CN110563790B - 一种合成***的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成***的方法,以20‑双降醛为起始原料,在二级胺存在的情况下,铜离子做催化剂,以水和酸做催化助剂,通入氧气或者空气反应,一步反应得到***。该工艺简单,操作简便,容易控制,制备成本低,产品收率高,质量好,总重量收率可达90%以上,HPLC纯度大于99.5%,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于甾体药物的合成方法,具体涉及一种合成***的方法。
背景技术
***作为一种天然孕激素,在体内对***激发过的子宫内膜有显著形态学影响,为维持妊娠所必需。它在***后期使子宫粘膜内腺体生长,子宫充血,内膜增厚,为受精卵植入作好准备。受精卵植入后则使之产生胎盘,并减少妊娠子宫的兴奋性,抑制其活动,使胎儿安全生长,在与***共同作用下,促使***充分发育,为产乳作准备,并且使子宫颈口闭合,粘液减少变稠,使***不易穿透;大剂量时通过对下丘脑的负反馈作用,抑制垂体***的分泌,产生抑制***作用。***临床用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等。
国内的***生产厂家主要利用黄姜等植物提取皂素,经过降解得到双烯醇酮醋酸酯,再进一步经过氢化、水解、沃式氧化等反应得到***。而近年来,随着科技的发展,以发酵产物——双降醇作为原料的***工艺多有报道,大多数路线把双降醇先氧化成20-双降醛,然后双降醛在2,2’-联吡啶、DABCO及铜离子的催化下和氧气反应得到***,或者将20-双降醛先做成烯胺,再氧化生成***:
其中前者用到了2,2’-联吡啶等主要用于制作农药的化学品,在***成品中的残留严重,且此工艺一般需要使用DMF作为溶剂,这一溶剂也容易在产品中残留,难以除尽。而后者将20-双降醛先反应成烯胺,经过一步处理,再继续氧化反应,中间难免有损失,文献上报道的收率也不高,大约60~80%。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种以20-双降醛为起始原料一步合成***的方法,该方法操作简单,收率高,产品纯度高原料残留少,原料易得且毒性小,制备成本低。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种合成***的方法,以20-双降醛为原料,在二级胺存在的情况下,铜离子做催化剂,以水和酸做催化助剂,通入氧气或者空气反应,一步得到***,工艺路线为:
按上述方案,上述合成***的方法具体步骤如下:
1)将20-双降醛投入溶剂中,加入二级胺和铜离子催化剂,搅拌均匀,得混合液;
2)向步骤1)所得的混合液中加入酸和水的混合液,通入氧气或空气进行反应;
3)反应结束后经过后处理即得***成品。
按上述方案,二级胺为环胺或低级仲胺。
按上述方案,环胺为哌啶或吗啉;低级仲胺为二甲胺或二乙胺。
按上述方案,二级胺与20-双降醛的质量比为(0.3~2.5):1;酸和20-双降醛的质量比为(0.02~0.5):1。
按上述方案,酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的任一种。
按上述方案,酸与水的质量比(0.04~0.2):1。
按上述方案,铜离子催化剂为醋酸铜、硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜中的一种,其中铜离子催化剂与20-双降醛的质量比为(0.005~0.05):1。
按上述方案,通入氧气或空气反应的具体条件为:反应温度为15~50℃,反应时间为5~24h。
按上述方案,步骤1)中的溶剂为乙腈、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或两种,其中溶剂与20-双降醛的体积质量比为(5~10)mL:1g。
按上述方案,步骤3)中的后处理为:酸水水析,过滤,滤饼洗至中性后加乙酸乙酯精制,得到***成品。
本发明以20-双降醛为起始物,设计了一种***合成的方法。本发明通过20-双降醛和二级胺在酸的催化下形成烯胺中间体,同时生成的烯胺中间体不断的在铜离子催化下与氧气反应生成产物***,利用反应平衡的原理,推动反应平衡不断向正方向进行;而加水则可以增加铜盐的溶解性,使烯胺中间体氧化生成***更加顺利,同样可以促进反应平衡向正方向进行,在这种双重促进作用下,20-双降醛不断的生成烯胺中间体,而烯胺中间体不断的氧化生成产物***,最终使整个反应能够顺利进行。
本发明的有益效果为:
