CN109937051A - 治疗tim-3升高的方法 - Google Patents

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B·古兹克
L·K·阿圭勒
A·E·基奥卡
S·劳勒
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Abstract

本发明提供了单独使用基于基因的细胞毒性免疫刺激剂疗法或使用该疗法以及其他免疫疗法治疗具有升高的TIM‑3水平的个体的制剂和疗法。

Description

治疗TIM-3升高的方法
相关申请
本申请要求于2016年9月26日提交的序列号为62/399,976的美国临时申请的权益，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及肿瘤学和基因疗法。更具体地，本发明涉及用于治疗患者中降低TIM-3效应的技术。
背景技术
据估计，2016年美国将有超过160万人患癌。最常见的癌症包括乳腺癌、肺癌和支气管癌、***癌、结肠癌和直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌、肾癌、白血病、子宫内膜癌和胰腺癌。癌症发病率约为每年每10万男性和女性454例。死亡人数约为每年每10万男性和女性171人。据美国国家癌症研究所(www.cancer.gov)估计，美国有将近1450万人患有癌症，到2024年，这一数字将达到约1900万(参见www.cancer.gov)。大约40％的男性和女性在其一生中的某些时刻会被诊断为癌症。一旦肿瘤获得了在远离其起源的部位生长的能力，那么大多数由癌症引起的死亡是由转移性疾病的全身性影响造成的。
治疗根据癌症的类型而变化(参见例如www.cancer.org)。目前用于癌症的疗法包括例如手术、辐射、化学疗法、免疫疗法、靶向疗法和激素疗法。
手术疗法的使用取决于癌症的类型、位置以及疾病的阶段。对于局部癌症，当器官功能不是必不可少的或者器官功能不会受到不利的影响时，手术切除是有效的。还可以进行手术以减小肿瘤的体积以及出于姑息性目的进行手术。
辐射疗法用于约50％的癌症患者中，并且可用于治愈癌症、减缓其生长或缩小肿瘤的尺寸。它通常与手术和化疗结合使用。在某些情况下可仅通过辐射治愈的一些癌症包括***癌、头颈癌、***和脑肿瘤。
化学疗法通过干扰细胞周期的不同阶段或***癌细胞的DNA而起作用。与其他治疗方式一样，它可以以治愈为目的，与辐射一起使用，或作为姑息性措施使用。使用的化疗方案可取决于疾病位置和肿瘤病理。因为化疗是全身施用的，并且作用于整个身体的细胞，所以副作用会更普遍。免疫疗法利用患者的免疫***来治疗癌症。免疫疗法包括单克隆抗体、过继细胞转移、细胞因子、疫苗和卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)。
这些标准的癌症疗法各自具有显著的局限性。它们很少是100％治愈的，而且大多数都有明显的相关毒性。手术和辐射是受限的，因为它们只治疗局部或局部-区域疾病。此外，必须限制辐射剂量以防止损害正常周围组织。化学疗法影响身体的所有组织，因为它是全身施用的。不同的化学治疗剂以不同的方式影响不同的器官。常见的副作用，以及经常限制化疗剂量和持续时间的副作用是由化疗对骨髓的抑制作用所引起的白细胞计数的减少。
遗憾的是，免疫***阻止或延缓癌症的能力并不适用于所有肿瘤类型，并且并非所有患者都对基于免疫的疗法有反应。一些刺激免疫***和靶向肿瘤细胞的方法包括靶向癌细胞上发现的抗原的单克隆抗体、解除对针对肿瘤细胞的免疫反应的抑制的免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和基于基因的免疫刺激剂。迄今为止，基于基因的免疫刺激剂在癌症治疗中的应用已经在一些患者和一些肿瘤类型中展现出了成功的希望。遗憾的是，免疫***阻止或延缓癌症的能力并不适用于所有肿瘤类型，并非所有患者都对基于免疫的疗法有反应。
因此，需要改进的疗法以通过成功地治疗和延长癌症患者的总存活期(overallsurvival)来增加从这些疗法中受益的患者的百分比。
发明内容
已经发现基于病毒的免疫刺激剂和抗疱疹前药的施用降低了患有癌症的个体中的TIM-3水平。
利用该发现提供了本发明，本发明部分地包括抑制对肿瘤有免疫反应的个体中由TIM-3介导的效应T细胞功能下调的方法，所述方法包括用治疗有效量的基于基因的细胞毒性免疫刺激剂(GMIS)治疗所述个体，使得效应T细胞功能上调并且肿瘤负荷降低。
在一些实施方案中，GMIS疗法包括施用基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂和前药。
在某些实施方案中，基于寡核苷酸细胞毒性免疫刺激剂包括基于病毒的免疫刺激剂。在具体实施方案中，基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂包括基于基因的免疫刺激剂。在一些实施方案中，基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂包括腺病毒载体、腺相关病毒(AAV)载体、疱疹病毒载体、痘苗病毒载体、逆转录病毒载体或慢病毒载体。在某些实施方案中，基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂包括腺病毒介导的单纯疱疹(Herpes simplex)病毒胸苷激酶(AdV-tk)或胞嘧啶脱酰胺酶(CD)。在一些实施方案中，AdV-tk包括aglatimagene besadenovec。
在一些实施方案中，前药包括抗疱疹前药。在具体实施方案中，抗疱疹前药包括更昔洛韦(ganciclovir)、伐昔洛韦(valaciclovir)、阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、喷昔洛韦(pemcyclovir)、它们的类似物或它们的组合。
在某些实施方案中，前药和基于寡核苷酸的免疫刺激剂同时或顺序施用。在一些实施方案中，在施用基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂后施用前药。在具体实施方案中，在施用基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂后施用前药至少1天。在其他实施方案中，在施用基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂之前施用前药。
在一些实施方案中，前药经口、腹膜内、鞘内、静脉内、玻璃体内、病灶内、肿瘤内或胸膜内施用。
在一些实施方案中，正在进行治疗的个体还已经用使TIM-3表达上调的另外的疗法治疗过或正在用使TIM-3表达上调的另外的疗法进行治疗。在某些实施方案中，所述另外的疗法包括免疫检查点抑制剂疗法、细胞因子介导的疗法、使用免疫活化-刺激佐剂的治疗和/或使用肿瘤相关抗原的治疗。
当所述另外的疗法包括施用免疫检查点抑制剂时，免疫检查点抑制剂可包括抗PD-1抑制剂、抗PDL-1抑制剂、抗CTLA-4抑制剂或它们的组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂包括抗体，例如抗PD-1抗体。在某些实施方案中，抗PD-1抗体包括帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivoluma b)、它们的类似物或它们的混合物。在其他实施方案中，检查点抑制剂包括抗PDL-1抗体，例如但不限于德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、它们的类似物或它们的组合。
在其他实施方案中，免疫检查点抑制剂包括抗CTLA-4抗体，例如但不限于伊匹单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab)、MDX-010、它们的类似物或它们的组合。
在另一个实施方案中，所述另外的疗法包括细胞因子介导的疗法。在一些实施方案中，细胞因子介导的疗法包括施用治疗有效量的IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-27、GM-CSF、FLT-3、干扰素或它们的组合。
在其他实施方案中，所述另外的疗法包括施用免疫佐剂，例如但不限于Toll样受体激动剂。在具体实施方案中，免疫佐剂包括CpG或GLA。
在其他实施方案中，所述另外的疗法包括施用肿瘤相关抗原。在一些实施方案中，肿瘤相关抗原在疫苗中。在某些实施方案中，所述疫苗包括编码肿瘤相关抗原的复制或非复制型微生物载体。在具体实施方案中，载体是病毒载体或细菌载体。
在一些实施方案中，正在治疗的个体患有或易患癌症。在某些实施方案中，癌症是恶性胸腔积液、肺癌、间皮瘤、结肠癌、***癌、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、头癌或颈癌。
在一些实施方案中，在实施所述治疗方法后，个体中的免疫反应增加。
在另一个方面，本发明提供一种抑制个体中由TIM-3介导的免疫反应下调的方法，所述方法包括用治疗有效量的基因介导的细胞毒性免疫刺激剂(GMIS)治疗所述个体，使得效应T细胞功能上调并且免疫反应上调/增加。
