CN112457260B - N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑杂环芳基喹唑啉‑4‑胺化合物及其制备方法，用三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)3)催化取代邻氨基苯甲腈、杂环芳胺和甲酸发生串联的加成/缩合/环化反应得到N‑杂环芳基喹唑啉‑4‑胺化合物(式1)，其中，X、Y、Z各自独立地为N或CH，R1为H或NO2，R2为F或OCH3，R3、R4各自独立地为H、Cl、OCH3或4‑吗啉基。本发明方法合成路线短，反应条件温和，目标产物收率高，操作安全简便，避免使用有毒有害的氯化亚砜和三氯氧磷，对环境友好，为合成N‑芳基喹唑啉‑4‑胺化合物提供了一种高效简便的绿色方法，具有潜在的工业化应用前景。

Description

N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及喹唑啉-4-胺化合物的合成，具体涉及一种取代邻氨基苯甲腈、杂环芳胺和甲酸发生三组分串联反应制备N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
4-氨基喹唑啉类化合物是一种特异性激酶抑制剂，被用作肿瘤生长抑制剂，对肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、***癌、膀胱癌等细胞具有抑制活性，目前美国食品药品管理局(FDA)已经批准了多种以4-氨基喹唑啉为母核的抗肿瘤药物，如吉非替尼, 厄洛替尼,阿法替尼, 达克替尼, 妥卡替尼和拉帕替尼等(式1)。此外，4-氨基喹唑啉类化合物还具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗结核、抗疟原虫、抗心血管疾病、抗帕金森氏病等生物活性，现已成为靶向药物创制的研究热点之一。
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Figure 918403DEST_PATH_IMAGE008
Figure 772833DEST_PATH_IMAGE009
式1 FDA批准的4-氨基喹唑啉类抗肿瘤药物。
4-氨基喹唑啉化合物的经典合成方法(式2)主要有：(1)以邻氨基苯甲酸或其酯为原料，首先与乙酸甲脒或甲酰胺缩合环化得到喹唑啉-4(3H)-酮化合物，然后氯化或酯化得到4-氯喹唑啉或喹唑啉-4-基对甲苯磺酸酯，最后与胺进行芳香亲核取代(SNAr)反应合成4-氨基喹唑林化合物(Teng Y, Li X, Ren S, et al. Eur J Med Chem, 2020, 208,112865; Zhuo L S, Wu F X, Wang M S, et al.Eur J Med Chem, 2020, 208, 112785;Mularski J, Malarz K, Pacholczyk M, et al. Eur J Med Chem, 2019, 163, 610-625)；或者喹唑啉-4(3H)-酮与苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和胺直接“一锅”合成4-氨基喹唑啉化合物(WanZ K, Wacharasindhu S, Levins C G, et al. J Org Chem, 2007, 72(26): 10194-10210)。(2)以邻氨基苯甲腈为原料，三氯化铝催化下与胺加成得到N-取代苯甲脒，接着与甲酸缩合环化合成4-氨基喹唑啉化合物(Szczepankiewicz W, Suwiński J, Bujok R.Tetrahedron, 2000, 56(47): 9343-9349)；或者与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合得到N-取代甲脒，再与胺发生Dimroth重排合成4-氨基喹唑啉化合物(Schmitt J, Huang S,Goodfellow E, et al. J Med Chem, 2020, 63(11): 5752-5762)。(3)以邻溴苯甲腈为原料，CuI催化下与胺加成得到N-取代苯甲脒，然后在CuI催化下与甲酰胺缩合环化合成4-氨基喹唑啉化合物(刘长春,顾言语, 梁恩.精细化工, 2019, 36(04): 776-780)。这些合成方法反应步骤多，目标产物收率低，反应条件苛刻，后处理困难，对环境不友好，不利于工业化生产。因此，开发一种制备N-杂环芳基喹唑啉-4-胺的高效简便绿色方法具有重要的研究意义。
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Figure 206406DEST_PATH_IMAGE011
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式2 4-氨基喹唑啉化合物的经典合成路线
发明内容
本发明解决的技术问题是提供N-杂环芳基喹唑啉-4-胺的制备方法，该制备方法以取代邻氨基苯甲腈、芳胺和甲酸为原料通过发生串联的加成/缩合/环化反应得到结构多样的N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物。
本发明另一要解决的技术问题是提供由该制备方法得到的N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物。
本发明通过以下技术方案实现：
一种N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物，其特征在于具有以下结构式：
Figure 531394DEST_PATH_IMAGE013
其中，X、Y、Z各自独立地为N或CH，R1为H或NO2，R2为F或OCH3，R3、R4各自独立地为H、Cl、OCH3或4-吗啉基。
N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物(3a～3p)的具体示例如下：
Figure 833062DEST_PATH_IMAGE014
Figure 491839DEST_PATH_IMAGE015
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Figure 145715DEST_PATH_IMAGE028
Figure 192169DEST_PATH_IMAGE029
。
上述N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
在单口烧瓶中加入取代邻氨基苯甲腈(1a～1d)、杂环芳胺(2a～2m)、甲酸和催化剂，搅拌反应至完全。反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去剩余甲酸，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂，残留物用无水乙醇重结晶，40℃真空干燥24 h，得到N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物(3a～3p)。
具体化学反应式描述如下：
Figure 443021DEST_PATH_IMAGE030
。
