CN115650870B - 一种制备高纯度喷替酸的方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种高纯度药用级喷替酸的制备方法及高纯度喷替酸的用途，所述方法包括：将氯乙酸盐和任选的抗氧化剂溶解得到含有氯乙酸盐和任选的抗氧化剂的溶液；在低于17℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐和任选的抗氧化剂的溶液中，并加入碱进行反应得到喷替酸，所述方法以二乙烯三胺为起始物料，具有原料易得，工艺条件温和，试剂价格便宜等优点，最终可将产品的纯度控制在99.9%以上，各种杂质均可控制在0.1%以下，可用于药用辅料，适于大规模工业生产。
Description
技术领域
本申请涉及喷替酸合成领域，尤其涉及一种制备高纯度喷替酸的方法及高纯度喷替酸的用途。
背景技术
喷替酸（Pentetic Acid），化学名为二亚乙基三胺五乙酸，分子量为393.35，其结构式如下：
喷替酸可以作为辅料用于放射性药品制剂，如镥[177Lu]氧奥曲肽注射液。镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是放射性核素镥177与螯合剂1,4,7,10四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸以共价结合的环状肽，是一种放射性标记的生长抑素类似物，用于治疗无法通过手术切除或转移性、进展性、分化良好（G1和G2）且生长抑素受体阳性的成人胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）。镥[177Lu]氧奥曲肽注射液原研品种LUTATHERA由法国AdvancedAccelerator Applications公司研发，分别于2017年9月26日和2018年1月26日在欧洲和美国上市。在镥[177Lu]氧奥曲肽注射液中，喷替酸作为螯合剂，用于螯合游离177Lu。喷替酸也可以作为药用辅料用于其他类似的制剂中。
现有技术中制备喷替酸的主要生产方法有两种：
***法：以二亚乙基三胺为原料，与***，甲醛反应生成喷替酸五钠盐，反应需要用到剧毒***，反应生成大量氨气需要尾气吸收，另废水中含有氢氰酸需要单独进行处理，生产上具有极大的安全风险。
氯乙酸法：中国专利申请CN101607921A报道了一种二乙三胺五醋酸的制备方法，以氯乙酸、碳酸钠和二乙烯三胺等为原料，过程中使用氯乙酸，对设备腐蚀严重，环境污染严重。
上述现有技术各方法得到的产品纯度均较差，不能满足作为药品注射剂级物料的使用标准。
发明内容
为了解决现有技术中喷替酸产品中的有关物质1的含量在0.1%以上的问题，本申请提供了一种制备高纯度喷替酸的方法，所述方法能够将有关物质1的含量控制在0.1%以下，并能够得到纯度为99.9%以上的喷替酸，可以作为药用级别物料使用。
本申请所述的方法以二乙烯三胺为起始原料，与一氯乙酸钠在氢氧化钠条件下，加热缩合。反应结束后，加入浓盐酸析晶过滤，得粗品，粗品再用水加热溶解过滤，析晶得到产品。
本申请具体技术方案如下：
1. 一种制备高纯度喷替酸的方法，其包括：
将氯乙酸盐溶解得到含有氯乙酸盐的溶液；
在低于17℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐的溶液中，并加入碱进行反应得到喷替酸。
进一步，在项1中还可以是如下情况：
将氯乙酸盐和抗氧化剂溶解得到含有氯乙酸盐和抗氧化剂的溶液；
在低于17℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐和抗氧化剂的溶液中，并加入碱进行反应得到喷替酸。
2. 根据项1所述的方法，其中，所述氯乙酸盐与抗氧化剂的摩尔比为5-11:0-0.5，所述二乙烯三胺与所述氯乙酸盐的摩尔比为1:5-11。
3. 根据项1所述的方法，其中，所述氯乙酸盐与抗氧化剂的摩尔比为5-11:0.05-0.5。
4. 根据项1所述的方法，其中，所述抗氧化剂为硼氢化钠、亚硫酸钠或硼氢化钾。
5. 根据项1所述的方法，其中，所述抗氧化剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述抗氧化剂为硼氢化钠。
7. 根据项1-6中任一项所述的方法，其中，在-5至17℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐的溶液中。
