CN115074404A - 一种(2r, 4r)-2-氨基-4-甲基壬酸的合成方法 - Google Patents

一种(2r, 4r)-2-氨基-4-甲基壬酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(2S,4R)‑2‑氨基‑4‑甲基壬酸的合成方法。主要解决目前缺少适合放大合成(2S,4R)‑2‑氨基‑4‑甲基壬酸方法的技术问题。本发明合成通过八个步骤，（1）庚酸与手性辅基(R)‑4‑苄基‑2‑唑烷酮的偶联；（2）手性辅基控制下的不对称甲基化；（3）还原得到相应的醇；（4）醇与甲磺酰氯反应得到相应的甲磺酸酯；（5）甲磺酸酯转化为相应的碘代物；（6）碘代物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的缩合；（7）取代后的乙酰氨基丙二酸二乙酯的水解并脱羧；（8）经过L‑AcylaRe酶解拆分得最终产物。通过八步反应得到光学纯度达到99%以上的目标产物。本发明具有高收率，低成本，操作及纯化简便、适合放大合成的优点。

Description

一种(2R, 4R)-2-氨基-4-甲基壬酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种(2S, 4R)-2-氨基-4-甲基壬酸的合成方法。(2S, 4R)-2-氨基-4-甲基壬酸是一种非天然手性氨基酸，是用于合成多肽药物的中间体，属于药物合成化工技术领域。
背景技术
多肽药物是介于小分子药物与蛋白质药物之间的一类新型的药物分子，它兼具两者的一些特性。质量控制水平接近于小分子药物，活性接近于蛋白质类药物，综合了两者的优点，在临床应用上和生产制备上体现了自己的优越性。因此，多肽类药物分子具有广阔的应用前景。然而多肽药物在临床应用时也遇到了稳定性差，血脑屏障通透能力差等难题。针对这些难题，科研工作者通过将非天然手性氨基酸引入到多肽药物中进行结构改造，来设计并筛选具有临床应用价值的多肽药物。随着新型多肽药物的研发，非天然手性氨基酸在医药领域的使用量越来越大。因此，研究非天然手性氨基酸的合成有着重大的意义。
美国化学杂志（J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6197-6205, Dale L. Boger）首次报道了一种具有抗炎特性的细胞粘附分子表达的有效抑制剂环七肽HUN-7293 的全合成。其中就含有非天然氨基酸(2S, 4R)-2-氨基-4-甲基辛酸；涉及结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
天然产物杂志（J. Nat. Prod. 2006, 69, 736–741,） 公开了从昆虫病原真菌Culicinomyces clavisporus菌株LL-12I252中分离出四种具有强抗癌活性的peptaibolsculicinins (Figure 2)。这些化合物中含有一个新氨基酸(2S)-2-氨基-4-甲基癸酸，该氨基酸首次在peptaibols中被发现。肽科学杂志（ Journal of Peptide Science, 2011, 17(8), 576-580, Zhang, Wei）公开了通合成的手性标样，并仔细检查和比较其与天然产物核磁共振数据，确定了该氨基酸在C-4处的立体化学为R；涉及结构式如下：
Figure 153042DEST_PATH_IMAGE002
。
(2S, 4R)-2-氨基-4-甲基类的非天氨基酸在多肽药物合成中是一类非常重要的化合物。
发明内容
本发明的目的是公开一种简洁，高效，条件温和适合放大生产的用于合成 (2S,4R)-2-氨基-4-甲基壬酸的方法。主要解决目前缺少适合放大合成 (2S, 4R)-2-氨基-4-甲基壬酸方法的技术问题。
本发明的技术方案为：一种(2S, 4R)-2-氨基-4-甲基壬酸的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
步骤1：庚酸在特戊酰氯，三乙胺和氯化锂的存在下，加入(R)-4-苄基-2-唑烷酮，经反应得到(R)-4-苄基-3-庚酰基-2-唑烷酮；
步骤2：将步骤1得到的(R)-4-苄基-3-庚酰基-2-唑烷酮在2-甲基四氢呋喃溶液中，在二异丙基氨基锂的存在下，用碘甲烷甲基化得到(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基庚酰基)-2-唑烷酮；
步骤3：将步骤2得到的(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基庚酰基)-2-唑烷酮在硼氢化锂的存在下还原得到(R)-2-甲基-1-庚醇；
步骤4：将步骤3得到的(R)-2-甲基-1-庚醇，在三乙胺存在下，加入甲磺酰氯，经反应得到(R)-甲磺酸-2-甲基-1-庚酯；
步骤5：将步骤4得到的(R)-甲磺酸-2-甲基-1-庚酯在丙酮溶液中，加入碘化钠，经反应得到(R)-1-碘-2-甲基庚烷；
步骤6：将步骤5得到的(R)-1-碘-2-甲基庚烷，在碱的存在下，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，经反应得到(R)-2-乙酰氨基-2-(2-甲基庚基)丙二酸二乙酯；
步骤7：将步骤6得到的(R)-2-乙酰氨基-2-(2-甲基庚基)丙二酸二乙酯，在氢氧化钠存在下，水解并脱羧得到(4R)-2-乙酰氨基-4-甲基壬酸；
步骤8：将步骤7得到的(4R)-2-乙酰氨基-4-甲基壬酸经L-Acylase酶解拆分得到(2S, 4R)-2-氨基-4甲基壬酸；
反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
上述反应中，第六步所述碱为叔丁醇钾或乙醇钠中的一种，优选碱为叔丁醇钾。
本发明的有益效果：本发明以庚酸为原料，通过手性辅基控制的不对称烷基化获得甲基的手性，再经过与乙酰氨基丙二酸二乙酯缩合、水解、脱羧，最后经过L-Acylase酶解拆分得最终产物。此方法原料便宜易得，反应条件温和，方法简洁，高效，且质量、产率较高，经济有效。
具体实施方式
实施例1：
第一步，庚酸与(R)-4-苄基-2-唑烷酮的偶联
向20 L三口烧瓶中依次加入2-甲基四氢呋喃 (12 L)， 庚酸 (954 g, 7.33 mol)和三乙胺 (1480 g, 14.66 mol)。置换氮气，冷却至-10摄氏度，然后滴加特戊酰氯 (952g, 7.90 mol)。加毕，同温下搅拌2小时。加入无水氯化锂 (286 g, 6.75 mol) 和(R)-4-苄基-2-唑烷酮 (1.0 kg, 5.64 mol)。加毕，反应混合物慢慢升温至室温并搅拌过夜。用1 NHCl (6 L) 淬灭反应，分液。有机相用质量百分浓度5%的氢氧化钠水溶液 (6L) 洗涤，饱和食盐水 (6 L) 洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液直接旋干得到(R)-4-苄基-3-庚酰基-2-唑烷酮 (1485 g, 产率91%)。
第二步，(R)-4-苄基-3-庚酰基-2-唑烷酮的甲基化