所述N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物的制备方法中，取代邻氨基苯甲腈与杂环芳胺的物质的量比为1:1～1:1.5，优选为1:1.2；取代邻氨基苯甲腈为以下化合物1a～1d中的一种：
Figure 283939DEST_PATH_IMAGE031
Figure 620242DEST_PATH_IMAGE032
Figure 1545DEST_PATH_IMAGE033
Figure 605439DEST_PATH_IMAGE034
。
杂环芳胺为以下化合物2a～2m中的一种：
Figure 617257DEST_PATH_IMAGE035
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Figure 62462DEST_PATH_IMAGE045
Figure 557772DEST_PATH_IMAGE046
Figure 816715DEST_PATH_IMAGE047
。
所述N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物的制备方法中，甲酸的用量为1～3ml/mmol取代邻氨基苯甲腈，优选为2ml/mmol取代邻氨基苯甲腈；所用的催化剂为三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)3)、或氯化铜，优选为三氟甲磺酸铜；催化剂的用量为0.05～0.2mmol/mmol取代邻氨基苯甲腈，优选为0.1mmol/mmol取代邻氨基苯甲腈；反应温度为80～110℃，优选为110℃；反应时间为8～16h，优选为12h。
本发明中，首先使用CuCl或CuI为催化剂，甲酸既作为反应物也作为溶剂，与底物1a和2a在110℃反应12 h，可以得到预期产物(3a)，但是收率较低。接着使用Cu(Ⅱ)盐为催化剂，预期产物(3a)的收率得到明显的提高，其中Cu(OTf)2作为催化剂时，反应可以基本转化完全，预期产物(3a)的收率最高。其它的三氟甲磺酸盐不能更好地催化反应进行，预期产物(3a)的收率很低。Cu(OTf)2用量为10%(摩尔分数，以底物1a计)时，对反应的催化效果最好；减少Cu(OTf)2用量，预期产物(3a)的收率明显降低；增加Cu(OTf)2用量，预期产物(3a)的收率没有改变。对其它的反应溶剂进行筛选，发现甲苯和二氧六环作为溶剂时，并不能得到更高的收率；DMF作为溶剂时，没有生成预期产物(3a)。
本发明中，底物2a过量对反应有利，当底物1a和2a的物质的量比达到1:1.2后，预期产物(3a)的收率无显著增加。反应在110℃下能顺利进行完全，降低反应温度对反应不利，预期产物(3a)的收率明显下降。随着反应时间的延长，反应能逐渐转化完全；当反应时间达到12 h后，预期产物(3a)的收率不再增加。
与现有技术相比，本发明的合成路线短，反应条件温和，目标产物收率高，操作安全简便，避免使用有毒有害的氯化亚砜和三氯氧磷，对环境友好，为合成N-芳基喹唑啉-4-胺化合物提供了一种高效简便的绿色方法，具有潜在的工业化应用前景。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述，实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1
N-(4-氯嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3a)的制备
在单口烧瓶中加入2-氨基-4-氟苯甲腈(1a)5mmol，2-氨基-4-氯嘧啶(2a)6mmol，甲酸20ml，三氟甲磺酸铜0.05mmol，110℃搅拌反应12h。反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去剩余甲酸，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂，残留物用无水乙醇重结晶，40℃真空干燥24 h，得到白色固体N-(4-氯嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3a)1.17g，收率85%；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.39(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.21(d, J=7.5Hz,1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.26-7.22(m, 1H), 6.72(d, J=7.5Hz,1H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)，δ：162.78, 159.77, 157.66, 157.48, 154.29, 153.37,149.62, 125.96, 115.11, 112.27, 112.20, 111.72。
实施例2
N-(4-吗啉基嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3b)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(2a)替换成2-氨基-4-吗啉基嘧啶(2b)，得到白色固体N-(4-氯嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3b)1.43g，收率88%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.26(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.26-8.23(m, 1H),8.15(d, J=7.5Hz, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.27-7.22(m, 1H), 6.23(d, J=7.5Hz,1H), 3.79-3.71(m, 4H), 3.70-3.61(m, 4H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)，δ：161.53,161.04, 156.75, 156.04, 154.29, 153.34, 150.37, 125.90, 114.97, 112.20,111.27, 94.75, 66.63(2C), 46.90(2C)。
实施例3
N-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3c)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(3a)替换成2-氨基-4,6-二氯嘧啶(3c)，得到黄色固体N-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3c)1.18g，收率76%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.48(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.23-8.20(m, 1H),7.55-7.53(m, 1H), 7.24-7.20(m, 1H), 6.62(s, 1H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)，δ：162.75, 157.88, 157.70(2C), 154.13, 153.36, 148.94, 125.88, 115.08, 112.27,112.14, 111.89。