1.本发明通过毒性很小的常规酸和无毒性的水实现20-双降醛一步合成***,避免了使用有毒试剂及高沸点溶剂残留,也避免了中间过程造成的物料损失,最终得到的产品收率高,总重量收率可达90%以上,且产品质量好,HPLC纯度99.5%以上。
2.本发明以20-双降醛为起始物,设计了一种***合成的方法,该路线能有效契合当前的资源形势,并且避免发酵工艺的限制,条件温和,操作简单,适合产业化。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的***氢谱。
图2为本发明实施例1制备得到的***碳谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述。实施例仅限于对本发明作进一步说明,并不用于限制本发明,不代表本发明的保护范围,依据本发明做出的非本质的调整和修改均属于本发明的保护范围。
本发明以20-双降醛为原料,在二级胺存在的情况下,铜离子做催化剂,以水和酸做催化助剂,通入氧气或者空气反应,一步得到***,工艺路线为:
实施例1:
20g 20-双降醛投入瓶中,加入100ml乙腈,6g哌啶,0.1g氯化亚铜,搅拌均匀,然后加入0.4g三氟乙酸和5g水作为催化助剂,30℃保温通入氧气鼓泡反应9h,停止通气,将反应液倒入1L 2%的HCl溶液中水析,过滤,滤饼水析至中性,加入乙酸乙酯升温溶解,分去残留水层,有机层负压浓缩至小体积析晶,得淡黄色固体17.8g。HPLC纯度99.5%。
实施例2:
20g 20-双降醛投入瓶中,加入160ml乙醇,20g哌啶,0.3g氯化亚铜,搅拌均匀,然后加入0.5g硫酸和8g水作为催化助剂,20℃保温通入氧气鼓泡反应24h,停止通气,将反应液倒入1.6L 2%的HCl溶液中水析,过滤,滤饼水析至中性,加入乙酸乙酯升温溶解,分去残留水层,有机层负压浓缩至小体积析晶,得淡黄色固体17.5g。HPLC纯度99.8%。
实施例3:
20g 20-双降醛投入瓶中,加入120ml乙腈,14g吗啉,0.25g氯化亚铜,搅拌均匀,然后加入0.7g对甲苯磺酸和7g水作为催化助剂,30℃保温通入氧气鼓泡反应7h,停止通气,将反应液倒入1.2L 2%的HCl溶液中水析,过滤,滤饼水析至中性,加入乙酸乙酯升温溶解,分去残留水层,有机层负压浓缩至小体积析晶,得淡黄色固体17.7g。HPLC纯度99.5%。
实施例4:
20g 20-双降醛投入瓶中,加入100ml乙腈,12g哌啶,0.2g氯化亚铜,搅拌均匀,然后加入1g硫酸与10g水作为催化助剂,30℃保温通入氧气鼓泡反应7.5h,停止通气,将反应液倒入1L 2%的HCl溶液中水析,过滤,滤饼水析至中性,加入乙酸乙酯升温溶解,分去残留水层,有机层负压浓缩至小体积析晶,得淡黄色固体18g。HPLC纯度99.6%。
实施例5:
20g 20-双降醛投入瓶中,加入200ml乙腈,10g哌啶,0.2g氯化亚铜,搅拌均匀,然后加入0.5g三氟乙酸及10g水作为催化助剂,40℃保温通入氧气鼓泡反应6h,停止通气,将反应液倒入2L 2%的HCl溶液中水析,过滤,滤饼水析至中性,加入乙酸乙酯升温溶解,分去残留水层,有机层负压浓缩至小体积析晶,得淡黄色固体17.5g。HPLC纯度99.7%。
Claims (3)
1.一种合成***的方法,其特征在于,以20-双降醛为原料,在二级胺存在的情况下,铜离子做催化剂,以水和酸做催化助剂,通入氧气或者空气反应,一步得到***,工艺路线为:
具体步骤如下:
1)将20-双降醛投入溶剂中,加入二级胺和铜离子催化剂,搅拌均匀,得混合液;其中所述溶剂为乙腈、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或两种;所述二级胺为哌啶或吗啉;所述铜离子催化剂为氯化亚铜;所述二级胺与所述20-双降醛的质量比为(0.3~2.5):1;
2)向步骤1)所得的混合液中加入酸和水的混合液,通入氧气或空气进行反应,具体条件为:反应温度为15~50℃,反应时间为5~24h;所述酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的任一种;所述酸和所述步骤1)中的20-双降醛的质量比为(0.02~0.5):1;所述酸和水的混合液中,酸与水的质量比为(0.04~0.2):1;
3)反应结束后经过后处理即得***成品。
2.根据权利要求1所述的合成***的方法,其特征在于,所述铜离子催化剂与所述20-双降醛的质量比为(0.005~0.05):1。
3.根据权利要求1所述的合成***的方法,其特征在于,所述步骤1)中,溶剂与20-双降醛的体积质量比为(5~10)mL:1g。
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