进一步，在项7中还可以是如下情况：
在-5至17℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐和抗氧化剂的溶液中。
8. 根据项1-6中任一项所述的方法，其中，在-3至15℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐的溶液中。
进一步地，在项8中还可以是如下情况：
在-3至15℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐和抗氧化剂的溶液中。
9. 根据项1-6中任一项所述的方法，其中，将二乙烯三胺进行稀释得到二乙烯三胺溶液。
10. 根据项1-6中任一项所述的方法，其中，将二乙烯三胺用水进行稀释得到二乙烯三胺溶液。
11. 根据项10所述的方法，其中，所述二乙烯三胺与水的摩尔比为1:0.5-3。
12. 根据项1-6中任一项所述的方法，其中，反应温度为-5至30℃。
13. 根据项1-6中任一项所述的方法，其中，加入碱使反应溶液的pH值≥13，并进行过滤得到滤液。
14. 根据项1-6中任一项所述的方法，其中，在-10至20℃下加入碱以使溶液的pH值≥13。
15. 根据项13所述的方法，其中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
16. 根据项13所述的方法，其中，将所述滤液在温度为-5至30℃下保温10-20h。
17. 根据项16所述的方法，其中，将保温后的滤液进行降温，并降温至15±5℃。
18. 根据项17所述的方法，其中，将降温后的滤液用酸调节使滤液的pH值为1.2-2.5。
19. 根据项18所述的方法，其中，将降温后的滤液进一步降温至5±5℃，并加入晶种以析晶。
20. 根据项19所述的方法，其中，将析晶的溶液进行过滤得粗品，并进行精制得到喷替酸。
21. 根据项1-6中任一项所述的方法，其中，所述喷替酸的纯度在99.9%以上。
22. 高纯度喷替酸用于制备放射性药品制剂中的用途，所述高纯度喷替酸是通过权利要求1~14中任一项所述的方法制备得到的。
发明的效果
本申请的高纯度喷替酸的制备方法，以二乙烯三胺为起始物料，具有原料易得，工艺条件温和，试剂价格便宜等优点，并且在较低的温度下进行反应，最终可将产品的纯度控制在99.9%以上，各种杂质均可控制在0.1%以下，可用于药用辅料，适于大规模工业生产。
附图说明
图1是按照现有技术制备得到的喷替酸的HPLC谱图。
图2是实施例1制备得到的喷替酸的HPLC谱图。
图3是对比例1制备得到的喷替酸的HPLC谱图。
具体实施方式
下面对本申请做以详细说明。虽然显示了本申请的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本申请而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本申请，并且能够将本申请的范围完整的传达给本领域的技术人员。
需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
本申请的发明人根据现有技术以及资料所报道的方法制备得到的喷替酸，其制备方法为：将142g氯乙酸溶液110ml蒸馏水中，在15℃条件下搅拌滴加氢氧化钠溶液（60g溶于180ml水），滴加完毕后，滴加25.8g二乙烯三胺（控温在20℃左右），滴加完毕后，再次滴加氢氧化钠水溶液（60g氢氧化钠溶于180ml水中）加完后升温到40℃搅拌反应10-12h。
反应完毕后，将反应液降温至10℃以下，搅拌条件下滴加浓盐酸，调节pH=1.6-1.7，放置过夜结晶，过滤，用200ml冰水淋洗，100℃干燥6-8h，得粗品65g。
65g粗品用500ml热水溶解，加活性炭脱色后过滤，冷却结晶，过滤，100℃干燥6-8h，得产物60g，将产物使用HPLC的方法进行分析，HPLC的色谱条件为：色谱柱：C18，4.6×250mm，5μm
流动相：以水1600ml，加入40ml冰醋酸，0.5mol/L十二烷基三乙基磷酸铵30.4ml及20ml醋酸铜缓冲液，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，用水稀释至2000ml为流动相。
检测波长：290nm
柱温：室温
流速：1.0ml/min
进样体积：20μl
供试品溶液：20mg/ml
对照品溶液：0.02mg/ml
