5g，苯磺酸含量为22.09％，所得式I化合物苯磺酸盐中式I化合物与苯磺酸摩尔比为1:1，核磁氢谱具体参数为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.89(brs,3H),7.81–7.72(m,2H),7.67(s,1H),7.64–7.56(m,3H),7.40(d,J＝10.5Hz,1H),7.36–7.27(m,3H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),4.55-4.46(m,2H),4.33-4.24(m,2H),3.43-3.32(m,1H),3.06(dd,J＝19.0,11.9Hz,2H),2.00(d,J＝10.4Hz,2H),1.58-1.46(m,2H),1.15(s,3H),1.10(s,3H)。
实施例20：式I化合物甲磺酸盐的制备
称取式I化合物3.0g和甲磺酸0.6g，均加入水(50.0g)中在25℃下搅拌反应24h，过滤得式I化合物甲磺酸盐2.70g，甲磺酸含量为14.28％，式I化合物甲磺酸盐中式I化合物与甲磺酸的摩尔比为1:1；核磁氢谱具体参数为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.93-7.82(m,2H),7.80-7.74(m,2H),7.68(s,1H),7.58(d,J＝10.7Hz,1H),7.41(d,J＝10.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),4.58–4.42(m,2H),4.35–4.20(m,2H),3.47–3.40(m,1H),3.06(dd,J＝20.2,11.5Hz,2H),2.30(s,3H),2.05–1.87(m,2H),1.57–1.40(m,2H),1.15(s,3H),1.10(s,3H).
实施例
实施例中无特殊说明，反应的温度为20～30℃。
实施例、比较例和试验例中，化合物A为式I化合物的苯磺酸盐；微晶纤维素为PH102(杜邦)。
实施例1～3
对于式I化合物的苯磺酸盐(以下，简称化合物A)、微晶纤维素(PH102，杜邦)、L-酒石酸、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，以表1的处方比例，采用实验室料斗混合机，进行混合，再采用胶囊板将的到的混粉充填至0#硬胶囊中，来制造含有化合物A的胶囊剂。
表1
实施例1 实施例2 实施例3
化合物A 0.69 5.56 16.67
微晶纤维素 82.99 78.13 67.02
L-酒石酸 11.11 11.11 11.11
羧甲淀粉钠 5.00 5.00 5.00
滑石粉 0.13 0.13 0.13
硬脂酸镁 0.07 0.07 0.07
总计 100 100 100
单位：质量％
实施例4～8、比较例1～2
以表2和表3的处方比例使用实验室料斗混合机混合，将得到的混合物采用胶囊板充填至0#胶囊中，来制造实施例4～7的胶囊剂，此外，用同样的方法制造不含酒石酸的比较例1～2的胶囊剂。
表2
比较例1 实施例4 实施例5
化合物A 5.56 5.56 5.56
微晶纤维素 89.24 88.69 83.13
L-酒石酸 0 5.56 11.11
羧甲淀粉钠 5.00 / /
滑石粉 0.13 0.13 0.13
硬脂酸镁 0.07 0.07 0.07
总计 100 100 100
单位：质量％
表3
单位：质量％
试验例1
对于实施例4～7和比较例1～2的胶囊剂，按照桨法，37±0.5℃，75rpm桨速，pH1.2(盐酸溶液)和pH4.5介质(醋酸钠-醋酸缓冲液)对化合物A的溶出性进行研究。
结果见图1、图2、图3和图4，未配合酒石酸的比较例1～2的胶囊剂中，化合物A的溶出不充分。另一方面，配合有酒石酸的实施例4～7的胶囊剂中，化合物A溶出速度加快，在pH4.5介质的溶出也明显改善。
实施例8～11、比较例3
以表4的处方比例，使用实验室料斗混合机充分混合化合物A、DL酒石酸、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和滑石粉。将得到的混合物采用压片机直接压制片剂，来制造实施例8～11的片剂，此外，以同样的方法来制造不含酒石酸的比较例3～4的片剂。
表4
比较例3 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11
化合物A 5.00 5.00 5.00 5.00 1.67