附图说明
当结合附图阅读时，根据以下描述可以更全面地理解本发明的前述和其他目的，本发明的各个特征以及本发明本身，其中：
图1是描绘未经处理或用更昔洛韦(GCV)、腺病毒介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶(AdV-tk)、或GCV与AdV-tk的组合(例如，基因介导的细胞毒性免疫疗法(GMCI)))处理的神经胶质瘤细胞(GL261，Mut3和U251)中的示例性细胞毒性作用的图示；
图2A是描绘免疫细胞化学检测未经处理或用GCV或腺病毒介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶(AdV-tk)单独处理或用AdV-tk与GCV的组合处理的GL261、Mut3和U251细胞中Ser-139磷酸化的组蛋白H2AX的示例性量化的图示；
图2B示出共聚焦显微镜图像，该图像描绘了未经处理或用GCV或腺病毒介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶(AdV-tk)单独处理或用AdV-tk与GCV的组合处理的GL261、Mut3和U251细胞中Ser-139磷酸化的组蛋白H2AX的免疫细胞化学检测；
图3A示出检测经假处理或GMCI处理(GMCI)的人神经胶质瘤干细胞样细胞(GSC)或用无关抗体染色的分析细胞(同型对照)的细胞表面PD-L1的流式细胞术分析；
图3B为通过流式细胞术量化经假处理或用GMCI处理的四种人GSC的细胞表面PD-L1表达的图示。
图3C示出共聚焦显微镜照片，该照片描绘了在未经处理和经GMCI处理的携带GL261的小鼠中通过PD-L1的免疫荧光染色的细胞表面PD-L1的示例性检测，其中用Hoescht染色细胞核(左)，将肿瘤细胞的波形蛋白(中间)和PD-L1(右)染色；
图4A是示出在体内经假处理或GMCI处理的荷瘤小鼠的巨噬细胞的细胞表面PD-L1的检测的图示；
图4B是示出在体内经假处理或GMCI处理的荷瘤小鼠的小胶质细胞的细胞表面PD-L1的检测；
图5A是描绘由经假处理或经GCV、AdV-tk或AdV-tk+GCV(GMCI)处理的CT2A细胞释放的INF-β的示例性检测的图示；
图5B的图示描绘了由经假处理或经GCV、AdV-tk或AdV-tk+GCV(GMCI)处理的GL261细胞释放的INF-β的示例性检测；
图5C是描绘不使用特异性抗体(同种型)或使用特异性抗体对未进行处理(未经处理的)或经INFα处理或经INFβ处理的CT2A细胞系的PD-L1蛋白的示例性检测的图示；
图5D是描绘未进行处理(未经处理的)或经INFα处理或经INFβ处理的CT2A细胞系中PD-L1蛋白表达的示例性量化的图示；
图5E是描绘不使用特异性抗体(同种型)或使用特异性抗体对未进行处理(未经处理的)或经INFα处理或经INFβ处理的GL261细胞系中的PD-L1蛋白进行的示例性检测的图示；
图5F是描绘未进行处理(未经处理的)或经INFα处理或经INFβ处理的GL261细胞系中PD-L1蛋白表达的示例性量化的图示；
图6示出了免疫印迹，描绘了未经处理的、经GCV处理的、经AdV-tk处理的、经GCV与AdV-tk的组合处理的GL261和CT2A细胞中cGAS基因的示例性表达，其中GAPDH表达是对照；
图7A是示例性方案的示意图，其中小鼠未经处理、经AdV-tk和更昔洛韦(gancyclovir，GCV)处理、经抗PD1(aPD-1)处理、或经AdV-tk与GCV和PD-1处理；
图7B是描绘在施用GL261-Luc2神经胶质瘤细胞后，接着经AdV-tk与GCV(GMCI)处理、经抗PD-1(例如，“aPD-1”)抗体处理或经GMCI与aPD-1的组合(例如，“Combo”)处理的小鼠的示例性存活百分比的图示，未经处理的小鼠不接受任何处理；
图7C示出了一系列生物发光图像，该图像描绘了在施用GL261-Luc2神经胶质瘤细胞后，接着经AdV-tk与GCV(GMCI)处理、经抗PD-1(例如，“aPD-1”)抗体处理或经GMCI与aPD-1的组合(例如，“Combo”)处理的小鼠中在第21天对肿瘤负荷进行的示例性检测，其中未经处理的小鼠不接受任何处理；
图7D是描绘在图7A中描述的方案中被指定为长期存活者(LTS)后用GL261-Luc2细胞攻击的小鼠或作为未用GL261细胞处理过的(未经处理的)、年龄匹配的对照的小鼠的示例性存活百分比的图示；
图7E示出了一系列生物发光图像，该图像描绘了在第21天对在图7A中描述的方案中被指定为长期存活者(LTS)后用GL261-Luc2细胞攻击的小鼠或作为未用GL261细胞处理过的(未经处理的)、年龄匹配的对照的小鼠的肿瘤负荷进行的示例性检测；
图8A示出了散点图，该图描绘了以来自施用过GL261细胞并随后未经处理、经GMCI单独处理、经抗PD-1抗体(aPD-1)单独处理、经GMCI与抗PD-1抗体的组合(Combo)处理的小鼠的活的CD45+瘤内细胞的百分比示例性定量CD3+；
图8B示出了散点图，该图描绘了以来自施用过GL261细胞并随后未经处理、经GMCI单独处理、经抗PD-1抗体(aPD-1)单独处理、经GMCI与抗PD-1抗体的组合(Combo)处理的小鼠的活的CD45+ CD3+瘤内细胞的百分比示例性定量IFN-g+；
图8C示出了散点图，该图描绘了以来自施用过GL261细胞并随后未经处理、经GMCI单独处理、经抗PD-1抗体(aPD-1)单独处理、经GMCI与抗PD-1抗体的组合(Combo)处理的小鼠的活的CD45+ CD3+瘤内细胞的百分比示例性定量CD8+效应T细胞；
图8D示出了流式细胞术的结果，描绘了以来自施用过GL261细胞并随后未经处理、经GMCI单独处理、经抗PD-1抗体(aPD-1)单独处理、经GMCI与抗PD-1抗体的组合(Combo)处理的小鼠的活的CD45+ CD3+ CD8+细胞瘤内细胞的百分比示例性检测CD8+/颗粒酶B+效应T细胞；
图8E示出了散点图，该图描绘了以来自施用过GL261细胞并随后未经处理、经GMCI单独处理、经抗PD-1抗体(aPD-1)单独处理、经GMCI与抗PD-1抗体的组合(Combo)处理的小鼠的活的CD45+CD3+CD8+细胞瘤内细胞的百分比示例性定量CD8+/颗粒酶B+效应T细胞；
图9A是示意图，该图描绘了来自施用过GL261细胞并随后未经处理、经GMCI单独处理、经抗PD-1抗体(aPD-1)单独处理、经GMCI与抗PD-1抗体的组合(Combo)处理的小鼠的瘤内CD8+/Treg细胞的示例性定量；
图9B示出了散点图，该图描绘了以来自施用过GL261细胞并随后未经处理、经GMCI单独处理、经抗PD-1抗体(aPD-1)单独处理、经GMCI与抗PD-1抗体的组合(Combo)处理的小鼠的瘤内淋巴细胞的百分比示例性定量TIM3+细胞；
图9C示出了散点图，该图描绘了以来自施用过GL261细胞并随后未经处理、经GMCI单独处理、经抗PD-1抗体(aPD-1)单独处理、经GMCI与抗PD-1抗体的组合(Combo)处理的小鼠的瘤内CD8+淋巴细胞的百分比示例性定量PD1+TIM3+细胞；
图9D示出了流式细胞术的结果，描绘了以来自施用过GL261细胞并随后未经处理、经GMCI单独处理、经抗PD-1抗体(aPD-1)单独处理、经GMCI与抗PD-1抗体的组合(Combo)处理的小鼠的活的CD45+CD3+CD8+细胞瘤内细胞的百分比示例性检测CD8+/CTLA4+效应T细胞；
图9E示出了散点图，该图描绘了以来自施用过GL261细胞并随后未经处理、经GMCI单独处理、经抗PD-1抗体(aPD-1)单独处理、经GMCI与抗PD-1抗体的组合(Combo)处理的小鼠的瘤内CD8+淋巴细胞的百分比示例性定量CTLA4+细胞；
图10A示出了显微照片，该照片显示了在AdV-tk注射以及14天的伐昔洛韦之前收集自患者的组织中胰腺肿瘤的PD-L1表达的示例性检测，其中来自编号1A03的病例的治疗前活组织检查的石蜡切片用抗PD-L1抗体染色；
图10B示出了显微照片，该照片显示了在AdV-tk注射和前药疗程之后收集自患者的组织中胰腺肿瘤的PD-L1表达的示例性检测，其中来自编号1A03的病例的治疗后手术切除的石蜡切片用抗PD-L1抗体染色；
图10C示出了显微照片，该照片显示了在AdV-tk注射和前药疗程之前收集自患者的组织中胰腺肿瘤的PD-L1表达的示例性检测，其中来自编号2A02的病例的治疗前活组织检查的石蜡切片用抗PD-L1抗体染色；
图10D示出了显微照片，该照片显示了在AdV-tk注射和前药疗程之后收集自患者的组织中胰腺肿瘤的PD-L1表达的示例性检测，其中来自编号2A02的病例的治疗后手术切除的石蜡切片用抗PD-L1抗体染色；
图11A示出了散点图，该图显示了在AdV-tk注射和前药疗程之后肿瘤中CD4细胞浸润的示例性检测；
图11B示出了散点图，该图显示了在AdV-tk注射和前药疗程之后肿瘤中CD8细胞浸润的示例性检测。
具体实施方式
这些专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以便更全面地描述在本文所描述和要求保护的发明的日期时本领域技术人员已知的现有技术状态。在所述专利、专利申请和出版物与本申请之间存在任何不一致的情况下，以本申请为准。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。除非另有说明，否则本文为基团或术语提供的初始定义单独地或作为另一基团的一部分适用于在整个说明书中的该基团或该术语。
