CN112390841B - 一种***的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种***的纯化方法,属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法利用***粗品中的醛类杂质与含硫亲核试剂反应生成高极性的羟基磺酸盐与***实现溶解度差异化,然后通过加水水析,过滤,滤饼水洗,干燥,得到含量高于99.5%,杂质醛总含量低于0.2%的高***体酮。本发明所述的纯化方法避开了现有技术中***纯化的技术瓶颈,反应过程中所用各试剂原料价廉易得,纯化过程操作简单方便,对设备要求低,成本投入少;纯化过程温和、安全,条件容易控制,产品纯化回收率高;所用试剂环境污染小,特别是不使用含铬类高污染试剂,符合绿色化学的产业发展趋势,具有良好的经济和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及甾体激素药物的制备加工技术领域,具体涉及一种***的纯化方法,尤其涉及一种含有醛类杂质的***粗品的纯化方法。
背景技术
***(Progesterone)是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素,在体内对***激发过的子宫内膜有显著形态学影响,为维持妊娠所必需,在临床医学上具有十分重要的用途。
以双降醇作为起始原料,合成***有多种方法。
方法A先将双降醇氧化为双降醛,再经催化氧化得到***,其合成路线如下:
该方法在催化氧化过程中,很难将双降醛转化完全,所以在最终产物***中会含有较多的双降醛杂质(2)以及其20位碳的差相异构体杂质(3)。
方法B为将双降醇氧化为双降醛,双降醛进一步反应生成烯胺,烯胺再通过催化氧化得到***。该方法中的烯胺中间体也很难反应完全,在后处理过程中,同样会转变成双降醛杂质(其中也包含其20位碳的差相异构体),其合成路线如下:
可见,用双降醇作为起始原料合成***,在最终产物中都会有较多醛类杂质存在,而且双降醛杂质由于与***理化性质接近,用常规的重结晶和吸附等精制方法很难去除或根本无法去除,为工业化生产中获得高***体酮造成难以克服的障碍。我们尝试用含铬氧化剂将双降醛氧化成酸,再通过碱洗除去醛类杂质的方法,但该方法操作繁琐,会产生大量的含铬废水,且通过氧化试剂氧化,会带来一些新的有机杂质和重金属杂质,增加了提纯的难度,不适合于工业化生产。
欧洲药典《European Pharmacopoeia 9.0》规定***原料药中双降醛(2)和(3)的HPLC含量必须<0.6%,否则视为不合格产品。***粗品中的双降醛含量为2-3%,通过一般精制方法,根本无法将该杂质含量降到0.6%以下,也就很难生产出符合欧洲药典的合格***原料药。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述问题,本发明避开了现有技术中***纯化的技术瓶颈,提供了一种操作简单且效果显著的获得高纯度的***的纯化方法。
本发明的目的是通过如下方式实现的:
一种***的纯化方法,该方法的反应路线如下:
其中M代表H,Li,Na,K中任意一种或多种,
具体包含以下步骤:
1)将含有醛类杂质的***粗品进行初步反应处理,使得其中的醛类杂质转化为高极性的羟基磺酸盐,该初步反应处理的方法为:
将含有醛类杂质的***粗品完全溶解于体积用量为投入***粗品重量的1~15倍的有机溶剂A中,然后加入体积用量为投入***粗品重量的0.05~5倍的含硫亲核试剂,20~60℃搅拌反应0.1~2h,降温至-20~5℃,得到的混合物为***粗品初步反应处理品;
或,
将***粗品完全溶解于有机溶剂A和有机溶剂B按0.5~2:1体积配比的混合溶剂中,所述有机溶剂B的体积用量为投入***粗品重量的1~5倍,然后加入体积用量为投入***粗品重量的0.05~5倍的含硫亲核试剂,20~60℃剧烈搅拌反应0.1~2h,再加入体积用量为投入***粗品重量的5~30倍的有机溶剂B提取,水洗至中性,浓缩,得到的混合物为***粗品初步反应处理品;
或,
向体积用量为投入***粗品重量的1~15倍的有机溶剂A中加入体积用量为投入***粗品重量的0.1~5倍的碱性水溶液,通入SO2至pH达到5-6,然后加入***粗品至完全溶解,20~60℃搅拌反应0.1~2h,降温至-20~5℃,得到的混合物为***粗品初步反应处理品;
2)向步骤1)中得到的所述***粗品初步反应处理品中加入体积用量为投入***粗品重量的0.5~5倍的水,过滤,滤饼水洗至中性,干燥,得到高纯度的***。
进一步,所述有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种;
进一步,所述有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种;
进一步,所述含硫亲核试剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢锂、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸锂的水溶液中的一种,其质量浓度为5%~50%;
进一步,所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸锂的水溶液中的至少一种,质量浓度为5%~50%。
本发明方法中向体积用量为***粗品重量的1~15倍有的机溶剂A中加入体积用量为***粗品重量的0.1~5倍的碱性水溶液,通入SO2至pH达到5-6,其中通入SO2的目的是与碱性水溶液反应得到含硫亲核试剂。
本发明方法中所述重量单位为克(g),体积单位为毫升(ml)。
本发明方法中所涉及到的原料均可以通过市购的方式充分获得。