微晶纤维素 86.7 79.63 77.97 76.30 79.63
DL-酒石酸 0 7.07 8.73 10.40 10.40
交联聚维酮 6.30 6.30 6.30 6.30 6.30
滑石粉 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
硬脂酸镁 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
总计 100 100 100 100 100
单位：质量％
试验例2
对于实施例8～11和比较例3的片剂，按照桨法，37±0.5℃，75rpm桨速，pH1.2(盐酸溶液)和pH4.5介质(醋酸钠-醋酸缓冲液)对化合物A的溶出性进行研究。
结果见图5和图6，未配合酒石酸的比较例3的片剂中，化合物A在pH4.5介质的溶出不充分。另一方面，配合有酒石酸的实施例8～11的片剂中，化合物A溶出速度加快，在pH4.5介质的溶出也明显改善。
实施例12～13、比较例4～5
以表5的处方比例，使用实验室料斗混合机充分混合化合物A、DL酒石酸或琥珀酸、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和滑石粉。将得到的混合物600mg采用压片机直接压制片剂，来制造实施例12～13的片剂，此外，以表6的处方比例来制造不含酒石酸琥珀酸，取而代之的是含有甘露醇、十二烷基硫酸钠或海藻酸的比较例4～6的片剂，再以表6的处方，先量取纯化水，加热至60℃，缓慢多次加入甲基纤维素，搅拌溶解，再加入化合物A，搅拌均匀即得比较例7化合物A的混悬液。
表5
实施例12 实施例13
化合物A 5.00 5.00
微晶纤维素 76.30 76.30
DL-酒石酸 10.40 0
琥珀酸 0 10.40
交联聚维酮 6.30 6.30
滑石粉 1.00 1.00
硬脂酸镁 1.00 1.00
总计 100 100
单位：质量％
表6
比较例4 比较例5 比较例6 比较例7
化合物A 5.00 5.00 5.00 1.00
微晶纤维素 34.20 58.00 76.30 /
甘露醇 56.80 35.00 / /
海藻酸 / / 10.40 /
交联聚维酮 / / 6.30 /
十二烷基硫酸钠 2.00 0 / /
滑石粉 1.00 1.00 1.00 /
硬脂酸镁 1.00 1.00 1.00 /
甲基纤维素 / / / 3.00
纯化水 / / / 96.00
总计 100 100 100 100
单位：质量％
试验例3
对于实施例12～13和比较例3的片剂，按照桨法，37±0.5℃，75rpm桨速，pH1.2(盐酸溶液)和pH4.5介质(醋酸钠-醋酸缓冲液)对化合物A的溶出性进行研究。
结果见图7和图8，未配合酒石酸或琥珀酸的比较例4～6的片剂中，化合物A的溶出不充分。另一方面，配合有酒石酸或琥珀酸的实施例12～13的片剂中，化合物A溶出速度加快，在pH4.5介质的溶出也明显改善。
试验例4
对于实施例12～13的片剂，在60℃的环境下，在开放***中保存30天，使用高效液相色谱仪测定分解物的生成。
结果见表7，配合有酒石酸或琥珀酸的实施例12～13的片剂中，未见有关物质增长，稳定性良好。
表7
最大未知单杂 未知总杂 总杂 杂质个数
化合物A(初期值) 0.08wt％ 0.17wt％ 0.17wt％ 4
实施例12 0.08wt％ 0.17wt％ 0.17wt％ 4
实施例13 0.08wt％ 0.16wt％ 0.16wt％ 4
综上，对于本申请的药物组合物来说，由于化合物A的溶出性优异(优异的溶出性，有利于药物被人体吸收，提高生物利用度)，稳定性良好，具有产业上的可利用性，可作为***的药物用。
实施例14～18
采用不同粒径(见表8)的活性成分，以表5中实施例12的处方比例，使用实验室料斗混合机充分混合化合物A、DL-酒石酸、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和滑石粉。将得到的混合物600mg/片采用压片机直接压制片剂，来制造实施例14～18的片剂。
表8
试验例5
用实施例14～18的片剂，按照桨法，37±0.5℃，75rpm桨速，pH1.2(盐酸溶液)对化合物A的溶出性进行研究。
结果见表8。
表9
表9中“/”为未检测。
结果显示，活性粒度(D90)为53.44～84.57μm时，制剂在pH1.2介质中30min溶出量大于85％，为快速溶出，溶出性良好。
试验例6
对于实施例12的片剂和比较例7的化合物A的混悬液，进行比格犬PK试验。
1、实验方法
1.1、分组：根据表10随机分组，分组后，比格犬体重组间无统计学差异。