限度：不得过0.1%，在喷替酸峰后会存在一种杂质峰（有关物质1），该有关物质1的含量在0.1%以上，如图1所示，但该有关物质1不能通过常用的结晶手段除去（如使用水、DMF/水、异丙醇/水进行重结晶，对杂质无任何清除效果），严重影响产品质量，基于此，本申请提供了一种高纯度喷替酸的方法，所述方法能够将有关物质1的含量控制在0.1%以下，从而得到高纯度的喷替酸，喷替酸的纯度达到99.9%以上，所述方法包括：
将氯乙酸盐和任选的抗氧化剂溶解得到含有氯乙酸盐和任选的抗氧化剂的溶液；
在低于17℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐和任选的抗氧化剂的溶液中，并加入碱进行反应得到喷替酸。
本申请使用氯乙酸盐代替氯乙酸，能够减少设备腐蚀以及环境污染，同时控制反应过程中的滴加温度，能够减少溶剂化热释放速度，防止局部温度过高，从而控制有关物质1的含量低于0.1%。
在本申请中，所述任选的抗氧化剂指的是抗氧化剂可以存在也可以不存在。
例如，可以在17℃的条件下、在16℃的条件下、在15℃的条件下、在14℃的条件下、在13℃的条件下、在12℃的条件下、在11℃的条件下、在10℃的条件下、在9℃的条件下、在8℃的条件下、在7℃的条件下、在6℃的条件下、在5℃的条件下、在4℃的条件下、在3℃的条件下、在2℃的条件下、在1℃的条件下、在0℃的条件下、在-1℃的条件下、在-2℃的条件下、在-3℃的条件下、在-4℃的条件下、在-5℃的条件下、在-6℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐和任选的抗氧化剂的溶液中。
在一些实施方式中，所述氯乙酸盐与抗氧化剂的摩尔比为5-11:0-0.5，优选为5-11:0.05-0.5；优选地，所述抗氧化剂为硼氢化钠、亚硫酸钠或硼氢化钾，优选为硼氢化钠或硼氢化钾，进一步优选为硼氢化钠；优选地，所述二乙烯三胺与所述氯乙酸盐的摩尔比为1:5-11。
例如，所述氯乙酸盐与抗氧化剂的摩尔比（n氯乙酸盐:n抗氧化剂）可以为5:0.0001、5:0.005、5:0.1、5:0.5、6:0.0001、6:0.005、60.1、6:0.5、7:0.0001、7:0.005、7:0.1、7:0.5、8:0.0001、8:0.005、8:0.1、8:0.5、9:0.0001、9:0.005、9:0.1、9:0.5、10:0.0001、10:0.005、10:0.1、10:0.5、11:0.0001、11:0.005、11:0.1、11:0.5等；
所述二乙烯三胺与所述氯乙酸盐的摩尔比（n二乙烯三胺:n氯乙酸盐）可以为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11等。
在本申请中，所述氯乙酸盐是本领域常规的氯乙酸金属盐，例如可以为氯乙酸钠。
在一些实施方式中，在-5至17℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐和任选的抗氧化剂的溶液中，优选在-3至15℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐和任选的抗氧化剂的溶液中，在本申请中，对于滴加速度，本申请不作任何限制，其可以按照本领域常规的滴加速度进行滴加，但不要使反应液温度超过控制限度。
在一些实施方式中，将二乙烯三胺进行稀释得到二乙烯三胺溶液，优选将二乙烯三胺用水进行稀释得到二乙烯三胺溶液，优选地，所述二乙烯三胺与水的质量比为1:0.5-3。
在本申请中，将二乙烯三胺进行稀释，以提前释放其中的溶剂化热，从而可以使有关物质1的含量在0.1%以下。
例如，所述二乙烯三胺与水的质量比（m二乙烯三胺：m水）可以为1:0.5、1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3等。
在一些实施方式中，反应温度为-5至30℃。
例如，反应温度可以为-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等。
在本申请中，对于反应温度，其指的是反应体系的反应液的温度，在本申请中，也可以称为“内温”。
在一些实施方式中，加入碱使反应溶液的pH值≥13，并进行过滤得到滤液，优选地，在-10至20℃下加入碱以使溶液的pH值≥13。由于本制备反应是二乙烯三胺氮原子对氯乙酸盐中氯原子的进攻，所以反应发生的前体条件是氮原子具有亲核性，所以必须保持反应体系为碱性，维持pH大于13是必须的。