定义
本文所用的术语“施用”是指将组合物施用于个体或***。向动物个体(例如，向人)施用可以通过任何适当的途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、颊部、肠内、皮内(interdermal)、动脉内、真皮内(intradermal)、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、特定器官内(例如肝脏内)、粘膜、鼻腔、口腔、直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、透皮、***和玻璃体施用。在一些实施方案中，施用可以是肿瘤内施用或肿瘤周围施用。在一些实施方案中，施用可包括间歇给药。在一些实施方案中，施用可以包括连续给药(例如，灌注)至少选定的一段时间。如本领域已知的，抗体疗法通常肠胃外施用(例如，通过静脉内或皮下注射)。“局部施用”是指直接施用至病变部位，包括肿瘤、或肿瘤的切除部位、或肿瘤所在的体腔，局部施用可以是推注到该部位，或者可以包括在该局部部位外部但与该部位接触的或植入在该局部部位中的剂量递送载体。
本文所用的术语“药剂”可以指任何化学类别的化合物或实体，包括例如多肽、核酸、糖类、脂质、小分子、金属或它们的组合。如根据上下文将清楚的，在一些实施方案中，药剂可以是或包含细胞或生物体，或它们的部分、提取物或组分。药剂可以由天然产物组成或包含天然产物，因为其在自然界中发现和/或从自然界获得。药剂为或包括一个或多个人造实体，因为其由人手动地设计、工程化和/或生产和/或在自然界中找不到。药剂可以以分离或纯的形式使用；在一些实施方案中，药剂可以粗制形式使用。潜在的药剂作为集合或库提供，例如可以对其进行筛选以鉴定或表征其中的活性药剂。可根据本发明使用的一些具体药剂包括但不限于小分子、抗体、活性抗体片段、适体、核酸(例如，siRNA、shRNA、DNA/RNA杂合体、反义寡核苷酸和核酶)、肽、肽模拟物等。药剂可以为或可以包含聚合物。其他示例性药剂不是聚合物和/或基本上不含任何聚合物。药剂可以含有或不含有至少一种聚合物部分。
本文所用的术语“方案”可以指以已经被证明提供治疗益处的剂量和方案向患者施用单一药剂或多种药剂。例如，本文所用的方案包括施用基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂和施用前药。
本文所用的术语“抗体”是指包括足以赋予对特定靶抗原的特异性结合的典型免疫球蛋白序列元件的多肽。对于本发明的目的而言，在某些实施方案中，包括在天然抗体中发现的足够的免疫球蛋白结构域序列的任何多肽或多肽复合物可以被称为和/或被用作“抗体”，无论这种多肽是天然产生的(例如，由与抗原反应的生物体产生)，还是通过重组工程、化学合成或其他人工***或方法产生的。在一些实施方案中，抗体是多克隆的；在一些实施方案中，抗体是单克隆的。在一些实施方案中，抗体是嵌合的并且具有恒定区序列，所述恒定区序列是小鼠、兔、灵长类动物或人抗体所特有的。在一些实施方案中，如本领域已知的，抗体序列元件是人源化的、灵长类化的、嵌合的、诸如此类的。此外，本文所用的术语“抗体”可以在适当的实施方案中(除非另有说明或根据上下文将清楚的)指任何本领域已知的或开发的、用于以备选呈现方式使用抗体结构和功能特征的任何构建体或形式。例如，在实施方案中，根据本发明使用的抗体的形式选自但不限于：完整的IgG、IgE和IgM，双特异性或多特异性抗体(例如，等)，单链Fv，多肽-Fc融合体，Fab，骆驼科动物抗体，掩蔽抗体(例如，)，小模块免疫药物(Small ModularImmunoPharmaceutical，“SMIPsTM”)，单链或串联双抗体VHH，微型抗体，锚蛋白重复蛋白或DART，TCR样抗体， 微蛋白(MicroProteins)，和在一些实施方案中，抗体可缺少其天然产生时本该具有的共价修饰(例如，连接有聚糖)。在一些实施方案中，抗体可含有共价修饰(例如，连接有聚糖，有效负载(例如可检测部分、治疗部分、催化部分等)，或其他侧基(例如聚乙二醇等))。
本文所用的术语“抗体剂”或“抗体”是指特异性结合特定抗原的药剂。该术语包括含有足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构元件的任何多肽或多肽复合物。示例性抗体剂包括但不限于人抗体、灵长类化抗体、嵌合抗体、双特异性抗体、人源化抗体、偶联抗体(即与其他蛋白、放射性标记或细胞毒素偶联或融合的抗体)、小模块免疫药物(“SMIPsTM”)、单链抗体、骆驼科动物抗体和抗体片段。本文所用的术语“抗体剂”还包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、单结构域抗体(例如，鲨鱼单结构域抗体(例如，IgNAR或其片段))、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段(只要抗体片段表现出所需的生物活性即可)。在一些实施方案中，该术语包括订书肽(stapled peptides)。在一些实施方案中，该术语包括一种或多种抗体样结合肽模拟物。该术语包括一种或多种抗体样结合支架蛋白。在一些实施方案中，该术语包括单体(monobodies)或adnectins。在许多实施方案中，抗体剂为或包含多肽，所述多肽的氨基酸序列包括被本领域技术人员公认为互补决定区(CDR)的一个或多个结构元件；在一些实施方案中，抗体剂为或包含多肽，所述多肽的氨基酸序列包括至少一个与参考抗体中发现的一个CDR基本相同的CDR(例如，至少一个重链CDR和/或至少一个轻链CDR)。在一些实施方案中，所包含的CDR与参考CDR基本相同，其与参考CDR相比在序列上相同或包含1-5个氨基酸取代。在一些实施方案中，所包含的CDR与参考CDR基本相同，其显示出与参考CDR至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在一些实施方案中，所包含的CDR与参考CDR基本相同，其显示出与参考CDR至少96％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在一些实施方案中，所包含的CDR与参考CDR基本上相同，与参考CDR相比，所包含的CDR内的至少一个氨基酸被删除、添加或取代，但是除此之外所包含的CDR的氨基酸序列与参考CDR的氨基酸序列相同。在一些实施方案中，所包含的CDR与参考CDR基本上相同，与参考CDR相比，所包含的CDR内的1-5个氨基酸被删除、添加或取代，但是除此之外所包含的CDR的氨基酸序列与参考CDR相同。在一些实施方案中，所包含的CDR与参考CDR基本上相同，与参考CDR相比，所包含的CDR内的至少一个氨基酸被取代，但是除此之外所包含的CDR的氨基酸序列与参考CDR的氨基酸序列相同。在一些实施方案中，所包含的CDR与参考CDR基本上相同，与参考CDR相比，所包含的CDR内的1-5个氨基酸被删除、添加或取代，但是除此之外所包含的CDR的氨基酸序列与参考CDR相同。在一些实施方案中，抗体剂为或包含多肽，所述多肽的氨基酸序列包括被本领域技术人员公认为免疫球蛋白可变结构域的结构元件。在一些实施方案中，抗体剂为具有结合结构域的多肽蛋白，所述结合结构域与免疫球蛋白结合结构域同源或很大程度上同源。在一些实施方案中，抗PD-1抗体剂是可以干扰PD-1和PD-L1的相互作用的药剂，例如通过破坏接触或通过降低PD-1与PD-L1中的任一种或两种的表面表达水平。
正如在本文所使用的，如果一个事件或实体的存在、水平和/或形式与另一个事件或实体的存在、水平和/或形式有关系，那么这两个事件或实体是彼此“相关联的”。例如，如果特定实体(例如，多肽、基因标记、代谢物等)的存在、水平和/或形式与特定疾病、紊乱或病症(例如在相关群体中)的发病率和/或易感性有关，那么认为所述实体与所述疾病、紊乱或病症相关联。在一些实施方案中，如果两个或更多个实体直接或间接地相互作用使得它们彼此物理接近和/或在物理上保持彼此接近，那么它们在物理上是彼此“相关联的”。在一些实施方案中，在物理上彼此相关联的两个或更多个实体彼此共价连接；在一些实施方案中，在物理上彼此相关联的两个或更多个实体彼此不共价连接而是非共价缔合，例如通过氢键、范德华相互作用、疏水相互作用、磁性及它们的组合。
本文所用的术语“生物样品”通常是指如本文所述的获自或衍生自目标生物来源(例如，组织或生物体或细胞培养物)的样品。在一些实施方案中，目标来源包括生物体，例如动物或人。在一些实施方案中，生物样品为或包含生物组织或生物体液。在一些实施方案中，生物样品可以为或包含骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针活检样品；含细胞的体液；自由浮动的核酸；痰；唾液；尿；脑脊液；腹腔液；胸膜液；粪便；淋巴；妇科液(gynecologicalfluid)；皮肤拭物；***拭物；口腔拭物；鼻拭物；洗涤物或灌洗物如导管灌洗物或支气管肺泡灌洗物；抽出物(aspirates)、刮出物(scrapings)、骨髓样本、组织活检样本、手术样本、粪便、其它体液、分泌物和/或***物、和/或来自于上述样品的细胞等；在一些实施方案中，生物样品为或包含从个体获得的细胞。在一些实施方案中，获得的细胞为或包括来自从中获得样品的个体的细胞。在一些实施方案中，样品为通过任何适当的方式直接从目标来源获得的“原始样品”。例如，在一些实施方案中，通过选自活组织检查(例如，细针抽吸或组织活检)、手术、体液(例如，血液，淋巴，粪便等)收集的方法获得原始生物样品。在一些实施方案中，如根据上下文将清楚的，术语“样品”是指通过加工原始样品(例如，通过除去一种或多种组分和/或通过添加一种或多种试剂)获得的制剂。例如，使用半透膜的过滤。这样的“经加工的样品”可以包括例如从样品中提取的核酸或蛋白质，或者通过对原始样品实施诸如扩增或mRNA逆转录、某些组分的分离和/或纯化等技术而获得的核酸或蛋白质。
CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；CTLA4)是下调T细胞活化途径的免疫检查点受体分子。CTLA-4也称为CD152(分化簇152)。CTLA-4在Tregs中组成型表达，但仅由其他T细胞在活化后表达。抗原呈递细胞表面上的CD80或CD86与CTLA-4受体的结合关闭或下调T细胞应答。调节性T细胞中也发现了CTLA-4并有助于其抑制功能。阻断CTLA-4导致T细胞增殖的增加以及白细胞介素-2产生的增加。
术语“癌症”、“恶性肿瘤”、“赘生物、“肿瘤”和“癌”在本文中可互换使用，它们是指表现出相对异常的、不受控制的和/或自主的生长的细胞，使得它们表现出以明显丧失对细胞增殖的控制为特征的异常生长表型。通常，在本申请中用于检测或治疗的目标细胞包括癌前(例如良性)、恶性、转移前、转移性和非转移性细胞。本发明的教导可以与任何和所有的癌症相关。仅举几个非限制性实例，在一些实施方案中，本发明的教导适合于一种或多种癌症，例如，包括白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金淋巴瘤)、骨髓瘤和骨髓增生异常的造血***癌症，肉瘤，黑色素瘤，腺瘤，实体组织癌，口腔、喉咙、喉和肺的鳞状细胞癌，肝癌，泌尿生殖***癌如***癌、***、膀胱癌、子宫癌、子宫内膜癌和肾细胞癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，皮肤黑素瘤或眼内黑素瘤，内分泌***癌症，甲状腺癌，甲状旁腺癌，头颈癌，乳腺癌(例如神经胶质瘤如星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性胶质瘤、视神经胶质瘤或脑胶质瘤病)，胃肠道癌症和神经***癌症如脑癌，良性病变如***状瘤等。
本文所用的术语“组合疗法”是指个体同时暴露于两种或更多种治疗性方案(例如，两种或更多种治疗剂)的那些情况。在一些实施方案中，可以同时施用两种或更多种方案；在一些实施方案中，这些方案可以顺序施用(例如，在施用任何剂量第二方案之前施用第一方案的所有“剂量”)；在一些实施方案中，这样的药剂以交错的给药方案施用。在一些实施方案中，一种或多种药剂的给药方案可包括根据特定模式施用的多个给药“循环”。在一些实施方案中，可以连续施用不同药剂的循环。在一些实施方案中，可以同时施用不同药剂的循环。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可以包括将一种或多种药剂或物理疗法施用给接受组合中的其他药剂或物理疗法的个体。为清楚起见，组合疗法不要求在单一组合物中一起施用(或甚至必须同时施用)各药剂，但在一些实施方案中，两种或更多种药剂或其活性部分可以在组合组合物中一起施用(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)。
本文所用的术语“剂型”是指用于向个体施用的物理上离散的活性剂(例如治疗剂或诊断剂)单元。每个单元含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，这样的量是适于根据已被确定为当施用于相关群体时与期望的或有益的结果相关的给药方案(即，根据治疗性给药方案)施用的单位剂量(或其整个部分)。本领域普通技术人员理解，向特定个体施用的治疗性组合物或药剂的总量由一名或多名主治医师确定，并且可能涉及多种剂型的施用。
本文所用的术语“给药方案”是指通常间隔一段时间单独向个体施用的一组单位剂量(通常多于一个)。在一些实施方案中，给定的治疗剂具有推荐的给药方案，其可能包括一个剂量或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量彼此间隔相同长的时间段；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，各剂量间隔至少两个不同的时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量具有相同的单位剂量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括具有第一剂量的第一剂量，然后是具有不同于第一剂量的第二剂量的另外的一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括具有第一剂量的第一剂量，然后是具有与第一剂量相同的第二剂量的另外的一个或多个剂量。在一些实施方案中，当在相关群体中施用时，给药方案与期望的或有益的结果相关(即，为治疗性给药方案)。
本文所用的术语“效应子功能”是指由抗体Fc区与Fc受体或配体相互作用产生的生物化学事件。效应子功能包括但不限于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)和补体介导的细胞毒性(CMC)。在一些实施方案中，效应子功能是在抗原结合后起作用的功能，不依赖于抗原结合起作用的功能或两者。
本文所用的术语“效应细胞”是指免疫***的细胞，所述细胞表达一种或多种Fc受体并介导一种或多种效应子功能。在一些实施方案中，效应细胞可包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、血小板、大颗粒淋巴细胞、朗格汉斯细胞、自然杀伤(NK)细胞、T淋巴细胞(效应T细胞)、B淋巴细胞中的一种或多种，并且可以来自任何生物，包括但不限于人、小鼠、大鼠、兔和猴。
本文所用的术语“免疫检查点抑制剂”是指完全或部分拮抗、减少、抑制、干扰或调节一种或多种检查点蛋白的分子。在一些情况下，免疫检查点抑制剂拮抗免疫检查点蛋白(例如，CTLA-4、PD-1或TIM-3)。在其他情况下，免疫检查点抑制剂拮抗免疫检查点蛋白的配体(例如，PD-L1、PD-L2、CD80、CD86和半乳糖凝集素-9)。免疫检查点抑制剂包括，例如，小分子或抗体及其片段、适体、核酸(例如，siRNA、shRNA、DNA/RNA杂合体、反义寡核苷酸和核酶)、肽(和肽模拟物)。
术语“PD-1”是指程序性细胞死亡蛋白1，也称为PD-1和CD279(分化簇279)。它是一种细胞表面受体，通过抑制T细胞炎性活性而在下调免疫***和促进自身耐受方面发挥重要作用。PD-1是免疫检查点，通过促进***中抗原特异性T细胞的凋亡并同时减少调节性T细胞(抗炎，抑制性T细胞)的细胞凋亡的双重机制来防止自身免疫。
“PD-L”或“PD-L1”是指程序性死亡配体1型蛋白，也称为分化簇274或B7同源物1。PD-L1是跨膜蛋白，它可在特定事件(例如妊娠、组织同种异体移植、自身免疫疾病和其他疾病状态如肝炎)期间在抑制免疫***方面发挥主要作用。PD-L1与PD-1或B7.1的结合传递抑制信号，该信号减少***处CD8+ T细胞的增殖。此外，PD-1还能够通过细胞凋亡来控制外来抗原特异性T细胞在***中的积累，所述细胞凋亡进一步由Bcl-2基因的较低的调节作用介导。
“PD-1抑制剂”是指阻断PD-1从而活化免疫***以攻击肿瘤并且已经以不同的程度成功地用于治疗某些类型的癌症的一类药物[5]。
如本文所用的、应用于配制本文所公开的组合物所用的载体、稀释剂或赋形剂的术语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害。
本文所用的术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的活性剂或治疗剂。在一些实施方案中，活性剂以适合于在治疗方案中施用的单位剂量存在，其在施用于相关群体时表现出统计学上显著的实现预定治疗效果的概率。在一些实施方案中，药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式施用，包括适于以下的那些：口服施用，例如，顿服剂(drenches)(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂例如以口腔，舌下和全身吸收为目标的那些、大丸剂、粉剂、颗粒剂、应用于舌头的糊剂；肠胃外施用(例如，通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射)，例如作为无菌溶液或悬浮液，或缓释制剂施用；局部施用，例如，作为霜剂、软膏剂或控释贴剂或喷雾剂施用于皮肤、肺或口腔；***内或直肠内，例如，作为***栓、霜剂或泡沫；舌下施用；经眼施用；透皮施用；或经鼻施用，经肺施用以及施用至其他粘膜表面。