本发明与现有技术相比的有益效果是:
1)本发明的纯化方法避开了现有技术中***纯化的技术瓶颈,操作简单方便,对设备要求低,成本投入少;
2)本发明纯化后的***含量高于99.5%,总质量收率高于93%,杂质醛总含量低于0.2%,符合欧洲药典《European Pharmacopoeia 9.0》规定***原料药中双降醛(2)和(3)的HPLC含量必须<0.6%的要求;
3)本发明的纯化过程温和、安全,条件容易控制,醛类杂质去除试剂价廉易得,在成本上有极高的市场竞争力;
4)本发明的纯化方法所用试剂环境污染小,特别是不使用含铬类高污染试剂,符合绿色化学的产业发展趋势,具有良好的经济和社会效益。
附图说明
图1***粗品高效液相色谱图谱。
图2使用本发明纯化方法得到的***精制品高效液相色谱图谱。
图3一般精制方法得到的***高效液相色谱图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述,其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者,按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行,所用试剂或设备未注明厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实例1***的高纯度纯化方法
50g***粗品(含杂质醛2%)投入到50ml乙醇中,加入2.5ml40%焦亚硫酸钠水溶液,完全溶解后控制60℃搅拌反应1小时,降温至5℃,得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入25ml水,过滤,滤饼水洗至中性,干燥,得到***精品47.8g,产品收率95.6%,产品熔点129.0~130.0℃,HPLC含量99.6%,杂质醛<0.15%,所述***精制品高效液相色谱图谱如图2所述。
该***粗品的高效液相色谱图谱如图1所示。
实例2***的高纯度纯化方法
50g***粗品(含杂质醛3%)投入到350ml异丙醇中,加入25ml20%亚硫酸氢钾水溶液,完全溶解后控制40℃搅拌反应0.1小时,降温至-5℃,得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入150ml水,过滤,滤饼水洗至中性,干燥,得到***精品47.6g,产品收率95.2%,产品熔点129.1~130.0℃,HPLC含量99.5%,杂质醛<0.2%。
实例3***的高纯度纯化方法
50g***粗品(含杂质醛3%)投入到750ml叔丁醇中,加入50ml5%焦亚硫酸钾水溶液,完全溶解后控制20℃搅拌反应2小时,降温至-20℃,得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入250ml水,过滤,滤饼水洗至中性,干燥,得到***精品47.5g,产品收率95.0%,产品熔点129.1~130.2℃,HPLC含量99.6%,杂质醛<0.15%。
实例4***的高纯度纯化方法
50g***粗品(含杂质醛3%)投入到100ml乙醇中,加入15ml35%亚硫酸氢钠水溶液,完全溶解后控制50℃搅拌反应0.5小时,降温至-10℃,得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入100ml饮用水,过滤,滤饼水洗至中性,干燥,得到***精品47.6g,产品收率95.2%,产品熔点129.0~130.0℃,HPLC含量99.7%,杂质醛<0.15%。
实例5***的高纯度纯化方法
50g***粗品(含杂质醛2%)投入到50ml二氯甲烷和25ml乙醇中,完全溶解后加入25ml50%亚硫酸氢钠水溶液,30℃剧烈搅拌反应1小时,再加入250ml二氯甲烷提取,分层,水洗至中性,浓缩,得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入25ml水,过滤,滤饼水洗至中性,干燥,得到***精品47.0g,产品收率94.0%,产品熔点128.8~130.0℃,HPLC含量99.5%,杂质醛<0.2%。
实例6***的高纯度纯化方法
50g***粗品(含杂质醛3%)投入到250ml二氯乙烷和250ml甲醇中,完全溶解后加入250ml5%焦亚硫酸钠水溶液,20℃剧烈搅拌反应2小时,再加入1500ml二氯乙烷提取,分层,水洗至中性,浓缩,得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入250ml水,过滤,滤饼水洗至中性,干燥,得到***精品46.8g,产品收率93.6%,产品熔点128.9~130.0℃,HPLC含量99.6%,杂质醛<0.2%。
实例7***的高纯度纯化方法
50g***粗品(含杂质醛3%)投入到100ml甲苯和200ml叔丁醇中,完全溶解后加入100ml30%亚硫酸氢钾水溶液,60℃剧烈搅拌反应0.1小时,再加入750ml甲苯提取,分层,水洗至中性,浓缩,得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入100ml水,过滤,滤饼水洗至中性,干燥,得到***精品46.5g,产品收率93.0%,产品熔点128.5~129.8℃,HPLC含量99.5%,杂质醛<0.2%。
实例8***的高纯度纯化方法
50ml乙醇中加入50%亚硫酸钠水溶液25ml,通入SO2至pH=6,再加入50g***粗品(含杂质醛2%),完全溶解后60℃搅拌反应0.1小时,降温至5℃,得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入25ml水,过滤,滤饼水洗至中性,干燥,得到***精品47.0g,产品收率94.0%,产品熔点128.9~129.8℃,HPLC含量99.6%,杂质醛<0.15%。