在本申请中，对于碱的加入量，本申请不作任何限制，其只要能够使反应溶液的pH值≥13即可，由于理论上需要二乙烯三胺物质量5倍的碱，所以碱的用量至少为5倍量。
在一些实施方式中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方式中，将所述滤液在温度为-5至30℃下保温10-20h。
例如将所述滤液在温度为-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃或30℃下保温10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h等。
在一些实施方式中，将保温后的滤液进行降温，并降温至15±5℃。
将滤液进行降温，并使用酸进行调节，在调节过程中会剧烈放热，能够防止杂质增多。
在一些实施方式中，将降温后的滤液用酸调节使滤液的pH值为1.2-2.5。
通过将pH值维持在强酸性，产品可以由钠盐的形式变成羧酸，从而从体系中析出。
在本申请中，对于使用的酸，本申请不作任何限制，其可以是本领域常用的酸，例如，所述酸可以为盐酸、磷酸、硫酸等，优选浓盐酸。
例如，使用酸调节后滤液的pH值可以为1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5等。
在一些实施方式中，将降温后的滤液进一步降温至5±5℃，并加入晶种以析晶。在一些实施方式中，将析晶的溶液进行过滤得粗品，并进行精制得到喷替酸。在本申请中，对于精制方法，本申请不作任何限制，其可以根据需要进行常规选择，例如可以进行一次精制和二次精制，例如，在一次精制中，可以将粗品溶解，过滤，并将滤液降温并进行析晶，然后再进行降温析晶得到一次精制品；接着将一次精制品溶解、过滤，并将滤液降温并进行析晶，然后再进行降温析晶得到二次精制品。精制方法优选水为溶剂。
在一些实施方式中，所述喷替酸的纯度在99.9%以上。
本申请采用上述的方法制备喷替酸，所得到的喷替酸的纯度在99.9%以上，可以作为药用级别的喷替酸，并且有关物质1的含量在0.1%以下。
本申请提供了高纯度喷替酸用于制备放射性药品制剂中的用途，所述高纯度喷替酸是通过上述所述的方法制备得到的。
实施例
本申请对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1 高纯度喷替酸的制备
（1）稀释：将二乙烯三胺（100.18g，0.97mol）用水（110.67g）室温下稀释得到约1:1重量比的二乙烯三胺水溶液；
（2）溶解：将氯乙酸钠（1016.38g，8.73mol）和硼氢化钠（3.67g，0.097mol）加入纯化水（1195.11g）中，搅拌，使其溶解得到含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液；
（3）反应：降温到0℃，然后向含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液滴加上述二乙烯三胺溶液，并控制内温为-1~3℃；
（4）碱化：加入氢氧化钠溶液（969.16g，40%w）调节pH，并在整个反应过程中一直维持反应液pH≥13，控制温度为-2~1℃，反应3h；
（5）保温：将碱化步骤得到的溶液升温至15±3℃，并维持此温度范围，反应20h，取样检测，当主峰面积≥90%时即为反应终点。
（6）降温：将反应溶液降温至15±5℃。
（7）酸化：向降温后的反应溶液中滴加浓盐酸，调节pH=1.2-2.5；
（8）析晶：降温至5±5℃，加入晶种，快速搅拌析晶48h；
（9）过滤：过滤，用纯化水300g洗涤固体，得喷替酸粗品湿品；
（10）一次精制：将喷替酸粗品湿品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶12h；降温至10±5℃，搅拌析晶2h，过滤，得一次精制湿品；65±5℃鼓风干燥5-9h，得一次精制品。
（11）二次精制：将喷替酸一次精制品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶5h；降温至10±5℃，搅拌析晶4h，过滤，得二次精制湿品；65±5℃鼓风干燥3-9h，得喷替酸成品，其与测定图1的色谱条件相同，其HPLC谱图如图2所示，所述喷替酸的纯度为99.966%，有关物质1的含量为0.034%。
实施例2高纯度喷替酸的制备
