CN112415075A - 包含多通道流动池的装置 - Google Patents

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Abstract

传感器装置包含衬底，所述衬底具有附接到所述衬底的裸片。所述裸片包含传感器阵列和协作地安置于所述传感器阵列上的池阵列。所述池阵列由所述衬底暴露。所述传感器装置还包含流动池，所述流动池紧固到所述衬底且界定安置于所述裸片上且对所述池阵列可接达的流动空间。所述流动池界定多个单独体积。所述多个单独体积中的每一单独体积具有入口和出口。所述多个单独体积由分隔物分离。所述分隔物覆盖所述池阵列的一组池。

Description

包含多通道流动池的装置
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年8月21日提交的第62/890,060号美国临时申请案的权益，所述美国临时申请案以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开大体上涉及用于操纵和分析核酸的***和方法。
背景技术
生物和医疗研究日益转向用于增强生物研究和医学的核酸测序。举例来说，生物学家和动物学家正转向用以研究动物迁移、物种进化和性状来源的测序。医学团体正使用测序来研究疾病的起因、对药品的敏感性和感染的起因。因此，测序在生物学、治疗学、诊断学、法医学和研究的许多方面具有广泛适用性。
然而，测序的使用会受到测定可用性、测序运行时间、准备时间和成本的限制。另外，质量测序在历史上一直是一种昂贵的过程，因此限制了其实践。
发明内容
本发明公开了一种传感器装置，其包括：衬底，其具有附接到所述衬底的裸片，所述裸片包含传感器阵列和协作地安置于所述传感器阵列上的池阵列，所述池阵列由所述衬底暴露；以及流动池，其紧固到所述衬底且界定安置于所述裸片上且对所述池阵列能够接达的流动空间，所述流动池界定多个单独体积，所述多个单独体积中的每一体积具有入口和出口，所述多个单独体积由分隔物分离，所述分隔物覆盖所述池阵列的一组池。
在传感器装置的优选实施方式中，所述传感器阵列的传感器包含化学敏感场效应晶体管。
在传感器装置的优选实施方式中，所述化学敏感场效应晶体管是离子敏感场效应晶体管。
在传感器装置的优选实施方式中，传感器装置还包括将所述流动池紧固到所述衬底的粘合剂。
在传感器装置的优选实施方式中，所述粘合剂将所述分隔物紧固到所述裸片，所述粘合剂覆盖所述一组池。
在传感器装置的优选实施方式中，所述一组池与所述多个单独体积流体隔离。
在传感器装置的优选实施方式中，所述流动池包含导引结构。
在传感器装置的优选实施方式中，所述多个单独体积界定跨越所述裸片的通道。
在传感器装置的优选实施方式中，通道的数目是至少2且不大于10。
在传感器装置的优选实施方式中，所述通道的数目是至少3且不大于6。
本发明还公开了一种准备传感器装置的方法，所述方法包括：提供附接到衬底的裸片，所述裸片包含传感器阵列和协作地安置于所述传感器阵列上的池阵列，所述池阵列由所述衬底暴露；选择流动池以施加于所述衬底以形成安置于所述裸片上且对所述池阵列能够接达的流动空间，所述流动池界定多个单独体积，所述多个单独体积中的每一体积具有入口和出口，所述多个单独体积由分隔物分离；以及将所述流动池施加于所述衬底，所述分隔物覆盖所述池阵列的一组池。
在准备传感器装置的方法的优选实施方式中，所述传感器阵列的传感器包含化学敏感场效应晶体管。
在准备传感器装置的方法的优选实施方式中，所述化学敏感场效应晶体管是离子敏感场效应晶体管。
在准备传感器装置的方法的优选实施方式中，施加所述流动池包含用粘合剂将所述流动池粘附到所述衬底。
在准备传感器装置的方法的优选实施方式中，所述粘合剂将所述分隔物紧固到所述裸片，所述粘合剂覆盖所述一组池。
在准备传感器装置的方法的优选实施方式中，所述一组池与所述多个单独体积流体隔离。
在准备传感器装置的方法的优选实施方式中，所述流动池包含导引结构。
在准备传感器装置的方法的优选实施方式中，所述多个单独体积界定跨越所述裸片的通道。
在准备传感器装置的方法的优选实施方式中，通道的数目是至少2且不大于10。
在准备传感器装置的方法的优选实施方式中，所述通道的数目是至少3且不大于6。
附图说明
通过参考附图，可以更好地理解本公开，并且本公开的许多特征和优点对于本领域的技术人员来说是显而易见的。
图1包含实例测序***的图示。
图2包含包含传感器阵列的实例***的图示。
图3包含实例传感器和相关联的池的图示。
