CN1124136C - 含有氨甲喋呤衍生物的药剂 - Google Patents

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Abstract

一种由下列通式表示的化合物或其盐，可作为全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病或肾小球肾炎等肾炎的治疗药，所说通式为：式中，R1表示选自CH2、CH2CH2、CH2O、CH2S和CH2SO组成的组中的一个基团，R2表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基或苄基，R3表示由通式COOR4、通式NHCOR5、通式CONR6R7、PO3H2或SO3H表示的基团，n表示1～4的整数。

Description

含有氨甲喋呤衍生物的药剂
本发明涉及含有氨甲喋呤衍生物的药剂。更详细地说，涉及含有一种对全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病和肾小球肾炎有效的氨甲喋呤衍生物的药剂。
氨甲喋呤(MTX)是一种叶酸代谢拮抗药，它可以作为治癌药用于急性白血病、恶性淋巴肿等的治疗，并且已知它也可以作为免疫抑制剂，主要用于预防在骨髓移植时的急性移植片宿主反应。而且还已知，投与低用量的MTX可有效地治疗慢性风湿性关节病。
然而，MTX具有肝损害和肺纤维化等较严重的副作用，因此在投药时，这些副作用在很多情况下都会引起问题。因此，人们迫切希望找到一种副作用较小而疗效较优良的药物。
本发明的目的是提供一种从疗效和副作用二者平衡的观点来看，对全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病和肾小球肾炎具有优良效果的治疗药。
本发明者们对此进行了深入的研究，结果发现，由通式(I)表示的化合物或其盐可作为全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病或肾小球肾炎的治疗药使用，所说通式(I)为：式中，R1表示从CH2、CH2CH2、CH2O、CH2S和CH2SO组成的组中选择的一个基团，R2表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基或苄基，R3表示由通式COOR4(其中，R4表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基)或由通式NHCOR5(其中，R5表示可以具有取代基的苯基)或由通式CONR6R7(其中，R6表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基，R7表示碳原子数1～4的低级烷基或者可以具有取代基的苯基或者羧烷基或低级烷基磺酰基)或者由式PO3H2或SO3H表示的基团，n表示1～4的整数。由于这一发现，至此完成了本发明。
也就是说，本发明涉及一种含有由通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分，适合于治疗全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病或肾小球肾炎的治疗药，所说通式(I)为：式中，R1表示从CH2、CH2CH2、CH2O、CH2S和CH2SO组成的组中选择的一个基团，R2表示氢原子或碳原子数1～4的烷基或苄基，R3表示由通式COOR4(其中，R4表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基)或由通式NHCOR5(其中，R5表示可以具有取代基的苯基)或由通式CONR6R7(其中，R6表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基，R7表示碳原子数1～4的低级烷基或者可以具有取代基的苯基或者羧烷基或低级烷基磺酰基)或者由式PO3H2或SO3H表示的基团，n表示1～4的整数。
另外，本发明涉及一种含有由通式(II)表示的化合物或其盐作为有效成分，适合于治疗全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病或肾小球肾炎的治疗药，所说通式(II)为：(式中，R8、R9可以相同或不同地表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基)。
本发明由通式(I)表示的化合物已被记载在WO92/03436号公报上，在该公报中记载了一些表明该化合物能够对人淋巴球、大白鼠和人的角化细胞、小鼠癌细胞(P388，colon26)的增殖起抑制作用的数据，这些实验结果预示，该化合物可作为风湿病、干癣和癌的治疗药使用。另外，WO094/14810号公报中记载了由通式(II)表示的化合物对来自风湿病患者的滑膜细胞的增殖显示抑制作用的数据，因此预示它可作为抗风湿病的药物使用。
然而，迄今尚未见到关于由通式(I)表示的化合物对全身性红斑狼疮或肾小球肾炎等疾病有效的报导。
对附图的简单说明
图1示出各种药物对MRL/1pr小鼠的尿蛋白***所起的抑制作用。
图2示出各种药物对NRL/1pr小鼠的生存日数所起的延长作用。
图3示出各种药物对NZB/WF1小鼠的尿蛋白***所起的抑制作用。
图4示出各种药物对NZB/WF1小鼠的生存日数所起的延长作用。
图5示出各种药物对NZB/WF1小鼠血液中BUN的上升所起的抑制作用。
实施发明的最佳方案
本发明的药物可用于自身免疫性疾病的治疗，作为自身免疫性疾病的例子，可以举出全身性红斑狼疮、自身免疫性肾炎等，其中尤其是对狼疮肾炎(lupus nephritis)的治疗有效。另外，本发明的药物也可作为肾炎，尤其是肾小球肾炎的治疗药。作为肾小球肾炎的例子，除了狼疮肾炎之外，还可以举出由结节性多发性动脉炎引发的肾炎、由Sch_nlein-Henoch紫癜引发的肾炎、由Wegner肉芽肿瘤引发的肾炎、goodpasture综合症等。
在本发明中，所谓低级烷基，在没有特别限定碳原子数的情况下，一般是指碳原子数为1～6的直链或支链烷基，其中优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
所谓取代基是指低级烷基、羟基、氨基、卤素原子、氰基、低级烷氧基、巯基、酰基、酰氧基、苯基、羧基、低级烷氧基羰基等，优选是羧基、低级烷氧基羰基等。
所谓羧烷基是指被1个以上的羧基取代的低级烷基，作为其中的优选例子有3-羧丙基等。
作为低级烷基磺酰基的优选例子有甲烷磺酰基等。
本发明的化合物也可以使用由常规方法形成的盐。作为适用的盐，例如有：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；琥珀酸盐；丙二酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苦杏仁酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐、镁盐等金属盐，其中优选为无机酸盐或有机酸盐，更优选为氢溴酸盐或甲磺酸盐。
作为本发明治疗药优选化合物的例子，可以举出在WO92/03436号公报和WO94/14810号公报的实施例中记载的化合物，作为最优选的例子是在WO94/14810号公报的实施例中记载的化合物。
含有本发明化合物的药剂可以通过口服或非口服方式给药，特别优选是通过口服给药。给药量可根据疾病的种类、患者的体重、症状等因素而异，通常用量为0.01～100mg/日/人。
作为含有本发明化合物的药剂的剂型，可以举出象针剂之类的液剂、片剂、胶囊剂、散剂等。
实施例
以下通过实施例更详细地解释本发明。在这些实施例中，作为本发明药物，使用
N-(1-((2，4-二氨基-6-喋啶基)甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羰基)-L-α-氨基己二酸。
Figure C9619360100071
另外，作为对照药物，使用氨甲喋呤。
实施例1对MRL/1pr小鼠的给药试验
对雌性MRL/1pr小鼠(一组10只)从8周龄起至30周龄进行每周3次的各种药物经口给药试验(2mg/kg)，而对照组则使用PBS进行经口投药，然后测定其尿蛋白的***量。使用一种测定尿糖、蛋白、pH值的试纸(Miles三共)进行测定，以蛋白量超过100mg/dl的个体为阳性。结果示于图1。另外，也记录了其生存日数。结果示于图2。
也就是说，在对照组中，从12周龄起发现尿蛋白的***，至22周龄已全部呈阳性，与此不同，在投与本发明化合物的一组小鼠中，其尿蛋白出现时间显著推迟，直至30周龄时其发病率仍受到抑制。虽然在投与MTX的一组小鼠中也能观察到抑制作用，但要比本发明化合物的作用弱得多。另外，在生存日数方面，投与本发明化合物的一组，其生存日数明显增加，直至30周龄时才只有一只小鼠死亡。因此可以说其作用比MTX强。
实施例2对NZB/WF1小鼠的给药试验
对雌性NZB/WF1小鼠(一组10只(但是投与MTX的一组为9只))从12周龄起至40周龄进行每周3次的各种药物经口给药试验(2mg/kg)，而对照组则使用PBS进行经口给药，然后测定其尿蛋白***量和血中的BUN。使用一种测定尿糖、蛋白、pH值的试纸(Miles三共)测定尿蛋白的***量，以蛋白量超过100mg/dl的个体为阳性。结果示于图3中。另外，也记录了生存日数，结果示于图4中。使用UNIKIT-BUNs在快速血液分析仪上测定40周龄时血中的BUN。结果(平均值±标准误差)示于图5中。
与实施例1的情况相同，可以确认，与MTX相比本发明的化合物具有较强的尿蛋白排出抑制作用，并且可使生存日数增加。另外还查明，该化合物对由于肾小球肾炎发病引起的BUN的上升也有抑制作用。
如上所述，对于已知属于全身性红斑狼疮和肾小球肾炎的模型动物的MRL/1pr小鼠和NZB/WF1小鼠，当投与本发明的化合物时，可以观察到对尿蛋白***的抑制作用和使其生存日数增加的作用。这一事实说明，本发明的化合物可作为肾小球肾炎等肾炎和自身免疫性疾病，特别是全身性红斑狼疮的治疗药使用。
产业上利用的可能性
由以上结果可以看出，含有本发明氨甲喋呤衍生物的药物可以作为肾小球肾炎等肾炎和全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗药使用。