（1）稀释：将二乙烯三胺（100.05g，0.97mol）用水（51.23g）稀释约1:0.5重量比得到二乙烯三胺水溶液；
（2）溶解：将氯乙酸钠（564.80g，4.85mol）和硼氢化钠（3.67g，97mmol）加入纯化水（1150g）中，搅拌，使其溶解得到含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液；
（3）反应：降温到0℃，然后向含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液滴加上述二乙烯三胺溶液，并控制内温为-1~3℃；
（4）碱化：加入氢氧化钠溶液（585.43g，40%w）调节pH，并在整个反应过程中一直维持反应液pH≥13，控制温度为-2~1℃，反应3h；
（5）保温：将碱化步骤得到的溶液升温至10±3℃，并维持此温度范围，反应40h，取样检测，当主峰面积≥90%时即为反应终点。
（6）降温：将反应溶液降温至10±5℃。
（7）酸化：向降温后的反应溶液中滴加浓盐酸，调节pH=1.2-2.5；
（8）析晶：降温至5±5℃，加入晶种，快速搅拌析晶72h；
（9）过滤：过滤，用纯化水300g洗涤固体，得喷替酸粗品湿品；
（10）一次精制：将喷替酸粗品湿品，加入1000g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶12h；降温至10±5℃，搅拌析晶2h，过滤，得一次精制湿品；65±5℃鼓风干燥5-9h，得一次精制品。
（11）二次精制：将喷替酸一次精制品，加入1000g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶5h；降温至10±5℃，搅拌析晶4h，过滤，得二次精制湿品；65±5℃鼓风干燥3-9h，得喷替酸成品，所述喷替酸的纯度为99.987%，有关物质1的含量为0.013%。
实施例3高纯度喷替酸的制备
（1）稀释：将二乙烯三胺（100.46g，0.97mol）用水（200.65g）稀释约1:2重量比得到二乙烯三胺水溶液；
（2）溶解：将氯乙酸钠（1247.62g，10.71mol）和硼氢化钠（18.35g，0.48mol）室温下加入纯化水（1300g）中，搅拌，使其溶解得到含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液；
（3）反应：降温到0℃，然后在含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液滴加上述二乙烯三胺溶液，并控制内温为-1~3℃；
（4）碱化：加入氢氧化钠溶液（1245.60g，10.67mol）调节pH，并在整个反应过程中一直维持反应液pH≥13，控制温度为-8~-5℃，反应3h；
（5）保温：将碱化步骤得到的溶液控温至0±2℃，并维持此温度范围，反应80h，取样检测，当主峰面积≥90%时即为反应终点。
（6）降温：将反应溶液控温至5±3℃。
（7）酸化：向降温后的反应溶液中滴加浓盐酸，调节pH=1.2-2.5；
（8）析晶：降温至5±5℃，加入晶种，快速搅拌析晶，共72h；
（9）过滤：过滤，用纯化水500g洗涤固体，得喷替酸粗品湿品；
（10）一次精制：将喷替酸粗品湿品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶12h；降温至10±5℃，搅拌析晶2h，过滤，得一次精制湿品；65±5℃鼓风干燥5-9h，得一次精制品。
（11）二次精制：将喷替酸一次精制品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶10h；降温至10±5℃，搅拌析晶6h，过滤，得二次精制湿品；65±5℃鼓风干燥3-9h，得喷替酸成品，所述喷替酸的纯度为99.956%，有关物质1的含量为0.044%。
实施例4高纯度喷替酸的制备
（1）稀释：将二乙烯三胺（100.43g，0.97mol）用水（300g）稀释约1:3重量比得到二乙烯三胺水溶液；
（2）溶解：将氯乙酸钠（907.09g，7.79mol）和硼氢化钠（1.84g，0.048mol）室温下加入纯化水（1200g）中，搅拌，使其溶解得到含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液；