图4和图5包含实例传感器装置的图示。
图6包含实例传感器装置的横截面的图示。
图7包含实例传感器装置的电子接口的图示。
图8包含示出用于形成传感器装置的实例方法的框流程图。
在不同图式中使用相同参考符号指示类似或相同的物件。
具体实施方式
在一实施例中，例如生物传感器等传感器装置包含紧固到衬底的裸片。裸片具有与池阵列协作地相关联的多个传感器。裸片附接到衬底，衬底提供结构支撑和到裸片的传感器的电子接口。流动池可附接到衬底。在一实例中，流动池界定裸片上方的统一空间且包含单个入口和单个出口。在另一实例中，流动池界定多个单独的体积或通道，其各自具有相关联的入口和出口。所述单独的体积或通道由分隔物分隔。当流动池附接到衬底时，分隔物安置于裸片上的池阵列的一组池上。确切地说，分隔物可从所述单独体积隔离一组池，且因此避免相关联传感器的使用。任选地，可使用粘合剂将分隔物附接到裸片。粘合剂可进一步限制对裸片上的所述一组池的接达。
在又一实施例中，用于制造传感器装置的方法包含提供具有裸片的衬底，所述裸片具有池阵列。所述方法还可包含选择流动池。在一实例中，流动池可选自界定单个体积的流动池或界定裸片上的通道的流动池。当选定的流动池界定由分隔物分离的通道时，分隔物可安置于上裸片的一组池上方且接近所述一组池。分隔物可限制对所述一组池的接达，从而避免相关联传感器的使用。在一实例中，将流动池附接到衬底包含使用粘合剂将流动池分隔物紧固到裸片。在替代实例中，流动池可包含抵着裸片的所述一组池按压的弹性组件。
此类传感器装置特别用于测序***中。举例来说，在图1中，含有流控回路102的***100通过流体路径132由入口连接到至少两个试剂储集器(104、106、108、110或112)、到废液储集器120且到生物传感器134，所述流体路径将流控节点130连接到生物传感器134的入口138以用于流体连通。可以通过包含压力、泵(例如注射泵)、重力馈送及类似的多种方法将来自储集器(104、106、108、110或112)的试剂驱动到流控电路102，且通过阀114的控制来选择。可通过从控制***118接收信号的阀114将来自流控回路102的试剂驱动到废液容器120。也可通过生物传感器134将来自流控回路102的试剂驱动到废液容器136。控制***118包含用于阀的控制器，其经由电连接116产生用于打开和关闭的信号。
控制***118还包含用于***的其它组件的控制器，例如通过电连接122连接到其上的洗涤溶液阀124和参考电极128。控制***118还可包含用于生物传感器134的控制和数据获取功能。在一个操作模式中，流控回路102在控制***118的编程的控制下将一连串选定试剂1、2、3、4或5递送到生物传感器134，使得在选定试剂流之间，流控回路102被底涂和洗涤，且洗涤生物传感器134。经由夹管阀调节器144的控制，进入生物传感器134的流体通过出口140退出且沉积于废液容器136中。阀144与生物传感器134的传感器流体输出140成流体连通。
包含界定由第一入口和第二入口形成的池并暴露传感器垫的电介质层的传感器装置尤其适用于检测化学反应和副产物，例如检测响应于核苷酸掺入的氢离子的释放，可用于遗传测序，以及其它应用。在一个特定实施例中，测序***包含其中安置有传感阵列的流动池，包含与传感阵列电子连通的通信电路，并且包含与流动池成流体连通的容器和流体控制器。在一实例中，图2示出流动池200的展开图和横截面图并且示出流动腔室206的一部分。试剂流208流过池阵列202的表面，其中试剂流208流过池阵列202的池的开口端。池阵列202和传感器阵列205一起可以形成集成单元，所述集成单元形成流动池200的下部壁(或底板)。参考电极204可以流体地联接到流动腔室206。此外，流动池盖230囊封流动腔室206以将试剂流208容纳于受限区内。
图3示出如图2的210处所示出的池301和传感器314的展开图。池的体积、形状、纵横比(如基底宽度与池深度之比)和其它尺寸特征可基于所发生的反应的性质以及所采用的试剂、副产物或标记技术(如果有的话)来选择。传感器314可以是化学场效应晶体管(chemFET)，更具体来说离子敏感FET(ISFET)，其具有浮动栅极318，所述浮动栅极具有任选地通过材料层316与池内部分离的传感器板320。传感器314可响应于与传感器板320相对的材料层316上存在的电荷324的量(并且产生与所述量相关的输出信号)。材料层316可为陶瓷层，尤其例如锆、铪、钽、铝或钛的氧化物，或钛的氮化物。或者，材料层316可由例如钛、钨、金、银、铂、铝、铜或其组合等金属形成。在一实例中，材料层316的厚度可在5nm到100nm范围内，如10nm到70nm范围内，15nm到65nm范围内或甚至20nm到50nm范围内。