本文所用的“对治疗有反应”是指作为治疗的结果发生的或者与治疗相关的任何有益的个体病症的改变。这种改变可以包括稳定病症(例如，阻止本该在没有治疗的情况下发生的恶化)、缓解病症的症状，和/或改善病症的治愈前景等。它可以指个体的反应或肿瘤的反应。可以根据多种标准测量肿瘤或个体反应，包括临床标准和客观标准。用于评估反应的技术包括但不限于临床检查、正电子发射摄影、胸部X射线CT扫描、MRI、超声、内窥镜检查、腹腔镜检查、从个体获得的样品中肿瘤标志物的存在或水平、细胞学、和/或组织学。这些技术中的许多均试图确定肿瘤的大小或以其他方式确定总肿瘤负荷。Therasse等人(J.Natl.Cancer Inst.(2000)92(3):205-216)讨论了评估对治疗的反应的方法和指南。可以以任何适当的方式选择确切的反应标准，条件是当比较肿瘤组和/或患者组时，基于与用于确定反应比率的标准相同的或相当的标准评估待比较的组。本领域普通技术人员将能够选择适当的标准。
“个体”是指哺乳动物(例如人、狗、猫、牛、马、兔、猪等，包括产前人类形态)。在一些实施方案中，个体患有相关疾病、紊乱或病症。在一些实施方案中，个体易患疾病、紊乱或病症(例如，癌症)。在一些实施方案中，个体表现出疾病，紊乱或病症的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，个体未表现出疾病、紊乱或病症的任何症状或特征。在一些实施方案中，个体是具有对疾病、紊乱或病症易感或患有其的风险的一个或多个特征的个体。在一些实施方案中，个体是患者。在一些实施方案中，个体是正在和/或已经施用诊断和/或治疗的个体。
本文所用的短语“治疗剂”、“治疗性组合物”或“疗法”通常是指当施用于生物体时引发所需药理学作用的任何药剂。在一些实施方案中，如果药剂在适当的群体中表现出统计学上显著的作用，则认为该药剂是治疗剂。在一些实施方案中，合适的群体可以是模式生物群体。在一些实施方案中，合适的群体可以通过各种标准来定义，例如特定年龄组、性别、遗传背景、预先存在的临床病症等。在一些实施方案中，治疗剂是可以用于缓和，缓解，减轻，抑制，预防，延迟疾病、紊乱和/或病症的一种或多种症状或特征的发作，降低疾病、紊乱和/或病症的一种或多种症状或特征的严重性和/或降低它们的发生率。在一些实施方案中，“治疗剂”是在其可以销售给人类施用之前已经或需要得到政府机构批准的药剂。在一些实施方案中，“治疗剂”是向人类施用时需要医学处方的药剂。
本文所用的术语“治疗有效量”是指当根据治疗性给药方案施用至患有或易患疾病、紊乱和/或病症的群体时，足以治疗疾病、紊乱和/或病症的量。在一些实施方案中，治疗有效量是降低疾病、紊乱和/或病症的一种或多种症状的发生率和/或严重性，稳定疾病、紊乱和/或病症的一种或多种症状的一种或多种特征，和/或延迟疾病、紊乱和/或病症的一种或多种症状的发作的量。本领域普通技术人员将理解，术语“治疗有效量”实际上并不需要在特定个体中实现成功的治疗。相反，治疗有效量可以是当施用给需要这种治疗的患者时在相当多的个体中提供所需的特定药理学反应的量。例如，在一些实施方案中，术语“治疗有效量”是指当在创新性疗法的情况下施用给有需要的个体时，将阻断、稳定、减弱或逆转在个体中发生的支持癌症的过程，或者将增强或增加个体中抑制癌症的过程。在癌症治疗的情况下，“治疗有效量”是当施用至被诊断患有癌症的个体时，将预防、稳定、抑制或减轻个体中癌症的进一步发展的量。本文所述组合物的一种有用的“治疗有效量”逆转(在治疗性治疗中)恶性肿瘤如脑癌的发展或有助于实现或延长恶性肿瘤的缓解。施用于个体以治疗该个体中的癌症的治疗有效量可以与施用以促进缓解或抑制转移的治疗有效量相同或不同。与大多数癌症疗法一样，本文描述的治疗方法不应解释为、局限于或以其他方式受限于癌症的“治愈”；相反，治疗方法涉及所述组合物“治疗”癌症(即，使患有癌症的个体的健康产生所需的或有益的改变)的用途。这种益处受到了肿瘤学领域中熟练的医疗保健提供者的认可，包括但不限于稳定患者状况、减小肿瘤尺寸(肿瘤消退)、改善生命功能(例如，癌性组织或器官的改善的功能)、减少或抑制进一步转移、减少机会性感染、提高生存能力、减轻疼痛、改善运动功能、改善认知功能、改善对能量的感觉(活力，不适减少)、改善幸福感、恢复正常食欲、恢复健康的体重增加以及它们的组合。此外，还可以如下评估个体中特定肿瘤的消退(例如本文所述的治疗结果)：从肿瘤例如脑瘤的部位取样肿瘤细胞(例如在治疗过程中)，并测试肿瘤细胞中代谢标记物和信号标记物的水平以监测肿瘤细胞的状态，从而在分子水平上验证肿瘤细胞消退为较低恶性的表型。本领域普通技术人员将理解，在一些实施方案中，治疗有效量可以以单剂量的形式配制和/或施用。在一些实施方案中，治疗有效量可以以多剂量的形式配制和/或施用，例如，作为给药方案的一部分。
TIM-3升高的病症
本发明提供了用于治疗患有或易患TIM-3水平升高的个体的方法。
“TIM-3”或“TIM3”是指T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域蛋白-3，其在产生IFN-γ的CD4+T辅助细胞和CD8+细胞毒性T细胞中选择性表达。TIM-3充当T细胞抑制性受体并结合配体C型凝集素半乳糖凝集素-9。半乳糖凝集素-9与TIM-3结合诱导TIM-3阳性T辅助细胞中的细胞死亡，并且可以改善自身免疫疾病的实验模型。TIM-3也是诱导耐受性所必需的，特别是发挥作用以限制T辅助细胞和CD8+T细胞反应的持续时间和程度。
可以通过本发明的方法治疗的患有TIM-3水平升高效果的那些是哺乳动物，例如正在经受炎症的人或者还正在接受导致上调的TIM-3的治疗性组合物的人。例如，个体可以正在接受或将要接受免疫检查点抑制剂疗法、细胞因子介导的疗法、已知刺激免疫活化的免疫佐剂、或特定的肿瘤相关抗原，包括可含有复制或非复制型微生物载体的疫苗。这类患者可以是患有实体瘤或癌症的那些，例如但不限于恶性胸腔积液、肺癌、甲状腺瘤、结肠癌、***癌、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、头癌或颈癌。例如，患者可患有脑癌，例如但不限于神经胶质瘤。在特定的实施方案中，神经胶质瘤是星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤或脑胶质瘤病。
基因介导的细胞毒性免疫刺激剂(GMIS)疗法
根据本发明的用于降低个体的TIM-3水平的疗法包括使用GMIS疗法。GMIS疗法利用基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂(例如遗传细菌载体或病毒载体)或其他寡核苷酸将治疗基因递送至肿瘤。或者GMIS利用转染将基因本身递送给个体，并且还包括向个体施用抗疱疹前药。
一种有用的基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂是载体，例如腺病毒(AdV)载体。其他有用的载体包括腺相关病毒(AAV)载体、逆转录病毒载体和慢病毒载体。载体编码在肿瘤切除之前或之后在肿瘤部位、病灶、区域或体腔处表达的一种或多种基因(例如胸苷激酶、胞嘧啶脱酰胺酶)。例如，所述基因的表达可以使肿瘤细胞对前药(例如更昔洛韦，伐昔洛韦和阿昔洛韦)的细胞毒性作用敏感。由载体表达的一种有用的基因是单纯疱疹病毒(HSV)胸苷激酶(tk)。其他基因包括胞嘧啶脱酰胺酶(cd)。例如，编码tk的AdV载体可以是aglatimagene besadenovec。它可以使用分子生物学和病毒学领域的标准技术来构建。
有用的前药是在形成杀死细胞的分子的过程中为经裂解的形式时具有活性的那些。例如，有用的抗疱疹前药包括但不限于更昔洛韦，伐昔洛韦，阿昔洛韦或泛昔洛韦。它们可以从药物制造商(例如Sandoz(普林斯顿，新泽西州)，Cipla(孟买，印度)和Wockhardt(帕西帕尼，新泽西州)商购获得。
组合疗法
本发明还涉及根据本发明的GMIS疗法与上调TIM-3的另外的疗法的组合施用。这种“组合疗法”可以施用于患有或易患升高的TIM-3水平的个体(无论是否由施用免疫检查点抑制剂疗法引起)。
例如，GMIS疗法可以与已被证明或预期会提高TIM-3水平的免疫检查点抑制剂疗法组合施用，例如，所述免疫检查点抑制剂疗法靶向一种或多种检查点分子。有用的可靶向的检查点分子包括但不限于PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、CD80、CD86、LAG3、KIR、TIM-5和/或半乳糖凝集素-9。例如，PD-1是下调T细胞活化通路的免疫检查点分子。PD-1结合PDL-1和PD-L2。阻断PD-1PD-L1/PD-L2相互作用增强T细胞活化和增殖。
免疫检查点抑制剂疗法可提高个体的TIM-3水平。本发明证明了GMIS疗法的施用联合免疫检查点抑制剂的施用令人惊奇地可以保护个体免于TIM-3的增加，而免疫检查点抑制剂疗法会观察到TIM-3的增加。
不希望被理论束缚，在施用免疫靶向癌症疗法期间和/或之后所观察到的TIM-3水平的增加可能反映了免疫检查点***中的冗余。也就是说，抑制一个免疫检查点(例如，PD-1)可以触发免疫***升高另一个(例如，TIM-3)。GMIS疗法不会触发TIM-3升高。