实施例4
N-(4-氯-6-吗啉基嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3d)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(2a)替换成2-氨基-4-氯-6-吗啉基嘧啶(2d)，得到白色固体N-(4-氯-6-吗啉基嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3d)1.44g，收率80%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.26(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.28-8.24(m, 1H),7.49-7.46(m, 1H), 7.26-7.22(m, 1H), 5.97(s, 1H), 3.75(t, J=7.1Hz, 4H), 3.55(t, J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)，δ：162.67, 161.52, 157.36, 156.19,154.16, 153.36, 150.47, 125.93, 115.06, 112.26, 112.23, 95.40, 66.63(2C),46.72(2C)。
实施例5
N-(4,6-二吗啉基嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3e)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(2a)替换成2-氨基-4,6-二吗啉基嘧啶(2e)，得到白色固体N-(4,6-二吗啉基嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3e)1.87g，收率91%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.59(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.22(dd, J=7.5,5.0Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.29(td, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 5.35(s,1H), 3.75(t, J=7.3Hz, 8H), 3.62(t, J=6.8Hz, 8H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：162.82(2C), 162.15, 157.95, 154.12, 153.34, 150.21, 126.17, 114.54, 112.29,111.22, 76.82, 66.63(4C), 46.63(4C)。
实施例6
N-(4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3f)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(2a)替换成2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(2f)，得到白色固体N-(4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3f)1.29g，收率84%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.82(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.26(dd, J=7.5,5.0Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.22(td, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 6.55(s,1H), 3.93(s, 3H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：170.01, 162.55, 158.44, 156.36,154.04, 153.35, 149.32, 125.88, 115.08, 112.20, 112.19, 96.27, 53.87。
实施例7
N-[4-甲氧基-6-(4-吗啉基)嘧啶-2-基]-7-氟喹唑啉-4-胺(3g)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(2a)替换成2-氨基-4-甲氧基-6-(4-吗啉基)嘧啶(2g)，得到白色固体N-[4-甲氧基-6-(4-吗啉基)嘧啶-2-基]-7-氟喹唑啉-4-胺(3g)1.60g，收率90%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.32(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.25(dd, J=7.5,5.0Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.28(td, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 5.59(s,1H), 3.90(s, 3H), 3.72～3.64(m, 4H), 3.55(t, J=6.8Hz, 4H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：168.02, 162.75, 161.49, 160.24, 158.47, 154.41, 153.37, 150.34, 125.93,115.14, 112.27, 112.23, 80.56, 66.63(2C), 53.88, 46.70(2C)。
实施例8
N-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3h)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(2a)替换成4-氨基-2,6-二氯嘧啶(2h)，得到黄色固体N-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3h)1.22g，收率79%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.93(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.27(dd, J=7.5,5.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.22(td, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 6.50(s,1H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：162.75, 159.61, 158.60, 157.63, 154.37, 153.19,150.08, 125.88, 114.60, 112.29, 112.20, 105.97。