（3）反应：降温到0℃，然后向含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液滴加上述二乙烯三胺溶液，并控制内温为-3~3℃；
（4）碱化：加入氢氧化钠溶液（905.21g，7.76mol）调节pH，并在整个反应过程中一直维持反应液pH≥13，控制温度为-2~2℃，反应3h；
（5）保温：将碱化步骤得到的溶液控温-5±3℃，并维持此温度范围，反应100h，取样检测，当主峰面积≥90%时即为反应终点。
（6）降温：将反应溶液控温至5±5℃。
（7）酸化：向降温后的反应溶液中滴加浓盐酸，调节pH=1.2-2.5；
（8）析晶：降温至5±5℃，加入晶种，快速搅拌析晶，118h；
（9）过滤：过滤，用纯化水300g洗涤固体，得喷替酸粗品湿品；
（10）一次精制：将喷替酸粗品湿品，加入1300g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶12h；降温至10±5℃，搅拌析晶2h，过滤，得一次精制湿品；65±5℃鼓风干燥5-9h，得一次精制品。
（11）二次精制：将喷替酸一次精制品，加入1300g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶3h；降温至10±5℃，搅拌析晶6h，过滤，得二次精制湿品；65±5℃鼓风干燥3-9h，得喷替酸成品，所述喷替酸的纯度为99.977%，有关物质1的含量为0.023%。
实施例5高纯度喷替酸的制备
（1）稀释：将二乙烯三胺（100.44g，0.97mol）室温下用水（100g）稀释约1:1重量比得到二乙烯三胺水溶液；
（2）溶解：将氯乙酸钠（908.31g，7.81mol）加入纯化水（1200g）中，搅拌，使其溶解得到含有氯乙酸钠的溶液；
（3）反应：降温到内温0℃，然后在含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液滴加上述二乙烯三胺溶液，并控制内温为-3~3℃，反应3h；
（4）碱化：加入氢氧化钠溶液（904.62g，7.76mol）调节pH，并在整个反应过程中一直维持反应液pH≥13，控制温度为-2~1℃，反应4h；
（5）保温：将碱化步骤得到的溶液升温至15±3℃，并维持此温度范围，反应40h，取样检测，当主峰面积≥90%时即为反应终点。
（6）降温：将反应溶液控温至15±5℃。
（7）酸化：向降温后的反应溶液中滴加浓盐酸，调节pH=1.2-2.5；
（8）析晶：降温至5±5℃，加入晶种，快速搅拌析晶，48h；
（9）过滤：过滤，用纯化水400g洗涤固体，得喷替酸粗品湿品；
（10）一次精制：将喷替酸粗品湿品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶12h；降温至10±5℃，搅拌析晶2h，过滤，得一次精制湿品；65±5℃鼓风干燥5-9h，得一次精制品。
（11）二次精制：将喷替酸一次精制品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶3h；降温至10±5℃，搅拌析晶6h，过滤，得二次精制湿品；65±5℃鼓风干燥3-9h，得喷替酸成品，所述喷替酸的纯度为99.962%，有关物质1的含量为0.038%。
实施例6高纯度喷替酸的制备
（1）稀释：将二乙烯三胺（100.54g，0.97mol）室温下用水（110g）稀释约1:1.1重量比得到二乙烯三胺水溶液；
（2）溶解：将氯乙酸钠（794.69g，6.82mol）和硼氢化钠（3.67g）加入纯化水（1000g）中，搅拌，使其溶解得到含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液；
（3）反应：降温到0℃，然后在含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液滴加上述二乙烯三胺溶液，并控制内温为-3~3℃；
（4）碱化：加入氢氧化钠溶液（970.44g，40%w）调节pH，并在整个反应过程中一直维持反应液pH≥13，控制温度为15±2℃；
（5）保温：将碱化步骤得到的溶液升温至25±2℃，并维持此温度范围，反应20h，取样检测，当主峰面积≥90%时即为反应终点。
（6）降温：将反应溶液控温15±2℃。
（7）酸化：向降温后的反应溶液中滴加浓盐酸，调节pH=1.2-2.5；
（8）析晶：降温至5±5℃，加入晶种，快速搅拌析晶；
（9）过滤：过滤，用纯化水350g洗涤固体，得喷替酸粗品湿品；