表10
1.2、血样采集测定：
按照表10分别对各组灌胃给予相应受试药，给药前、给药后1h、3h、6h、8h、10h、12h、24h、30h、48h，经前肢静脉采血，置于EDTA-K2抗凝管中，8000rpm，离心10min，分离血浆于离心管中，-20℃冰箱冷冻。
1.3、分析方法
取出-20℃保存的各时间点血浆，再加入固定体积的乙腈，涡旋1500转2min后，离心15min(3500r/min)，取固定体积的溶液上清液进行LC-MS/MS分析。
2、实验结果：
见表11和图9(平均药时曲线对比图)。
制剂在比格犬体内的PK数据：
表11
参数 实施例12 比较例7
Tmax(h) 4.00 3.00
Cmax(ng·mL-1) 96.27 59.10
AUClast(h·ng·mL-1) 1337.18 857.48
结果显示，配合酒石酸的实施例12，犬体内吸收显著高于比较例7化合物A的混悬液，生物利用度明显提高。
试验例7：LSD1酶活性测试
1、试验目的
本试验利用时间分辨均相荧光技术(HTRF)，采用两步法检测式I所示化合物对LSD1酶的抑制活性。第一步为LSD1酶、不同浓度化合物和用生物素标记的甲基化多肽底物(H3(1-21)K4 me1-biotin)室温孵育固定时间，第二步加入去甲基化多肽底物的抗体(Anti-H3K4 me0-Eu(K))和用XL-665标记的链霉素(SA-XL665)的检测试剂，继续室温孵育固定时间。用EnVision读取信号值Intensity(665nM)/Intensity(615nM)测定去甲基化多肽底物的含量，评价测试化合物对LSD1酶活的影响，同时利用抑制率计算测试化合物对LSD1酶的IC50值。
2、试验材料
2.1、待测化合物：式I所示化合物
2.2、试验试剂及仪器：LSD1，Active Motif；DMSO，Sigma；OptiPlate-384，PerkinElmer；声波移液器，Labcyte；酶标仪(EnVision)，PerkinElmer；离心机，Eppendorf。
3、试验方法
3.1、化合物配置：化合物10mM储存液配置：将化合物粉末溶解在100％DMSO中，分别配置成10mM的化合物储存液。
3.2、酶反应过程
(1)按照Active Motif(货号：31432)提供的LSD1酶学试剂盒，配置1×缓冲液。
(2)化合物溶液配置：化合物IC50测试终浓度为500nM起始，5倍稀释，6个浓度，每个浓度设置单/复孔检测。在384孔Source板中稀释成相应1000倍终浓度的溶液，然后用Echo550转移10nL到384孔反应板中待测。Min和Max孔中各自转入10nL的100％DMSO。
(3)用1×反应溶液配制2×酶溶液。
(4)用1×反应溶液配制2×底物混合溶液。
(5)在各孔中加5μL的2×酶溶液，Min孔中加入5μL的1×反应溶液，1000rpm离心1min，室温孵育15min。
(6)反应板各孔中加入5μL的2×底物混合溶液，起始反应，1000rpm离心1min，室温孵育60min。
(7)向各孔加入10μL检测液，1000rpm离心1min，室温孵育60min。
(8)用EnVision读取信号值Intensity(665nM)/Intensity(615nM)。
3.3、数据分析
利用最大值、最小值和信号值计算抑制百分率(最大值：5μL的2×酶溶液+5μL的2×底物混合溶液+10nL 100％DMSO+10μL检测液的荧光强度；最小值:5μL的1×反应溶液+5μL的2×底物混合溶液+10nL 100％DMSO+10μL检测液的荧光强度；信号值：5μL的2×酶溶液+5μL的2×底物混合溶液+10nL已稀释的待测化合物+10μL检测液的荧光强度)，计算公式如下：
以浓度的对数值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件Graphpad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slop(Fourparameters)公式拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
4、试验结果
本申请式I所示化合物对LSD1酶抑制活性见表12。
表12本申请式I所示化合物对LSD1酶抑制活性
化合物 IC50(nM)
式I所示化合物 0.23
从表12中示出的LSD1酶抑制活性试验数据可知，本申请的式I所示化合物具有明显的LSD1酶抑制活性。
试验例8：式I化合物苯磺酸盐和甲磺酸盐的药代动力学试验
