CN112516319A - 用于治疗乳腺癌的组合药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗乳腺癌的组合药剂，由有效量的卡介苗制剂、免疫调节剂和药学上可接受的辅料组成。本发明的组合药剂将卡介苗制剂和免疫调节剂联合使用，安全性好，且能上调趋化因子相关基因和抗肿瘤效应基因的表达，下调免疫抑制相关基因的表达，增加肿瘤浸润淋巴细胞数量，增强抗肿瘤免疫力；在动物肿瘤模型上能够很好的抑制三阴性乳腺癌肿瘤的生长，且比任何一种单独药物治疗方法都好。

Description

用于治疗乳腺癌的组合药剂
技术领域
本发明涉及乳腺癌的治疗领域，具体涉及一种用于治疗乳腺癌的组合药剂。
背景技术
乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，近几年在我国发病率逐年增加，已成为我国发病率最高的女性恶性肿瘤。三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer,TNBC)是乳腺癌的一个亚型，具有高侵袭性、强转移性及预后差等特点，是公认的难以治疗的乳腺疾病，也是乳腺癌所有分型中五年存活率最低的。TNBC具体是指缺乏***受体(EstrogenReceptor,ER)、孕激素受体(Progesterone Receptor,PR)和人表皮生长因子受体2(Humanepidermal growth factor receptor 2,Her-2)表达的乳腺癌。曲妥单抗和他莫昔芬等药物对Her-2和ER过表达的乳腺癌患者有很好的疗效，但对TNBC患者没有疗效。
目前，TNBC的治疗仍以手术切除和化疗为主，急需针对治疗TNBC的有效方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种用于治疗乳腺癌的组合药剂，该组合药剂将卡介苗制剂和免疫调节剂联合使用，能用于治疗乳腺癌，尤其是治疗三阴性乳腺癌。
为实现上述目的，本发明所设计一种用于治疗乳腺癌的组合药剂，由有效量的卡介苗制剂、免疫调节剂和药学上可接受的辅料组成。
进一步地，所述组合药剂为1-3份的卡介苗制剂、3-10份的免疫调节剂和3-10份的辅料。
再进一步地，所述卡介苗制剂为包含卡介苗的磷酸缓冲盐溶液。
再进一步地，所述免疫调节剂为程序性细胞死亡受体1(Programmed cell Death-1,PD-1)分子阻断剂或程序性细胞死亡配体1(Programmed Death-Ligand 1,PD-L1)分子阻断剂或PD-L1抗体或PD-1抗体。
再进一步地，所述免疫调节剂为PD-L1分子阻断剂。
再进一步地，所述组合药剂为1份的卡介苗制剂、7份的PD-L1分子阻断剂和7份的辅料组成，其中，所述卡介苗制剂为包含卡介苗的磷酸缓冲盐溶液；所述卡介苗制剂中，卡介苗含量为1.5×106CFU(菌落形成单位)。
再进一步地，所述辅料为玉米油或橄榄油或麻油(辅料均为医用级)。
再进一步地，所述乳腺癌为三阴性乳腺癌(其为实体瘤)。
本发明的原理：本发明的组合药剂中，卡介苗(Bacillus Calmette–Guérin，BCG)是用来预防结核病的疫苗，安全性很好。BCG具有很强的免疫激活能力，已被用于临床膀胱癌治疗，可显著降低膀胱癌术后复发率。同时BCG可以上调肿瘤内程序性细胞死亡配体1(Programmed Death-Ligand 1，PD-L1)表达，而PD-L1在一定程度上可以抑制杀伤肿瘤细胞的T细胞的活性，使用阻断PD-L1的免疫调节剂可以进一步提升BCG的肿瘤治疗效果；所以BCG和免疫调节剂联合疗法具有很好的抗乳腺癌肿瘤作用，尤其是三阴性乳腺癌