（10）一次精制：将喷替酸粗品湿品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶10h；降温至10±5℃，搅拌析晶2h，过滤，得一次精制湿品；65±5℃鼓风干燥5-9h，得一次精制品。
（11）二次精制：将喷替酸一次精制品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶5h；降温至10±5℃，搅拌析晶4h，过滤，得二次精制湿品；65±5℃鼓风干燥3-9h，得喷替酸成品，所述喷替酸的纯度为99.927%，有关物质1的含量为0.073%。
实施例7高纯度喷替酸的制备
（1）稀释：将二乙烯三胺（100.71g，0.98mol）不用稀释直接使用；
（2）溶解：将氯乙酸钠（1023.45g，8.79mol）和硼氢化钠（3.67g）加入纯化水（1300g）中，搅拌，使其溶解得到含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液；
（3）反应：降温到15±2℃，然后在含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液滴加上述二乙烯三胺溶液，并控制内温为15±2℃；
（4）碱化：加入氢氧化钠溶液（1021.69g，40%）调节pH，并在整个反应过程中一直维持反应液pH≥13，控制温度为15±2℃；
（5）保温：将碱化步骤得到的溶液升温至30±3℃，并维持此温度范围，反应15h，取样检测，当主峰面积≥90%时即为反应终点。
（6）降温：将反应溶液降温至15±3℃。
（7）酸化：向降温后的反应溶液中滴加浓盐酸，调节pH=1.2-2.5；
（8）析晶：降温至5±5℃，加入晶种，快速搅拌析晶；
（9）过滤：过滤，用纯化水400g洗涤固体，得喷替酸粗品湿品；
（10）一次精制：将喷替酸粗品湿品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶12h；降温至10±5℃，搅拌析晶2h，过滤，得一次精制湿品；65±5℃鼓风干燥5-9h，得一次精制品。
（11）二次精制：将喷替酸一次精制品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶5h；降温至10±5℃，搅拌析晶4h，过滤，得二次精制湿品；65±5℃鼓风干燥3-9h，得喷替酸成品，所述喷替酸的纯度为99.335%，有关物质1的含量为0.665%。
实施例8
（1）稀释：将二乙烯三胺（100.18g，0.97mol）用水（110.67g）室温下稀释得到约1:1重量比的二乙烯三胺水溶液；
（2）溶解：将氯乙酸钠（1016.38g，8.73mol）和硼氢化钠（3.67g，0.097mol）加入纯化水（1195.11g）中，搅拌，使其溶解得到含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液；
（3）反应：降温到0℃，然后向含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液滴加上述二乙烯三胺溶液，并控制内温为15±2℃；
（4）碱化：加入氢氧化钠溶液（969.16g，40%w）调节pH，并在整个反应过程中一直维持反应液pH≥13，控制温度为-2~1℃，反应3h；
（5）保温：将碱化步骤得到的溶液升温至15±3℃，并维持此温度范围，反应20h，取样检测，当主峰面积≥90%时即为反应终点。
（6）降温：将反应溶液降温至15±5℃。
（7）酸化：向降温后的反应溶液中滴加浓盐酸，调节pH=1.2-2.5；
（8）析晶：降温至5±5℃，加入晶种，快速搅拌析晶48h；
（9）过滤：过滤，用纯化水300g洗涤固体，得喷替酸粗品湿品；
（10）一次精制：将喷替酸粗品湿品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶12h；降温至10±5℃，搅拌析晶2h，过滤，得一次精制湿品；65±5℃鼓风干燥5-9h，得一次精制品。
（11）二次精制：将喷替酸一次精制品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶5h；降温至10±5℃，搅拌析晶4h，过滤，得二次精制湿品；65±5℃鼓风干燥3-9h，得喷替酸成品，所述喷替酸的纯度为99.947%，有关物质1的含量为0.053%。
对比例1 喷替酸的制备