尽管材料层316被示出为延伸超过所示出的FET组件的界限，但材料层316可沿池301的底部延伸以及任选地沿池301的壁延伸。传感器314可响应于与传感器板320相对的材料层316上存在的电荷324的量(并且产生与所述量相关的输出信号)。电荷324的改变可引起chemFET的源极321与漏极322之间的电流改变。接下来，chemFET可以直接用于提供基于电流的输出信号，或者间接地与附加电路一起用于提供基于电压的输出信号。反应物、洗涤溶液和其它试剂可通过扩散机构340进入和离开池。
池301可由壁结构界定，所述壁结构可由一个或多个材料层形成。在一实例中，壁结构可具有从池的下表面延伸到上表面，0.01μm到10μm范围，例如0.05μm到10μm范围、0.1μm到10μm范围、0.3μm到10μm范围或0.5μm到6μm范围内的厚度。具体来说，厚度可在0.01微米到1微米范围内，如0.05微米到0.5微米范围内，或0.05微米到0.3微米范围内。阵列202的池301可具有不超过5微米，如不超过3.5微米、不超过2.0微米、不超过1.6微米、不超过1.0微米、不超过0.8微米或甚至不超过0.6微米的特征直径，所述特征直径定义为4乘以截面面积(A)除以π的平方根(例如sqrt(4*A/π))。在一实例中，池301可具有至少0.01微米的特征直径。在另一实例中，池301可界定0.05fL到10pL范围内的体积，例如0.05fL到1pL范围、0.05fL到100fL范围、0.05fL到10fL范围或甚至0.1fL到5fL范围内的体积。
在一实施例中，在池301中进行的反应可以是用来标识或确定所关注的分析物的特性或性质的分析反应。此类反应可直接或间接产生影响传感器板320附近的电荷量的副产物。如果这类副产物少量产生或快速衰减或与其它成分反应，那么可同时在池301中分析相同分析物的多个副本，以便增加所产生的输出信号。在一实施例中，在沉积到池301中之前或之后，可以将分析物的多个副本附着到固相载体312上。固相载体312可以是微米颗粒、纳米颗粒、珠粒、实心或包括多孔的凝胶等。为了简化和便于说明，固相载体312在本文中也称为颗粒或珠粒。对于核酸分析物来说，可通过滚环扩增(rolling circleamplification，RCA)、指数RCA或类似技术制备多个相连接的副本，以在不需要固体载体的情况下产生扩增子。
在一实例中，生物传感器是传感器装置的实例。图4和图5示出实例传感器装置400，例如包含流动池的微芯片。举例来说，传感器装置400包含紧固裸片404的衬底402，所述裸片具有与传感器阵列成流体连通的多个微池。流动池406紧固于衬底上方，从而提供裸片404上方的体积。
在一实例中，流动池406包含一组流体入口408和一组流体出口410。确切地说，流动池可以划分成通道412。每一通道412由相应流体入口408和流体出口410个别地接达。
如所说明，传感器装置400包含四个通道412。替代地，传感器装置400可包含少于四个通道或多于四个通道。举例来说，传感器装置400可包含1到10个之间的通道，例如2到8个之间的通道，或4到6个通道。通道412可以彼此流体隔离。因此，取决于运行规划的方面，可以在单独时间、同时期或同时使用通道412。
传感器装置400可进一步包含例如被形成为流动池406的部分的导引结构414，以接合流体联接器上的互补结构。此类导引结构414帮助使流体入口408和流体出口410与流体联接器上的相关联端口对准。
图6包含附接到衬底的流动池的又一实例。举例来说，衬底602附接到裸片604。在一实例中，衬底602可利用半导体囊封技术紧固到裸片604。裸片604包含与例如图3中示出的传感器协作地相关联的多个池608。
此外，衬底602可提供到裸片604的电子接口，例如图7中所图示。在一实例中，衬底602包含分布于不含接口衬垫的中心区域710周围的接口衬垫712。接口衬垫712在衬底602的与流动池606相对的侧上。确切地说，接口衬垫712与裸片604的接口触点电连通。举例来说，接口衬垫712可将指令传送到裸片604内的电路，且可从裸片604内的电路接收数据。
流动池606可联接到衬底602。在一实例中，流动池606可界定单个体积，且具有单个入口和单个出口，从而提供对裸片604的池608的接达。在另一实例中，流动池606可包含分隔物610，其将界定于裸片604上方的空间分隔为彼此隔离的多个单独体积612。确切地说，体积612可形成跨越裸片604的通道。