本发明的有益效果：
本发明的组合药剂将卡介苗制剂和免疫调节剂联合使用，安全性好，且能上调趋化因子相关基因和抗肿瘤效应基因的表达，下调免疫抑制相关基因的表达，增加肿瘤浸润淋巴细胞数量，增强抗肿瘤免疫力；在动物肿瘤模型上能够很好的抑制三阴性乳腺癌肿瘤的生长，且比任何一种单独药物治疗方法都好；这说明本发明具有很好的实体瘤治疗效果。
附图说明
图1为卡介苗治疗TNBC增加肿瘤浸润淋巴细胞数量图；
图2为卡介苗治疗TNBC肿瘤冰冻切片CD3阳性T细胞数量增多图；
图3为卡介苗治疗TNBC肿瘤内基因表达改变情况图；
图4为卡介苗治疗TNBC可以减小肿瘤体积图；
图5为卡介苗治疗TNBC可以减小肿瘤大小及肿瘤图；
图6为卡介苗治疗TNBC后小鼠脾、肺、肾没有明显病变图；
图7为卡介苗治疗TNBC小鼠体重情况图；
图8为卡介苗与PD-L1分子阻断剂联合治疗TNBC小鼠活体成像结果图；
图9为卡介苗与PD-L1分子阻断剂联合治疗TNBC可以减小肿瘤体积图；
图10为卡介苗与PD-L1分子阻断剂联合治疗TNBC小鼠体重情况图；
图11为卡介苗与PD-L1分子阻断剂联合治疗TNBC可以减小肿瘤大小和重量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述，以便本领域技术人员理解。
实施例1卡介苗激活抗肿瘤免疫
1.原位三阴性乳腺癌的小鼠模型的构建
在8周龄的雌性Balb/c小鼠的右侧第四对***脂肪垫内注射1×106个4T1-luc细胞，构建原位乳腺癌小鼠模型。
2.卡介苗增加肿瘤淋巴细胞数量
为了分析卡介苗治疗对肿瘤浸润淋巴细胞的影响，在肿瘤接种后第5天给小鼠瘤内注射10微升OD600＝2的包含在PBS中的BCG，在接种卡介苗9天后，将小鼠麻醉处死，分离肿瘤块。用无菌剪刀将肿瘤与周围筋膜分离，并磨碎。通过70μm细胞过滤器去除细胞块，获得单细胞悬浮液。用小鼠肿瘤浸润组织淋巴细胞分离试剂盒(Solarbio)分离淋巴细胞。用含1％BSA的PBS(FACS溶液)洗涤2次，用抗小鼠CD16/CD32阻断30min后，将肿瘤浸润淋巴细胞悬液与抗体CD49b APC、CD3-PE、CD4-FITC和CD8a-PacBlue共孵育。培养1h后，对FACS溶液洗一次，然后用流式细胞仪Cytoflex-LX(Beckman-Coulter)进行分析。同时，将未研磨的肿瘤切片，用抗鼠CD3-PE抗体染色1h，Hoechst染色1min，用Olympus FV1000显微镜在40倍物镜上采集共聚焦图像。
结果显示，与PBS治疗组相比，BCG治疗组CD3+、CD4+、CD8+T细胞和NK细胞含量增加(图1)，表明BCG治疗能增加TNBC小鼠TME的淋巴细胞数量。肿瘤冰冻切片CD3染色结果也显示卡介苗治疗组肿瘤中CD3+T细胞增多(图2)。这些数据表明，卡介苗治疗可以通过招募更多的淋巴细胞来改变TME的免疫抑制状态。提示BCG可用于TNBC治疗的TME的改型。
3.卡介苗在基因表达水平上增强抗肿瘤免疫
为了分析卡介苗治疗对TNBC小鼠肿瘤基因表达的影响，在接种BCG后9天将小鼠麻醉处死，分离肿瘤组织。从肿瘤块中提取总RNA后，使用the Whole RNA-seq Lib Prep Kitfor Illumina试剂盒(ABclonal)构建RNAseq文库，然后将其发送给测序公司(Genewiz)进行高通量测序。使用the nf-core rnaseq pipeline进行上游数据分析。参数为“-alignerhisat2--skipbiotypqc--genome mm10”。使用DEseq2进行差异基因表达分析并导出标准化计数矩阵。利用Cytoscape/ClueGo软件，通过GO-ImmunesystemProcess-EBI-UniProt-GOA-ACAP-ARAP-08.05.2020文库对差异表达基因进行富集。筛选条件为：p≤0.05，校正方法＝Bonferroni降压，最小GO水平＝3，最大GO水平＝8，Kappa评分阈值＝0.4。