分别将式I化合物苯磺酸盐和甲磺酸盐进行动物实验，即对雄性大鼠单次口服给药后测试不同时间血浆中药物的平均浓度(ng·mL-1)，结果如图10所示为雄性大鼠单次口服后血浆中的平均药物浓度-时间曲线，主要药物动力学参数如下表：
表13式I化合物苯磺酸盐和甲磺酸盐的药代动力学参数
参数 苯磺酸盐 甲磺酸盐
Tmax(h) 2.67 2.67
Cmax(ng·mL-1) 123.17 64.27
AUClast(h·ng·mL-1) 708.45 431.98
试验结果表明式I化合物苯磺酸盐的AUC和Cmax均优于甲磺酸盐，因此式I化合物苯磺酸盐的药代动力学性质更具优势。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本领域技术人员将认识到，本申请的范围并不限于上文描述的各种具体实施方式和实施例，而是能够在不脱离本申请的精神的情况下，进行各种修改、替换、或重新组合，这都落入了本申请的保护范围内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，其包括活性成分和酸性物质，所述活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲硫酸盐或苯磺酸盐；优选为苯磺酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的粒径D90为4.15μm～192.4μm；
优选地，所述活性成分的粒径D90为≤100μm；
更优选地，所述活性成分的粒径D90为53.44μm～84.57μm。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的含量为基于所述组合物总重量的0.69wt％～16.67wt％。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述酸性物质为有机酸；优选为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、海藻酸和富马酸中的一种或多种；更优选为酒石酸或琥珀酸；和/或
所述活性成分和所述酸性物质的重量比为1:0.3～16.1。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含崩解剂；所述崩解剂优选为玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或多种；更优选为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种；所述崩解剂含量优选为基于组合物的总重量计的3.3wt％～6.3％。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含赋形剂；所述赋形剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素和碳酸钙中的一种或多种；所述赋形剂含量优选为67.0wt％～88.7wt％；和/或
所述药物组合物还包括润滑剂；所述润滑剂优选为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种；所述润滑剂含量优选为0.2wt％～2.0wt％。
8.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体制剂，优选为颗粒剂、片剂或胶囊剂。
9.一种权利要求1-8任一项所述的药物组合物的制备方法，包括将所述活性成分、所述酸性物质混合的步骤；
优选地，所述制备方法包括将所述活性成分、所述酸性物质以及一种或多种药学上可接受的辅料混合的步骤。
10.用于预防或治疗LSD1介导的疾病的如权利要求1-8中任一项所述的所述的药物组合物或权利要求9所述的制备方法制备得到的药物组合物，在制备用于预防或治疗LSD1介导的疾病的药物中的用途；
优选地，所述赖氨酸特异性去甲基酶1介导的疾病选自肿瘤或癌症；
更优选地，所述疾病选自急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、恶性肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、口腔癌、脑癌、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、乳突状恶性瘤、头颈部肿瘤或骨髓瘤。
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