实施例9
N-(2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3i)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(2a)替换成4-氨基-2-氯-6-(4-吗啉基)嘧啶(2i)，得到白色固体N-(2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3i)1.50g，收率83%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.78(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.27(dd, J=7.5,5.0Hz, 1H), 7.49(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.25(td, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 6.86(s,1H), 3.75(t, J=7.1Hz, 4H), 3.54(t, J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：162.45, 161.52, 157.73, 157.52, 154.39, 153.04, 150.22, 125.93, 114.84,112.23, 111.21, 87.43, 66.63(2C), 46.72(2C)。
实施例10
N-(4-氯吡啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3j)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(2a)替换成2-氨基-4-氯吡啶(2j)，得到白色固体N-(4-氯吡啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3j)1.13g，收率82%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：10.01(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.25～8.15(m, 2H),7.57(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.20(td, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.06(dd, J=7.5,1.5Hz, 1H), 6.94(d, J=1.6Hz, 1H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：162.78, 154.97,154.64, 153.43, 149.78, 147.71, 137.69, 125.96, 115.93, 114.60, 113.02,112.20, 109.86。
实施例11
N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3k)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(2a)替换成2-氨基-4-吗啉基吡啶(2k)，得到白色固体N-(4-吗啉基吡啶-2-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3k)1.43g，收率88%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.83(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.24(dd, J=7.5,5.0Hz, 1H), 7.96(d, J=7.5Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.15(td, J=7.8,1.5Hz, 1H), 7.03(d, J=1.6Hz, 1H), 6.24(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 3.75(t, J=7.1Hz, 4H), 3.39(t, J=7.1Hz, 4H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：161.53, 156.83,154.52, 154.37, 153.83, 150.41, 147.09, 125.90, 114.64, 112.33, 112.20,97.96, 96.65, 66.63(2C), 48.42(2C)。
实施例12
N-(2-氯吡啶-4-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3l)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(2a)替换成4-氨基-2-氯吡啶(2l)，得到白色固体N-(2-氯吡啶-4-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3l)1.16g，收率85%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.69(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.25～8.15(m, 2H),7.56～7.50(m, 2H), 7.22～7.12(m, 2H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：162.78, 153.71,153.57, 150.81, 149.64, 148.37, 145.48, 125.89, 115.11, 113.08, 112.20,112.06, 110.57。
实施例13
N-(2-吗啉基吡啶-4-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3m)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氯嘧啶(2a)替换成4-氨基-2-吗啉基吡啶(2m)，得到白色固体N-(2-吗啉基吡啶-4-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(3m)1.50g，收率92%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.78(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.26(dd, J=7.5,5.0Hz, 1H), 8.02(d, J=7.5Hz, 1H), 7.50～7.44(m, 2H), 7.15(td, J=7.8, 1.5Hz,1H), 7.04(d, J=1.5Hz, 1H), 3.77(t, J=7.4Hz, 4H), 3.64(t, J=6.8Hz, 4H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：161.53, 158.26, 153.42, 153.39, 150.48, 147.49, 145.86,125.96, 114.92, 112.20, 112.03, 107.78, 100.88, 66.63(2C), 46.74(2C)。