结果表明卡介苗治疗可上调趋化因子相关基因(Ccl5,Cxcl9,Cxcl10)，淋巴细胞活化基因(Cd69，Klrk1)和抗肿瘤作用基因(Ifngr1，Gzma)的表达，下调免疫抑制相关基因(Tigit，Vegfa)的表达(图3)，这表明BCG具有抗肿瘤作用。同时，我们发现卡介苗治疗后，乳腺肿瘤中与PD1/PD-L1免疫筛选位点(Cd274和Pdcd1)相关的基因上调(图3)。这意味着卡介苗和免疫筛选位点阻滞剂(如抗PD-L1抑制剂)的联合应用可能对肿瘤治疗有更好的效果。
实施例2三份剂量卡介苗治疗三阴性乳腺癌
1.原位三阴性乳腺癌的小鼠模型的构建
在8周龄的雌性Balb/c小鼠的右侧第四对***脂肪垫内注射1×106个4T1-luc细胞，构建原位乳腺癌小鼠模型。
2.三份剂量卡介苗治疗三阴性乳腺癌
为了验证BCG的溶瘤作用，在肿瘤接种后第5天将动物随机分为三组。在单剂量BCG治疗组中，在肿瘤接种后第5天，给小鼠瘤内注射一份剂量的BCG(1.5×106CFU)。在三剂量BCG治疗组中，在接种肿瘤后的第5、9和13天，分别给小鼠瘤内注射一份剂量的BCG(1.5×106CFU)。在PBS组中，在肿瘤接种后的第5、9和13天给小鼠注射10微升PBS。用游标卡尺每2-3天测量一次肿瘤块的长径(L)和短径(W)。根据椭球体积计算公式(即1/2×L×W2)计算肿瘤体积。每2-3天记录一次体重数据，在注射BCG后25天通过麻醉杀死小鼠。将肿瘤与周围筋膜分开，称重并拍照。通过组织病理学分析脾，肺和肾，以鉴定BCG治疗的副作用。
结果表明，单剂量BCG组的肿瘤体积增幅比PBS组慢，而三剂量BCG组的肿瘤体积增幅在三组中最慢(图4)。接种后25天，三剂量BCG组的肿瘤体积和重量也最小(图5)。这些数据表明，单剂量卡介苗治疗可适度减慢TNBC的进程，三剂量卡介苗对TNBC的抑制作用更强。三组之间在肝脏，肾脏和脾脏中均未观察到病理变化(图6)，这表明单剂量BCG和三剂量BCG均不会引起小鼠器质性损伤。然而，与单剂量BCG组和PBS组相比，三剂量BCG组小鼠在治疗过程中体重明显下降(图7)，这可能与多次BCG治疗诱导的更强的免疫刺激有关。
实施例3卡介苗制剂和免疫调节剂联合治疗三阴性乳腺癌
1.原位三阴性乳腺癌的小鼠模型的构建
在8周龄的雌性Balb/c小鼠的右侧第四对***脂肪垫内注射1×106个4T1-luc细胞，构建原位乳腺癌小鼠模型。
2.卡介苗制剂和免疫调节剂联合治疗三阴性乳腺癌
为了验证BCG和PD-L1阻断剂(BMS202)联合疗法对TNBC小鼠模型的溶瘤作用，在肿瘤接种后第5天将小鼠随机分为四组。在卡介苗联合抗PD-L1治疗组中，在肿瘤接种后第5天给小鼠瘤内一份剂量的BCG(1.5×106CFU)，注射卡介苗后第9天，连续7天每天给小鼠腹膜内注射剂量为一份剂量(每千克小鼠体重20mg)的BMS202(共计7份)加一份剂量(10微升)的玉米油(共计7份)。在三剂量BCG治疗组和PBS组中，按照先前的方法治疗小鼠。在抗PD-L1治疗组中，在肿瘤接种后第5天给小鼠瘤内注射10微升PBS，PBS注射后9天，连续7天向小鼠腹膜内一份剂量(每千克小鼠体重20mg)的BMS202(共计7份)加一份剂量(10微升)的玉米油(共计7份)。每3-4天用游标卡尺记录每只小鼠肿瘤的长度(L)和短(W)直径。根据椭球体积计算公式(即1/2×L×W2)计算每只动物的总肿瘤体积。肿瘤接种后21天，将D-荧光素(Promega)以150mg/kg的剂量腹膜内注射到每组的4只小鼠中。注射后15分钟，使用小型动物体内成像仪(PerkinElmer)对小鼠成像。使用成像软件(PerkinElmer)定量分析小鼠模型中荧光素酶的表达。肿瘤植入后30天，通过麻醉杀死小鼠，并对肿瘤照相并称重。