或者，在免疫靶向癌症疗法期间和/或施用时观察到的TIM-3水平的增加可能反映了TIM-3的免疫抑制调节功能。也就是说，用免疫靶向疗法(例如，细胞因子疗法)刺激免疫***可能触发免疫***升高免疫抑制组分(例如，TIM-3)。本发明证明了GMIS疗法可以保护个体免于本该由施用免疫靶向疗法引起的TIM-3升高。本发明记载了当GMIS疗法和免疫检查点抑制剂疗法组合施用时可以实现，相对于单独施用任一疗法时所观察到的总存活率，得到改善的总存活率。GMIS疗法可引发细胞毒性肿瘤溶解，导致释放肿瘤抗原，并且当TIM-3未升高时(即，当冗余的免疫检查点被抑制时)，GMIS疗法与免疫检查点抑制剂疗法的组合允许与这种释放相关的T细胞活化的增加，使得个体的免疫***可以更有效地破坏癌细胞。
施用组合疗法后观察到的TIM-3水平可与在没有免疫检查点抑制剂疗法的情况下所观察到的TIM-3水平相当。在这种情况下，在施用组合疗法期间和/或之后观察到的TIM-3水平与在没有免疫检查点抑制疗法的情况下施用GMIS疗法后所观察到的TIM-3水平相当。
上调Tim-3的另外的疗法包括但不限于细胞因子介导的疗法(例如，IL-2、IL-7、IL-15、IL-18、IL-21、OL-27、CM-CSF、FLT-3、干扰素)，已知刺激免疫活化的免疫佐剂(例如，Toll样受体激动剂如CpG或GLA)或肿瘤相关抗原，包括可含有编码这类抗原的复制或非复制型微生物载体(病毒的或细菌的)的疫苗。
药物组合物
GMIS疗法和/或另外的TIM-3上调疗法如免疫检查点抑制剂疗法以药物组合物的形式施用，所述药物组合物还包含不影响治疗剂活性的生理学上可接受的载体或赋形剂。将所述药物组合物配制用于特定的施用方式。
合适的药学上可接受的载体包括但不限于水，盐溶液(例如NaCl)，盐水，缓冲盐水，醇，甘油，乙醇，***树胶，植物油，苄醇，聚乙二醇，明胶，碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉，糖类如甘露醇、蔗糖等，葡萄糖，硬脂酸镁，滑石，硅酸，粘性石蜡，香料油，脂肪酸酯，羟甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等，以及它们的组合。如果需要，药物制剂可以包含一种或多种不会与活性化合物发生有害反应或干扰其活性的助剂(例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等)。例如，在一些实施方案中，可以使用适于静脉内施用的水溶性载体。
含有GMIS的药物组合物和/或含有另一种免疫疗法(例如，抗检查点抑制剂)的药物组合物可含有一定量的润湿剂或乳化剂，和/或pH缓冲剂。药物组合物可以是液体溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、持续释放制剂或粉末。药物组合物可以与传统的粘合剂和载体如甘油三酯一起配制成栓剂。口服制剂可包含标准载体，例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
根据本发明的药物组合物可以根据常规程序配制为适于施用于人类的药物组合物。例如，在一些实施方案中，用于静脉内施用的组合物通常是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂以缓解注射部位的疼痛。通常，成分以单位剂型的形式单独提供或混合在一起，例如，作为在显示活性剂的量的不透气地密封容器(如安瓿或小袋)中的干燥的冻干粉末或无水浓缩物。当通过输注施用组合物时，可以用含有无菌药用级水、盐水或葡萄糖/水的输液瓶分配组合物。当通过注射施用组合物时(例如，用于注射到肿瘤中)，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便可以在施用前混合成分。
GMIS疗法和/或另一种免疫疗法也可以配制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括与游离氨基形成的那些，例如衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的那些，以及与游离羧基形成的那些，例如衍生自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的那些。
施用方式
可以通过任何合适的途径施用根据本发明的方法使用的药物组合物。在一些实施方案中，静脉内施用药物组合物。皮下施用药物组合物，通过直接施用至靶组织例如心脏或肌肉(例如，肌肉内)或神经***(例如，直接注射到脑；心室内；鞘内)，通过直接施用至肿瘤来施用。或者或另外地，经胃肠外、透皮或粘膜(例如经口或经鼻)施用药物组合物。如果需要，可以同时使用多于一种途径。
在本发明的背景下可以使用各种方法以将寡核苷酸(例如载体)直接施用于肿瘤，包括直接病灶内注射，腔内、静脉内施用或局部递送。可以定位病灶，并且在肿瘤体内的若干不同位置一次或数次注射载体。可以鉴别出服务于肿瘤的动脉或血管，并将载体注射到这种血管中，以将载体直接递送到肿瘤。可以吸出具有坏死中心的肿瘤，并将载体直接注射到肿瘤的空心处。载体可以直接施用于肿瘤表面，例如，通过施用含有载体的局部药物组合物。载体可以直接(在外科手术期间，例如经静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、经口、经直肠、眼内，鼻内，膀胱内)施用至肿瘤病变部位，或者在配制后通过各种物理方法递送，例如，脂质转染、直接DNA注射、微粒轰击、几种类型的脂质体、DNA配体、单独施用核酸；或施用与杀死的腺病毒连接的DNA，通过聚阳离子化合物如聚赖氨酸，利用受体特异性配体，以及与补骨脂素灭活的病毒如仙台病毒或腺病毒，通过电穿孔或通过压力介导的递送。载体可以通过引入患者的导管或管来施用。
GMIS疗法和/或免疫检查点抑制剂疗法可以以治疗有效量(例如，已经被证明当施用于相关群体时足以***或癌症(例如通过改善与肿瘤或癌症相关的症状，预防或延迟肿瘤或癌症的复发，和/或减轻肿瘤或癌症的症状的严重程度或频率)的剂量和/或根据已经被证明当施用于相关群体时足以***或癌症(例如通过改善与肿瘤或癌症相关的症状，预防或延迟肿瘤或癌症的复发，和/或减轻肿瘤或癌症的症状的严重程度或频率)的给药方案施用。在用GMIS疗法和/或免疫检查点抑制剂疗法治疗后观察到了长期的临床益处。本领域普通技术人员将理解，对于治疗给定患者中的肿瘤或癌症而言，有效治疗剂量至少在一定程度上取决于肿瘤或癌症的性质和程度，并且可以通过标准临床技术确定。
例如，载体可以以各种剂量施用，例如，104-1015个载体颗粒(vp)。个体中载体的滴度可以为108vp/ml-1013vp/ml。可以向患者施用0.3ml至500ml剂量的载体作为单次推注剂量，或作为重复剂量。载体可以施用至尺寸为1cm-20cm的肿瘤。一个剂量(dose)可以以单次推注施用。或者，一个剂量可以在单个肿瘤部位内以多次注射施用。所述多次注射可以在大约相同的时间或在一段时间内施用，例如，数小时内、数天内、数周内或数月内。或者，可以在5天的时间内施用由每天至多500毫升组成的一个剂量，以建立一个疗程。患者可以根据需要接受多个疗程，以便在不证明有毒的情况下建立反应。例如，疗程可以在数月或数年内每周或每隔一周进行。
在另一个实例中，载体和前药根据包含至少两个循环的间歇给药方案施用。
另外，可以根据包括至少2个循环的间歇给药方案施用另外的免疫疗法，其中两个或更多个治疗性治疗方案组合施用，并且通过这种间歇的、循环的方案，不同药剂各自的剂量可以互相交叉。可在第一方案的一个剂量后一段时间施用第二药剂的一个或多个剂量(另外的免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂)。本文所用的“第一方案”实际上是GMIS，其由两种药剂组成：基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂和前药。可以在第一方案的一个剂量后一段时间施用第二方案的每个剂量(两种药剂的总剂量构成了第一治疗方案的给药)。可以在第二方案的至少两个剂量之间施用第一方案的两个或多个剂量；在第一方案的至少两个剂量之间施用第二方案的两个或更多个剂量。同一方案的不同剂量之间可以由相同的时间间隔隔开，但同一方案的不同剂量之间的时间间隔可以变化。不同方案的不同剂量由相同的时间间隔彼此间隔开；在一些实施方案中，不同方案的不同剂量可以由不同的时间间隔彼此间隔开。
为了提供使用于GMIS疗法和免疫检查点抑制剂疗法的两种间歇循环给药方案相互交叉的一个示例性方案，一种有用的GMIS方案包括：1)第一给药期，期间向患者施用治疗有效量的第一方法(载体和前药)；2)第一休息期；3)第二给药期，期间向患者施用治疗有效量的第二方案(另外的免疫治疗剂)；4)第二休息期。
第一休息期和第二休息期可以对应于相同的小时数或天数。或者，第一休息期和第二休息期可以不同，第一休息期比第二休息期长或者第二休息期比第一休息期长。每个休息期可对应于约120小时、约96小时、约72小时、约48小时、约24小时、约12小时、约6小时、约30小时或1小时或更短。第二休息期可比第一休息期长，可以定义为天数或周数而不是小时数(例如约1天、约3天、约5天、约1周、约2周、约4周或更长时间)。