Claims (10)

1.通式(1)表示的化合物或其盐在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用，所说通式(I)为：
Figure C9619360100021
式中，R1表示从CH2、CH2CH2、CH2O、CH2S和CH2SO组成的组中选择的一个基团，R2表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基或苄基，R3表示由通式COOR4(其中，R4表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基)或由通式NHCOR5(其中，R5表示可以具有取代基的苯基)或由通式CONR6R7(其中，R6表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基，R7表示碳原子数1～4的低级烷基或者可以具有取代基的苯基或者羧烷基或低级烷基磺酰基)或者由式PO3H2或SO3H表示的基团，n表示1～4的整数。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其中所说的自身免疫性疾病是全身性红斑狼疮。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其中所说的自身免疫性疾病是自身免疫性肾炎。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，其中所说的自身免疫性肾炎是狼疮肾炎。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其中含有由通式(II)表示的化合物或其盐作为有效成分，所说通式(II)为：
Figure C9619360100022
式中，R8、R9可以相同或不同地表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，其中所说的自身免疫性疾病是全身性红斑狼疮。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，其中所说的自身免疫性疾病是自身免疫性肾炎。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，其中所说的自身免疫性肾炎是狼疮肾炎。
9.通式(I)表示的化合物或其盐在制备肾小球肾炎治疗药中的应用，所说通式(I)为：
Figure C9619360100031
式中，R1表示从CH2、CH2CH2、CH2O、CH2S和CH2SO组成的组中选择的一个基团，R2表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基或苄基，R3表示由通式COOR4(其中，R4表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基)或由通式NHCOR5(其中，R5表示可以具有取代基的苯基)或由通式CONR6R7(其中，R6表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基，R7表示碳原子数1～4的低级烷基或者可以具有取代基的苯基或者羧烷基或低级烷基磺酰基)或者由式PO3H2或SO3H表示的基团，n表示1～4的整数。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，其中含有由通式(II)表示的化合物或其盐作为有效成分，所说通式(II)为：
Figure C9619360100032
式中，R8、R9可以相同或不同地表示氢原子或碳原子数1～4的低级烷基。
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