实施例14
N-(4-氯嘧啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(3n)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氟苯甲腈(1a)替换成2-氨基-4-硝基苯甲腈(1b)，得到黄色固体N-(4-氯嘧啶-2-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(3n)1.31g，收率87%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.38(s, 1H), 8.72(d, J=1.6Hz, 1H), 8.64(s,1H), 8.28(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 8.20(d, J=7.5Hz, 1H), 7.87(d, J=7.5Hz, 1H),6.72(d, J=7.5Hz, 1H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：159.59, 157.93, 157.30, 154.10,153.93, 152.61, 146.06, 127.23, 126.83, 120.33, 113.60, 111.72。
实施例15
N-(4-氯嘧啶-2-基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(3o)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氟苯甲腈(1a)替换成2-氨基-4-氟-5-硝基苯甲腈(1c)，得到橙红色固体N-(4-氯嘧啶-2-基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(3o)1.47g，收率92%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.53(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.62(d, J=5.0Hz,1H), 8.20(d, J=7.5Hz, 1H), 7.72(d, J=8.0Hz, 1H), 6.74(d, J=7.5Hz, 1H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：159.53, 158.44, 157.92, 157.29, 153.94, 153.31, 149.95,135.05, 123.68, 114.18, 112.00, 111.50。
实施例16
N-(4-氯嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3p)的制备
按照实施例1的制备方法，将2-氨基-4-氟苯甲腈(1a)替换成2-氨基-4-甲氧基-5-硝基苯甲腈(1d)，得到土黄色固体N-(4-氯嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(3p)1.34g，收率81%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.32(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.20(d,J=7.5Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 6.73(d, J=7.5Hz, 1H), 4.01(s, 3H)；13CNMR(100 MHz，DMSO-d6)，δ：159.53, 157.39, 157.30, 155.53, 154.32, 153.19, 151.32, 137.21,122.99, 112.15, 110.95, 106.48, 56.94。

Claims (1)

1.一种N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
在单口烧瓶中加入物质的量比为1:1.2的取代邻氨基苯甲腈和杂环芳胺，三氟甲磺酸铜0.1mmol/mmol取代邻氨基苯甲腈，甲酸2ml/mmol取代邻氨基苯甲腈，110℃搅拌反应12h，反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去剩余甲酸，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂，残留物用无水乙醇重结晶，40℃真空干燥24 h，得到N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物；
其中，取代邻氨基苯甲腈为以下化合物1a～1d中的一种：
Figure 442517DEST_PATH_IMAGE001
，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，
Figure 235023DEST_PATH_IMAGE003
，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
杂环芳胺为以下化合物2a～2m中的一种：
Figure 890127DEST_PATH_IMAGE005
，
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，
Figure 898052DEST_PATH_IMAGE007
，
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，
Figure 56632DEST_PATH_IMAGE009
，
Figure DEST_PATH_IMAGE010
，
Figure 754461DEST_PATH_IMAGE011
，
Figure DEST_PATH_IMAGE012
，
Figure 34876DEST_PATH_IMAGE013
，
Figure DEST_PATH_IMAGE014
，
Figure 109143DEST_PATH_IMAGE015
，
Figure DEST_PATH_IMAGE016
，
Figure 653388DEST_PATH_IMAGE017
；
N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
。
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