确切地说，分隔物610延伸到裸片604。举例来说，分隔物610可安置于例如池614的一组池上，且使这些池614至少部分地隔离于单独体积612。因此，与这些池614相关联的传感器的使用受到限制。
流动池606可以由多种聚合材料形成。举例来说，聚合材料可包含聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、ABS、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯或聚氯乙烯，以及其它聚合材料。任选地，分隔物610可包含安置于分隔物610的顶端处的弹性材料。在一实例中，弹性材料可包含ABS、丁烯橡胶或其它弹性体。
流动池606可利用机械方法紧固到衬底。替代地，流动池606可使用粘合剂616紧固到衬底602。在特定实例中，粘合剂还可用以将分隔物610紧固到裸片604。粘合剂616的一些部分会遮挡或进入安置于裸片604上的池阵列608的池，从而进一步限制被遮挡的池和相关联传感器的使用。实例粘合剂包含硅酮粘合剂、环氧树脂或氨基甲酸酯粘合剂等等。
图8包含示出用于形成传感器装置的实例方法800的框流程图。举例来说，方法800包含形成具有与传感器阵列协作安置的池阵列的裸片，如框802处所说明。举例来说，裸片可使用常规半导体处理技术形成为晶片的部分以包含传感器阵列上的传感器，例如相对于图3描述的那些。一个或多个绝缘层安置于裸片上，且可穿过所述一个或多个绝缘层界定池阵列以提供对传感器阵列的电极的接达。
如框804处所说明，可将裸片附接到衬底。举例来说，线框或球座被界定或紧固到裸片且裸片被囊封在衬底上，因此提供通过衬底到裸片的传感器的电子接口。
任选地，可选择流动池，如框806处所说明。举例来说，可选择界定单个体积且具有单个入口和单个出口的流动池用于附接在衬底上方。在另一实例中，可选择被配置成界定多个体积的流动池，所述多个体积中的每一体积具有相关联入口和相关联输出。流动池可利用使体积分离的分隔物。举例来说，当附接到裸片上方的衬底时所述体积可形成通道。
如框808处所说明，可将流动池附接到衬底。举例来说，流动池可包含机械特征，所述机械特征与衬底的互补特征相互作用以将流动池紧固到衬底。替代地，可使用粘合剂将流动池粘合到衬底。任选地，流动池的分隔物可包含被压缩到裸片的表面中的弹性材料。替代地，粘合剂可用以将流动池的分隔物紧固到裸片。在任一情况下，裸片的池的部分被阻挡且相关联传感器的使用受限。
确切地说，以上方法允许半导体工艺的标准化以及流动池的配置的后续选择。因此，可以设计仅单个类型的半导体芯片，其可具有与其相关联的不同流动池配置，而不是使半导体裸片的设计适应流动池的配置。不同的流动池配置可包含具有多个通道或分隔物的流动池，以及任选地包含无分隔物的流动池配置。
在第一方面中，传感器装置包含：衬底，其具有附接到衬底的裸片，所述裸片包含传感器阵列和协作地安置于传感器阵列上的池阵列，所述池阵列由衬底暴露；以及流动池，其紧固到衬底且界定安置于裸片上且对池阵列可接达的流动空间，所述流动池界定多个单独体积，所述多个单独体积中的每一体积具有入口和出口，所述多个单独体积由分隔物分离，所述分隔物覆盖池阵列的一组池。
在第一方面的一实例中，传感器阵列的传感器包含化学敏感场效应晶体管。举例来说，化学敏感场效应晶体管是离子敏感场效应晶体管。
在第一方面的另一实例和上述实例中，传感器装置还包含将流动池紧固到衬底的粘合剂。举例来说，粘合剂将分隔物紧固到裸片，粘合剂覆盖所述一组池。
在第一方面的另一实例和上述实例中，所述一组池与所述多个单独体积流体隔离。
在第一方面的额外实例和上述实例中，流动池包含导引结构。
在第一方面的另一实例和上述实例中，所述多个单独体积界定跨越裸片的通道。举例来说，通道的数目是至少2且不大于10。在一实例中，通道的数目是至少3且不大于6。
在第二方面中，一种准备传感器装置的方法包含：提供附接到衬底的裸片，所述裸片包含传感器阵列和协作地安置于传感器阵列上的池阵列，池阵列由衬底暴露；选择流动池以施加于衬底以形成安置于裸片上且对池阵列可接达的流动空间，流动池界定多个单独体积，所述多个单独体积中的每一体积具有入口和出口，所述多个单独体积由分隔物分离；以及将流动池施加于衬底，所述分隔物覆盖池阵列的一组池。
在第二方面的一实例中，传感器阵列的传感器包含化学敏感场效应晶体管。举例来说，化学敏感场效应晶体管是离子敏感场效应晶体管。