如果第一休息期的长度由特定生物或治疗事件的存在或发展(例如，肿瘤细胞裂解或肿瘤尺寸减小的证据)确定，则第二休息期的长度可以基于不同的要素，单独地或组合地(例如，TIM-3、PD-1、PDL-1或CTLA-4的表达降低)确定。示例性的此类要素可包括施用GMIS疗法(例如第一方案)所对抗的癌症的类型和/或阶段；免疫检查点蛋白的身份和/或性质，第一方案(例如GMIS疗法)的身份和/或特性(例如药代动力学特性)，和/或患者对使用第一方案的疗法的反应的一个或多个特征。可以根据所施用的一种或另一种方案的药代动力学特性(例如，通过血浆浓度水平进行评估)来调节一个或两个休息期的长度。例如，任选地在评估或以其他方式考虑患者的反应的一个或多个特征(例如癌症减轻程度和/或引发的癌症特异性免疫反应的大小和/或类型)后，方案中相关药剂的血浆浓度达到低于约1μg/ml、约0.1μg/ml、约0.01μg/ml或约0.001μg/ml的情况下，可以认为完成了相关的休息期。
施用特定GMIS抗检查点抑制剂的循环数可凭经验确定。此外，对于一个或多个循环而言，所遵循的精确治疗方案(例如，剂数，各剂量的间隔(例如，相对于彼此或相对于另一事件如施用另一种疗法)、各剂量的量等)与一个或多个其他循环相比，可以是不同的。最后，患者反应是至关重要的。
根据本发明组合使用的一种或多种方案根据被批准用于个体使用的给药方案施用。例如，根据由诸如美国食品和药品管理局(FDA)和/或欧洲药品管理局(EMEA)的监管机构批准的例如用于相关适应症的给药方案来施用一种或多种所用的药剂或药剂的方案。然而，组合疗法允许按照与在没有提供组合疗法的情况下施用药剂时所使用的给药方案相比包括一个或多个更少和/或更低频率的剂量和/或循环数减少的给药方案施用另一种药剂或药剂的方案。或者或另外地，与一种或多种药剂以相关组合疗法以外的方式施用时施用的方案相比，合适的给药方案包括更更高和/或更频繁的剂量和/或增加的循环数。
以下实施例提供了本发明的具体示例性方法，并且不应被解释为将本发明限制于实施例的内容。
实施例
实施例1
在体内和体外施用基因介导的细胞毒性免疫疗法(GMCI)用于胶质母细胞瘤
本实施例证明了GMCI的施用是细胞毒性的并且在神经胶质瘤细胞中引起DNA损伤。将人高级别神经胶质瘤(hHGG)的小鼠模型(CT2A)、神经胶质瘤的遗传小鼠模型(Mut3)、小鼠神经胶质瘤细胞(GL261Luc2)和U251神经胶质瘤细胞系用对照(NC)、更昔洛韦(GCV或G)、腺病毒介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶(AdV-tk)、或GCV与AdV-tk的组合(例如GMCI)处理。测量相对于对照的细胞存活。在用GCV和AdV-tk两者(例如GMCI)处理的细胞和小鼠中观察到相对于对照、单独的GCV和单独的AdV-tk显著降低的细胞存活(图1)。Ser-139磷酸化的组蛋白H2AX的免疫细胞化学检测表明用GCV和腺病毒介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶(AdV-tk)两者处理的GL261Luc2细胞、和来自Mut3小鼠和CT2A小鼠的细胞与用对照、单独的GCV或AdV-tk处理的细胞和小鼠相比具有增加的DNA损伤(例如，双链DNA断裂)(图2A和2B)。
实施例2
GMCI在体外增加胶质母细胞瘤细胞的细胞表面PD-L1以及在体内增加巨噬细胞和 小神经胶质细胞的细胞表面PD-L1
本实施例证明了胶质母细胞瘤细胞的GMCI处理增加了细胞表面PD-L1的水平。使用流式细胞术量化表达PD-L1的细胞的百分比。与接受假处理的细胞上的PD-L1的表达相比，用GMCI处理的细胞表现出PD-L1的表达增加(图3A和3B)。用GMCI处理的细胞的免疫组织化学分析表明，与未处理的细胞相比，PD-L1的表达增加(图3C)。相反，与未处理细胞的表达相比，GMCI处理没有增加波形蛋白的表达。与用IgG处理的细胞(对照)相比，用GMCI处理的巨噬细胞(图4A)和小神经胶质细胞(图4B)均显示出PD-L1阳性细胞的百分比增加。
实施例3
小鼠神经胶质瘤细胞在体外的INF-β释放
用AdV-tk(10vp/μl)，GCV(10μg/ml)，GMCI(AdV-tk+GCV)处理CT-2A和GL261神经胶质瘤细胞，或者进行假处理。4天后，通过ELISA分析细胞上清液的INF-β含量。
结果表明，与假处理(例如，对照)、单独的GCV处理或单独的处理相比，在体外用GMCI处理小鼠神经胶质瘤细胞CT2A和GL261导致INF-β释放增加(图5A和5B)。
在另一个实验中，用IFN-β(1000U/ml)(PBL Assay Science，皮斯卡塔韦，新泽西州)和/或针对IFNAR1的MAR-1-5A3单克隆抗体(BioXcel，西黎巴嫩，新罕布什尔州)(10g/ml)处理CT2A和GL261细胞。无论是不使用特异性抗体(同种型)还是使用PD-L1特异性抗体(BD Bioscience，圣何塞，加利福尼亚州)，在处理后的第4天，通过流式细胞术分析细胞的PD-L1蛋白表达。分析的细胞不进行处理(未经处理的)，或用INFα或INFβ处理。表面PD-L1表达的增加与用INFα或INFβ处理细胞相关。
图5C和图5E中的结果显示，与未接受处理的、接受假处理的或用INF-α处理的细胞中的表达相比，小鼠神经胶质瘤细胞CT2A和GL261的体外IFN-β处理在体外导致PD-L1蛋白的表面表达增加。图5D和图5F显示通过流式细胞术分析的表达高于基线的表面PD-L1的活细胞的量化的百分比。这表明在GMCI处理下观察到的PD-L1增加涉及INF-β(图5C-5F)。
实施例4
GMCI上调环化GMP-AMP合成酶(cGAS)
在用AdV-TK、GCV和GMCI处理后，检查小鼠胶质母细胞瘤细胞中cGAS的表达水平。
接种神经胶质瘤细胞后第二天，用10vp/μ1的AdV-tk或5μg/ml的GCV或AdV-tk与GCV处理所示的组。在感染4天后，收获细胞并通过SDS-PAGE解析蛋白质。使用针对cGASD1D3G(15102，Cell Signaling)的抗体的免疫印迹分析检查蛋白质表达水平。检测GAPDH蛋白表达并将其用作上样对照。结果示于图6。
该实验证明用GCV与AdV-tk处理CL261或CT2A神经胶质瘤细胞导致干扰素基因(cGAS-STING)途径的cGAS-STING刺激因子的活化，这在诱导肿瘤发生中的免疫反应方面是重要的。
实施例5
用GMCI以及抗PD-1抗体治疗小鼠胶质母细胞瘤
在第0天给小鼠颅内施用GL261-Luc2神经胶质瘤细胞。接受AdV-tk和GCV的小鼠在第7天接受AdV-tk的肿瘤内(IT)施用，在第8天至第17天腹膜内(IP)施用GCV(例如，“GMCI:)；接受a-PD1的小鼠在第10天，第13天，第16天和第19天接受抗PD-1(例如，“aPD-1”)抗体的IP施用。接受组合治疗的小鼠在第7天接受AdV-tk的肿瘤内(IT)施用，在第8天至第17天接受GCV的腹膜内(IP)施用，在第10天，第13天，第16天和第19天接受抗PD-1抗体的IP施用。未处理的小鼠未接受任何处理。评估小鼠的存活和肿瘤负荷。达到存活至少100天的小鼠被称为“长期存活者”(LTS)。向LTS小鼠和年龄匹配的、没有肿瘤(tumor-naive)的小鼠颅内施用GL261-Luc2神经胶质瘤细胞，并评估其存活和肿瘤负荷；
在第0天，向小鼠施用GL261-Luc2神经胶质瘤细胞。到第7天，使小鼠中的肿瘤可视化。在第7天，小鼠接受AdV-Tk的瘤内(IT)施用。在第8-17天，小鼠接受GCV的腹膜内(IP)施用。一些小鼠在第10天、第12天、第16天和第19天左右还接受了抗PD-1抗体的IP施用。一些小鼠没有接受AdV-TK或GCV，仅在第10天、第13天、第16天和第19天左右用抗PD-1抗体处理。对照小鼠仅给予GL261-Luc2神经胶质瘤细胞(图7A)。所有对照小鼠在第50天之前死亡。在第100天，仅用GMCI(例如，AdV-TK与GCV的组合)处理的10只小鼠中有3只存活。在第100天，仅用抗PD-1抗体处理的10只小鼠中有3只存活。在第100天，用GMCI和抗PD-1抗体处理的8只小鼠中有7只存活。小鼠存活率的提高与通过生物发光成像所观察到的肿瘤负荷的降低相关(图7C)。13只长期存活者(LTS)用GL261-Luc2细胞再次攻击，所有长期存活者均表现出从第0天开始计长于150天的长期存活(图7D)。小鼠存活率的提高与通过生物发光成像所观察到的肿瘤负荷的降低相关(图7E)。
实施例6
对GMCI与抗PD-1抗体的组合的免疫反应
肿瘤浸润淋巴细胞群在第21天从脑中制备，并通过流式细胞术分析，多个小鼠个体的结果描绘于散点图中。
在图7A中所示方案的第21天，从未经处理或用单独的GMCI，单独抗PD-1抗体或用GMCI与抗PD-1抗体的组合处理的小鼠的脑中分离细胞。用组合疗法处理的小鼠的脑显示显著增加的CD3+T细胞的百分比(图8A)、INFγ阳性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的百分比(图8B)、CD8+TIL的百分比(图8C)和颗粒酶B+/CD8+T细胞的百分比(图8D和E)。该实施例证明，用GMCI与抗PD-1抗体组合处理携带胶质母细胞瘤细胞的小鼠刺激免疫反应。
这些结果还表明，与未处理的细胞相比，用GMCI或抗PD-1抗体单独或组合处理携带神经胶质瘤细胞的小鼠导致CD8+/Treg比降低(图9A)。在第21天从脑中制备肿瘤浸润淋巴细胞群，并通过流式细胞术分析，来自多个小鼠个体的平均结果描绘于条形图中。