（1）稀释：将二乙烯三胺（100.18g，0.97mol）用水（110.67g）室温下稀释得到约1:1重量比的二乙烯三胺水溶液；
（2）溶解：将氯乙酸钠（1016.38g，8.73mol）和硼氢化钠（3.67g，0.097mol）加入纯化水（1195.11g）中，搅拌，使其溶解得到含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液；
（3）反应：25℃，向含有氯乙酸钠和硼氢化钠的溶液滴加上述二乙烯三胺溶液，并控制内温为25±2℃；
（4）碱化：加入氢氧化钠溶液（969.16g，40%w）调节pH，并在整个反应过程中一直维持反应液pH≥13，控制温度为25±2℃，反应3h；
（5）保温：将碱化步骤得到的溶液升温至15±3℃，并维持此温度范围，反应20h，取样检测，当主峰面积≥90%时即为反应终点。
（6）降温：将反应溶液控温在15±5℃。
（7）酸化：向降温后的反应溶液中滴加浓盐酸，调节pH=1.2-2.5；
（8）析晶：降温至5±5℃，加入晶种，快速搅拌析晶48h；
（9）过滤：过滤，用纯化水300g洗涤固体，得喷替酸粗品湿品；
（10）一次精制：将喷替酸粗品湿品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶12h；降温至10±5℃，搅拌析晶2h，过滤，得一次精制湿品；65±5℃鼓风干燥5-9h，得一次精制品。
（11）二次精制：将喷替酸一次精制品，加入1200g水，升温到90±5℃溶解至澄清，过滤，滤液降温至25±5℃，析晶5h；降温至10±5℃，搅拌析晶4h，过滤，得二次精制湿品；65±5℃鼓风干燥3-9h，得喷替酸成品，其液相分析图如图2所示，从图2可以看出，所述喷替酸的纯度为99.525%，有关物质1的含量为0.229%。
表1 实施例中各组分的用量以及反应条件表
以上所述，仅是本申请的较佳实施例而已，并非是对本申请作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本申请技术方案内容，依据本申请的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本申请技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备高纯度喷替酸的方法，其包括：
将氯乙酸盐和任选的抗氧化剂溶解得到含有氯乙酸盐和任选的抗氧化剂的溶液；
在-3至15℃的条件下将二乙烯三胺滴加到含有氯乙酸盐和任选的抗氧化剂的溶液中，并加入碱进行反应得到喷替酸；
所述氯乙酸盐与抗氧化剂的摩尔比为5-11:0-0.5，所述二乙烯三胺与氯乙酸盐的摩尔比为1:5-11；反应温度为-5至25℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述抗氧化剂为硼氢化钠、亚硫酸钠或硼氢化钾。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，将二乙烯三胺进行稀释得到二乙烯三胺溶液。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，将二乙烯三胺用水进行稀释得到二乙烯三胺溶液。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述二乙烯三胺与水的质量比为1:0.5-3。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，加入碱使反应溶液的pH值≥13，并进行过滤得到滤液。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，在-10至20℃下加入碱以使溶液的pH值≥13。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，将所述滤液在温度为-5至25℃下保温10-20h。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，将保温后的滤液进行降温，并降温至15±5℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，将降温后的滤液用酸调节使滤液的pH值为1.2-2.5。
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