实例9***的高纯度纯化方法
300ml叔丁醇中加入10%氢氧化钠水溶液50ml,通入SO2至pH=5,再加入50g***粗品(含杂质醛3%),完全溶解后30℃搅拌反应1小时,降温至-5℃,得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入150ml水,过滤,水洗至中性,干燥,得到***精品46.8g,产品收率94.0%,产品熔点128.9~129.2℃,HPLC含量99.5%,杂质醛<0.15%。
实例10***的高纯度纯化方法
750ml甲醇中加入5%氢氧化钾水溶液250ml,通入SO2至pH=5,再加入50g***粗品(含杂质醛2%),完全溶解后20℃搅拌反应2小时,降温至-20℃,得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入250ml水,过滤,水洗至中性,干燥,得到***精品46.9g,产品收率93.8%,产品熔点128.8~129.2℃,HPLC含量99.5%,杂质醛<0.15%。
对比实施例1常规的***的结晶纯化方法
50g***粗品(含杂质醛2%)加入到100ml乙醇中,升温至70℃溶解,然后搅拌降温至0℃,过滤,干燥得到***乙醇结晶物46g。精制收率92.0%,HPLC含量97.7%,杂质醛含量2%,所得产物***的高效液相色谱图谱如图3所示。
结论:用常规的结晶纯化方法,对***粗品中杂质醛含量几乎没有任何降低效果,即使多次重复也无法达到杂质醛去除的目的。
对比实施例2常规的***的氧化处理纯化方法(铬酐法)
50g***粗品(含杂质醛2%)加入到150ml丙酮中,加入10ml10%CrO3水溶液,25℃搅拌反应2小时,再加入1000ml水,用200ml二氯甲烷提取,有机层用50ml10%氢氧化钠水溶液洗涤一次,然后水洗至中性,浓缩掉二氯甲烷,加入200ml水,降温至5℃,过滤,干燥,得到***45.0g。精制收率90%,HPLC含量95.0%,杂质醛含量0.8%。
结论:用常规的铬酐氧化处理***的纯化方法,虽然可以将***粗品中的醛类杂质去除掉一部分,但由于反应过程比较强烈,会导致其他杂质增多,还有重金属残留和带来污染,因此,该方法不但无法提高低***的纯度,反而会降低其纯度。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种***的纯化方法,其特征在于,该方法的反应路线如下:
其中M代表H,Li,Na,K中任意一种或多种,
具体包含以下步骤:
1)将含有醛类杂质的***粗品进行初步反应处理,使得其中的醛类杂质转化为高极性的羟基磺酸盐,该初步反应处理的方法为:
将含有醛类杂质的***粗品完全溶解于体积用量为投入***粗品重量的1~15倍的有机溶剂A中,然后加入体积用量为投入***粗品重量的0.05~5倍的含硫亲核试剂,20~60℃搅拌反应0.1~2h,降温至-20~5℃,得到的混合物为***粗品初步反应处理品;
或,
将***粗品完全溶解于有机溶剂A和有机溶剂B按0.5~2:1体积配比的混合溶剂中,所述有机溶剂B的体积用量为投入***粗品重量的1~5倍,然后加入体积用量为投入***粗品重量的0.05~5倍的含硫亲核试剂,20~60℃剧烈搅拌反应0.1~2h,再加入体积用量为投入***粗品重量的5~30倍的有机溶剂B提取,水洗至中性,浓缩,得到的混合物为***粗品初步反应处理品;
或,
向体积用量为投入***粗品重量的1~15倍的有机溶剂A中加入体积用量为投入***粗品重量的0.1~5倍的碱性水溶液,通入SO2至pH达到5-6,然后加入***粗品至完全溶解,20~60℃搅拌反应0.1~2h,降温至-20~5℃,得到的混合物为***粗品初步反应处理品;
2)向步骤1)中得到的所述***粗品初步反应处理品中加入体积用量为投入***粗品重量的0.5~5倍的水,过滤,滤饼水洗至中性,干燥,得到高纯度的***;
其中,所述有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种;所述有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种;所述含硫亲核试剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢锂、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸锂的水溶液中的一种:所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸锂的水溶液中的至少一种。
2.根据权利要求1所述***的纯化方法,其特征在于,所述含硫亲核试剂的质量浓度为5%~50%;所述碱性水溶液的质量浓度为5%~50%。
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Denomination of invention: A Purification Method for Progesterone Effective date of registration: 20230630 Granted publication date: 20210928 Pledgee: Xianju Branch of Industrial and Commercial Bank of China Ltd. Pledgor: ZHEJIANG SHENZHOU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023330001298 |
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