向20 L三口烧瓶中加入2-甲基四氢呋喃 (12 L)，(R)-4-苄基-3-庚酰基-2-唑烷酮 (1447 g, 5.0 mol)。置换氮气，冷却至-78摄氏度，然后滴加2.0 M的二异丙基氨基锂（LDA）四氢呋喃/正庚烷/乙苯溶液 (3 L, 6.0 mol)。加毕，同温下搅拌0.5小时。滴加碘甲烷 (852 g, 6.0 mol)。加毕，反应混合物慢慢升温至室温并搅拌过夜。用0.5 N HCl (6 L)淬灭反应，分液。有机相用饱和食盐水 (6 L) 洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液直接旋干得粗产品，然后柱层析纯化得到(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基庚酰基)-2-唑烷酮 (1001g, 产率66%)。
第三步，(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基庚酰基)-2-唑烷酮的还原
向20 L三口烧瓶中加入无水四氢呋喃 (10 L)，甲醇 (211 g, 6.6 mol), (R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基庚酰基)-2-唑烷酮 (1001 g, 3.3 mol)。置换氮气，冷却至0摄氏度，然后滴加2.0 M的硼氢化锂四氢呋喃 (3 L, 6.0 mol)。加毕，同温下搅拌0.5小时。然后反应混合物慢慢升温至室温并搅拌3小时。用氯化铵水溶液 (10 L) 淬灭反应并用乙酸乙酯(10 L) 萃取。有机相用饱和食盐水 (10 L) 洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液直接旋干得粗产品，然后柱层析纯化得到(R)-2-甲基-1-庚醇 (352 g, 产率82%), [a]D = +12.6(C= 1.0, CHCl3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ3.56-3.38 (m, 2 H), 1.67-1.56 (m, 1 H),1.45-1.03 (m, 8 H), 0.96-0.87 (m, 6 H)。
第四步，(R)-甲磺酸-2-甲基-1-庚酯的合成
向10 L三口烧瓶中加入甲基叔丁基醚（MTBE） (3500 mL) 和 (R)-2-甲基-1-庚醇(352 g, 2.7 mol)，置换氮气，冷却至-10摄氏度。加入甲磺酰氯 (332 g, 2.9 mol)，然后滴加三乙胺 (327 g, 3.24 mol)。加毕，同温下搅拌0.5小时。然后反应混合物慢慢升温至室温并搅拌1小时。用1 N HCl (1000 mL) 淬灭反应并分液。有机相用饱和食盐水 (1000mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液直接旋干得到 (R)-甲磺酸-2-甲基-1-庚酯 (499g, 产率89%)。
第五步，(R)-1-碘-2-甲基庚烷的合成
向10 L三口烧瓶中加入丙酮 (5000 mL)，(R)-甲磺酸-2-甲基-1-庚酯 (499 g,2.4 mol)和碘化钠 (540 g, 3.6 mol)。加热回流过夜。冷却到室温。过滤，滤液旋干。加入MTBE (2000 mL)，搅拌0.5小时后过滤，滤液旋干得到(R)-1-碘-2-甲基庚烷(535 g, 产率93%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ3.25 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 3.16(dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 1.45-1.20 (m, 8H), 0.97 (d, J= 6.4 Hz,3H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
第六步，(R)-2-乙酰氨基-2-(2-甲基庚基)丙二酸二乙酯的合成
向10 L三口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺 (DMF) (4000 mL) 和乙酰氨基丙二酸二乙酯 (521 g, 2.4 mol)。 置换氮气，冷却至0摄氏度，然后分批加入叔丁醇钾 (296 g,2.64 mol)。加毕，同温下搅拌0.5小时。然后加入(R)-1-碘-2-甲基庚烷 (530 g, 2.2mol)。加毕，反应混合物升温至80摄氏度并搅拌16小时。冷却到室温。加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水 (1000 mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液直接旋干得到(R)-2-乙酰氨基-2-(2-甲基庚基)丙二酸二乙酯 (692 g, 产率95%)。
第七步，(R)-2-乙酰氨基-2-(2-甲基庚基)丙二酸二乙酯的水解
向10 L三口烧瓶中加入乙醇 (2000 mL)，水 (2000 mL) 和(R)-2-乙酰氨基-2-(2-甲基庚基)丙二酸二乙酯 (691 g, 2.1 mol)。冷却至0摄氏度，然后分批加入氢氧化钠(128 g, 3.2 mol)。加毕，加热回流过夜。冷却到室温。加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水 (1000 mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液直接旋干得到(4R)-2-乙酰氨基-4-甲基壬酸 (229 g, 产率71%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ12.45 (brs, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 4.22-4.02 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 3H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.39-1.06 (m, 8H), 0.88-0.80 (m, 6H)。
第八步，(4R)-2-乙酰氨基-4-甲基壬酸的酶解拆分
向10 L三口烧瓶中加入纯水 (5000 mL) 和(4R)-2-乙酰氨基-4-甲基壬酸 (229g, 1.5 mol)。用1 M 的氢氧化钠水溶液调节pH = 8~9。加热到37摄氏度，加入L-Acylase酶(天野酶，10 g)。维持温度在37摄氏度，pH值在8~9，搅拌24小时。用盐酸调节pH = 3，乙酸乙酯萃取。水相再调节pH = 6.5，并浓缩至小体积。过滤收集析出的固体，并用冷水洗涤，干燥后得(2S, 4R)-2-氨基-4甲基壬酸 (112 g, 产率79%)。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ3.14 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 1.43-1.27 (m, 3H), 1.17-1.06 (m, 8H), 0.79-0.76 (m, 6H)。
实施例2，第六步用的碱为乙醇钠，其余同实施例1。