在第二方面的另一实例和上述实例中，施加流动池包含用粘合剂将流动池粘附到衬底。举例来说，粘合剂将分隔物紧固到裸片，粘合剂覆盖所述一组池。
在第二方面的另一实例和上述实例中，所述一组池与所述多个单独体积流体隔离。
在第二方面的额外实例和上述实例中，流动池包含导引件结构。
在第二方面的另一实例和上述实例中，所述多个单独体积界定跨越裸片的通道。举例来说，通道的数目是至少2且不大于10。在一实例中，通道的数目是至少3且不大于6。
注意，以上在一般描述或实例中描述的所有活动并非都是必需的，可能不需要一部分特定活动，并且除了所描述的那些之外可以执行一个或多个进一步活动。此外，所列出的活动的顺序不一定是执行它们的顺序。
在前述说明书中，已参考特定实施例描述了概念。然而，所属领域的一般技术人员了解，可以在不脱离如所附权利要求书中所阐述的本发明范围的情况下进行各种修改和改变。因此，说明书和附图被认为是说明性的而不是限制性的，并且所有这样的修改旨在被包括在本发明的范围内。
如本文所用，术语“包含(comprises/comprising)”、“包括(includes/including)”、“具有(has/having)”或其任何其它变型旨在涵盖非排他性的包括。例如，包括一系列特征的过程、方法、物品或设备不必仅限于那些特征，但是可以包含未明确列出的或这种过程、方法、物品或设备所固有的其它特征。此外，除非明确相反地陈述，否则“或”是指包含性的或，而非排它性的或。举例来说，以下中的任一个均满足条件A或B：A为真(或存在)且B为假(或不存在)，A为假(或不存在)且B为真(或存在)，以及A和B两个均为真(或存在)。
此外，“一(a/an)”的使用是用来描述本文中所描述的要素和组分。这样做仅是为方便起见且给出本发明范围的一般性意义。该描述应被解读为包括一个或至少一个，并且单数也包括复数，除非它明显另有所指。
上面已经关于特定实施例描述了益处、其它优点和问题的解决方案。然而，可能使任何益处、优点或解决方案产生或变得更加明显的益处、优点、问题解决方案以及任何特征均不应被解释为任何或全部权利要求的关键的、必需的或必要的特征。
在阅读本说明书之后，熟练的技术人员应了解，为了清楚起见，本文中在单独实施例的情况下所描述的某些特征也可以组合地在单个实施例中提供。相反，为了简洁起见，在单个实施例的情况下所描述的各种特征也可以单独地或以任何子组合形式提供。此外，提及的以范围陈述的值包括该范围内的每个值。

Claims (10)

1.一种准备传感器装置的方法，所述方法包括：
提供附接到衬底的裸片，所述裸片包含传感器阵列和协作地安置于所述传感器阵列上的池阵列，所述池阵列由所述衬底暴露；
选择流动池以施加于所述衬底以形成安置于所述裸片上且对所述池阵列能够接达的流动空间，所述流动池界定多个单独体积，所述多个单独体积中的每一体积具有入口和出口，所述多个单独体积由分隔物分离；以及
将所述流动池施加于所述衬底，所述分隔物覆盖所述池阵列的一组池。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述传感器阵列的传感器包含化学敏感场效应晶体管。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化学敏感场效应晶体管是离子敏感场效应晶体管。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中施加所述流动池包含用粘合剂将所述流动池粘附到所述衬底。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述粘合剂将所述分隔物紧固到所述裸片，所述粘合剂覆盖所述一组池。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述一组池与所述多个单独体积流体隔离。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述流动池包含导引结构。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述多个单独体积界定跨越所述裸片的通道。
9.根据权利要求8所述的方法，其中通道的数目是至少2且不大于10。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述通道的数目是至少3且不大于6。
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