结果表明，小鼠的实时成像显示，尽管与PBS组和抗PD-L1组相比，三剂量BCG治疗可有效缓解TNBC的进展，但所有单剂量BCG联合抗PD-L1治疗的小鼠均没有可检测到的肿瘤荧光素酶信号(图8)，表明单剂量BCG联合抗PD-L1治疗可显著抑制TNBC的进展。
实施例4
用于治疗乳腺癌组合药剂1为1份的卡介苗制剂、7份的PD-L1分子阻断剂和7份的医用玉米油组成，其中，所述卡介苗制剂为包含卡介苗的磷酸缓冲盐溶液；所述卡介苗制剂中，卡介苗含量为1.5×106CFU；所述PD-L1分子阻断剂含量为每份0.4毫克；所述玉米油含量为每份10微升；
结果表明，组合药剂1治疗组的肿瘤体积相对于其他治疗组更小(图9)，表明组合药剂1治疗可显着抑制乳腺癌的生长，组合药剂1治疗具有更好的溶瘤作用。小鼠体重监测数据显示，组合药剂1治疗可有效减轻三剂量卡介苗治疗引起的小鼠体重减轻(图10)，这可能表明组合药剂1治疗具有更好的安全性。每组肿瘤大小和重量的结果表明，组合药剂1治疗对TNBC小鼠模型具有显着的治疗作用(图11)，可以消除大部分肿瘤块。
实施例5
用于治疗乳腺癌组合药剂2为3份的卡介苗制剂、3份的PD-L1分子阻断剂和3份的医用玉米油组成。其中，所述卡介苗制剂为包含卡介苗的磷酸缓冲盐溶液；所述卡介苗制剂中，卡介苗含量为1.5×106CFU；所述PD-L1分子阻断剂含量为每份0.4毫克；所述玉米油含量为每份10微升；
实施例6
用于治疗乳腺癌组合药剂3为2份的卡介苗制剂、10份的PD-1和10份的医用玉米油组成。其中，所述卡介苗制剂为包含卡介苗的磷酸缓冲盐溶液；所述卡介苗制剂中，卡介苗含量为1.5×106CFU；所述PD-L1分子阻断剂含量为每份0.4毫克；所述玉米油含量为每份10微升。
其它未详细说明的部分均为现有技术。尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (8)

1.一种用于治疗乳腺癌的组合药剂，其特征在于：由有效量的卡介苗制剂、免疫调节剂和药学上可接受的辅料组成。
2.根据权利要求1所述用于治疗乳腺癌的组合药剂，其特征在于：所述组合药剂为1-3份的卡介苗制剂、3-10份的免疫调节剂和3-10份的辅料。
3.根据权利要求1或2所述用于治疗乳腺癌的组合药剂，其特征在于：所述卡介苗制剂为包含卡介苗的磷酸缓冲盐溶液。
4.根据权利要求1或2所述用于治疗乳腺癌的组合药剂，其特征在于：所述免疫调节剂为PD-1分子阻断剂或PD-L1分子阻断剂或PD-L1抗体或PD-1抗体。
5.根据权利要求1或2所述用于治疗乳腺癌的组合药剂，其特征在于：所述免疫调节剂为PD-L1分子阻断剂。
6.根据权利要求5所述用于治疗乳腺癌的组合药剂，其特征在于：所述组合药剂为1份的卡介苗制剂、7份的PD-L1分子阻断剂和7份的辅料组成，其中，所述卡介苗制剂为包含卡介苗的磷酸缓冲盐溶液；所述卡介苗制剂中，卡介苗含量为1.5×106CFU。
7.根据权利要求1或2所述用于治疗乳腺癌的组合药剂，其特征在于：所述辅料为玉米油或橄榄油或麻油。
8.根据权利要求1或2所述用于治疗乳腺癌的组合药剂，其特征在于：所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。
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