Claims (3)

1.一种(2S, 4R)-2-氨基-4-甲基壬酸的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
步骤1：庚酸在特戊酰氯，三乙胺和氯化锂的存在下，加入(R)-4-苄基-2-唑烷酮，经反应得到(R)-4-苄基-3-庚酰基-2-唑烷酮；
步骤2：将步骤1得到的(R)-4-苄基-3-庚酰基-2-唑烷酮在2-甲基四氢呋喃溶液中，在二异丙基氨基锂的存在下，用碘甲烷甲基化得到(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基庚酰基)-2-唑烷酮；
步骤3：将步骤2得到的(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基庚酰基)-2-唑烷酮在硼氢化锂的存在下还原得到(R)-2-甲基-1-庚醇；
步骤4：将步骤3得到的(R)-2-甲基-1-庚醇，在三乙胺存在下，加入甲磺酰氯，经反应得到(R)-甲磺酸-2-甲基-1-庚酯；
步骤5：将步骤4得到的(R)-甲磺酸-2-甲基-1-庚酯在丙酮溶液中，加入碘化钠，经反应得到(R)-1-碘-2-甲基庚烷；
步骤6：将步骤5得到的(R)-1-碘-2-甲基庚烷，在碱的存在下，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，经反应得到(R)-2-乙酰氨基-2-(2-甲基庚基)丙二酸二乙酯；
步骤7：将步骤6得到的(R)-2-乙酰氨基-2-(2-甲基庚基)丙二酸二乙酯，在氢氧化钠存在下，水解并脱羧得到(4R)-2-乙酰氨基-4-甲基壬酸；
步骤8：将步骤7得到的(4R)-2-乙酰氨基-4-甲基壬酸经L-Acylase酶解拆分得到(2S,4R)-2-氨基-4甲基壬酸；反应式如下
Figure 771939DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的一种(2R, 4R)-2-氨基-4-甲基壬酸的合成方法，其特征是：所述第六步所述碱为叔丁醇钾或乙醇钠。
3.根据权利要求2所述的一种(2R, 4R)-2-氨基-4-甲基壬酸的合成方法，其特征是：所述碱为叔丁醇钾。
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