在用抗PD-1抗体单独处理的神经胶质瘤细胞中TIM3表达增加(图9B和9C)。当抗PD-1抗体处理与GMCI处理组合(“Combo”)时，TIM3被下调，表明GMCI是TIM3的主要抑制剂。相反，GMCI或抗PD-1抗体的单独或组合处理导致CD8+T细胞中CTLA4的表达增加(图9D和9E)。
实施例7
对GMCI与抗PD-1抗体的组合的免疫反应
表征已经接受GMCI治疗的胰腺癌患者的切除肿瘤中的免疫细胞浸润水平，并将其与治疗前从患者收集的组织进行比较。通过免疫组织化学测量在GMCI处理之前(“前”)或用GMCI处理之后(“后”)收集的组织中CD4+细胞浸润物或CD8+细胞浸润物的水平。对于具有可用样品的7名患者，来自治疗前活组织检查或治疗后手术切除的石蜡切片用抗CD4或抗CD8抗体染色，并通过与荧光团偶联的第二抗体可视化。使用本领域标准的显微技术计数每个高倍视野(hpf)的阳性细胞数。将来自每个这些患者的计数绘制为三个高倍视野中阳性细胞的平均数，显示在CD4+细胞和CD8+细胞的散点图中。
在表1中逐个患者地总结来自CD4浸润物，CD8浸润物和PD-L1表达的数据。
表1
所有患者的CD8+ T细胞浸润物均增加，平均增加倍数为21.66(图11B)。相比之下，CD4+ T细胞浸润物没有显著改变(图11A)。
还通过免疫组织化学分析GMCI处理(“前”)之前或GMCI处理之后(“后”)收集的组织中程序性死亡配体(PD-L1)的表达水平。对于七名具有可用样品的患者，将来自治疗前活组织检查或治疗后手术切除的石蜡切片用抗PD-L1特异性抗体染色，并通过与荧光团偶联的第二抗体可视化。使用标准显微技术，由不知晓样品类型的技术人员用任意量表对PD-L1染色进行评分。
PD-L1表达的检测显示相对于在治疗前组织中收集的肿瘤组织(图10A和10C)，在GMCI治疗后收集的患者肿瘤组织(图10B和10D)中PD-L1表达增加。这些观察结果表明GMCI增加免疫活化。
等同方案
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文所述的发明的具体实施方案的许多等同方案。本发明的范围不旨在受限于以上描述，而是在接下来的权利要求书中阐述。

Claims (39)

1.一种抑制对肿瘤有免疫反应的个体中TIM-3介导的免疫效应细胞下调的方法，所述方法包括：
向所述个体施用治疗有效量的、有效上调效应T细胞的功能的基于基因的细胞毒性免疫刺激剂(GMIS)疗法，
其中所述个体中的肿瘤负荷降低。
2.根据权利要求1所述的方法，其中GMIS疗法包括施用基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂和前药。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂包括基于病毒的免疫刺激剂。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂包括基于基因的免疫刺激剂。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂包括腺病毒载体、腺相关病毒(AAV)载体、疱疹病毒载体、痘苗病毒载体、逆转录病毒载体或慢病毒载体。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂包括腺病毒介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶(AdV-tk)或胞嘧啶脱酰胺酶(CD)。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述AdV-tk包括aglatimagene besadenovec。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述前药包括抗疱疹前药。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗疱疹前药包括更昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、它们的类似物或它们的组合。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述前药和所述基于寡核苷酸的免疫刺激剂同时或顺序施用。
11.根据权利要求10所述的方法，其中在施用所述基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂后施用所述前药。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在施用所述基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂后施用所述前药至少1天。
13.根据权利要求10所述的方法，其中在施用所述基于寡核苷酸的细胞毒性免疫刺激剂之前施用所述前药。
14.根据权利要求2所述的方法，其中所述前药经口、腹膜内、鞘内、静脉内、玻璃体内、病灶内或胸膜内施用。
15.根据权利要求6所述的方法，其中肿瘤内施用所述AdV-tk。
16.根据权利要求1所述的方法，所治疗的个体还已经用上调TIM-3表达的另外的疗法治疗过或正在用上调TIM-3表达的另外的疗法进行治疗。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述另外的疗法包括免疫检查点抑制剂疗法、细胞因子介导的疗法、使用免疫激活刺激佐剂的治疗、或使用肿瘤相关抗原的治疗。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述另外的疗法包括施用免疫检查点抑制剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂包括抗PD-1抑制剂、抗PDL-1抑制剂、抗CTLA-4抑制剂或它们的组合。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂包括抗体。
21.权利要求20所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗、纳武单抗、它们的类似物或它们的混合物。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括抗PDL-1抗体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗PDL-1抗体是德瓦鲁单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、它们的类似物或它们的组合。
25.根据权利要求20所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂包括抗CTLA-4抗体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗、替西木单抗、MDX-010、它们的类似物或它们的组合。
27.根据权利要求17所述的方法，其中所述另外的疗法包括细胞因子介导的疗法。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞因子介导的疗法包括施用治疗有效量的IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-27、GM-CSF、FLT-3、干扰素或它们的组合。
29.根据权利要求17所述的方法，其中所述另外的疗法包括施用免疫佐剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述免疫佐剂包括Toll样受体激动剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述免疫佐剂包括CpG或GLA。
32.根据权利要求17所述的方法，其中所述另外的疗法包括施用肿瘤相关抗原。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述肿瘤相关抗原在疫苗中。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述疫苗包括编码所述肿瘤相关抗原的复制或非复制型微生物载体。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述载体是病毒载体或细菌载体。
36.根据权利要求1所述的方法，其中正在治疗的所述个体患有或易患癌症。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症是恶性胸腔积液、肺癌、间皮瘤、结肠癌、***癌、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌，膀胱癌、肾癌、脑癌、头癌或颈癌。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症是脑癌。
39.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体中的免疫反应增加。
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