CN112358403B - 一种制备喷他佐辛中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域并提供了一种制备喷他佐辛中间体的方法，该方法以价格低廉的乙酰乙酸甲酯为原料，通过甲基化、甲氧基甲酰基化、脱除一个甲氧基甲酰基后，采用还原剂进行还原，将还原产物与烷基磺酰氯反应，生成带有双烷基磺酰基的化合物；将带有双烷基磺酰基的化合物与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，脱掉一个烷基磺酰基，接上邻苯二甲酰亚胺基；邻苯二甲酰亚胺基产物在碱性条件下发生脱氢反应，生成乙烯基化合物，乙烯基化合物与水合肼反应，得到喷他佐辛中间体。本发明采用便宜的化合物作为起始原料，整条路线避开高压高温的危险反应，有利工业化生产。

Description

一种制备喷他佐辛中间体的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种制备喷他佐辛中间体的方法。
背景技术
喷他佐辛在1967年由英国斯德林温斯洛伯集团研制成功上市。喷他佐辛是苯并***烷的衍生物，对阿片受体兼有混合物的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛。例如，术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。
现有的喷他佐辛制备的方法包括：
方法1、以3,4-二甲基吡啶为原料，与碘甲烷与对甲氧基苄基氯化镁缩合，再经还原、环合后，进行保护性酰化、脱甲基和水解去保护得到关键中间体，最后与二甲基溴丙烯反应即得。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
方法2、以氰乙酸为原料，与丁酮发生加成，再经过高压加氢反应，得到3-甲基-3-戊烯-1-胺。3-甲基-3-戊烯-1-胺经缩合后，自身在酸的条件下，进行环合反应，得到关键中间体，最后与4-溴-2-甲基-丁烯反应即得喷他佐辛。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
目前，喷他佐辛的合成路线使用高压等条件，收率低，难以工业化生产。
发明内容
为解决目前工艺中存在的问题，避免目前合成路线的弊端，本发明提供一种适于工业化生产的制备喷他佐辛中间体（3-甲基-3-戊烯-1-胺）的方法，所述方法包括以下合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基；
R2和R3各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；
所述方法包括以下步骤：
步骤（1）：在有机溶剂1下，采用甲基化试剂将化合物I甲基化，得到化合物II；
步骤（2）：将化合物II溶于有机溶剂2中，加入拔氢试剂，然后加入氯乙酸酯进行反应，得到化合物III；
步骤（3）：将化合物III溶于有机溶剂3中，加入水和卤化盐，经反应得到化合物IV；
所述有机溶剂3选自N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）中的至少一种；
步骤（4）：将化合物IV溶于有机溶剂4中，滴加还原剂溶于有机溶剂4’的溶液，将化合物IV还原为化合物V；
步骤（5）：化合物V溶于有机溶剂5中，加入缚酸剂，滴加烷基磺酰氯，反应得到化合物VI；
步骤（6）：化合物VI溶于非质子性有机溶剂6中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐、四丁基溴化铵，经反应得到化合物VII；
步骤（7）：将化合物VII溶于有机溶剂7中，加入碱性试剂和卤化盐，在100℃以下的温度下反应，得到化合物VIII；
步骤（8）：将化合物VIII溶于有机溶剂8中，滴加水合肼，回流反应，得到化合物TM；其中，所述有机溶剂8选自醇溶剂。
优选地，在步骤（1）中，所述甲基化试剂选自碘甲烷和硫酸二甲酯。有机溶剂1为非质子溶剂。可选的非质子溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙腈中的至少一种。
优选地，在步骤（1）中，碘甲烷与式I化合物摩尔比为1.0:1。碘甲烷与式I化合物的摩尔比大于1：1时，产生较多的双甲基取代的副产物。因此，为了减少副产物的产生，采用1:1的摩尔比。
优选地，在步骤（1）中，还包括加入适量的水。在实践中，发明人意外地发现，在无水条件下进行甲基化反应时，步骤（1）的甲基化有大约10%的原料（式I化合物）剩余，原料转化不完全。而在加入适量的水后，式I化合物几乎完全转化为式II化合物，收率大大提高。优选地，加入的水与化合物I的摩尔比为1.5:1-2:1。
优选地，在步骤（2）中，所述拔氢试剂选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；
化合物II与所述拔氢试剂的摩尔比为1：1。
更优选地，所述拔氢试剂选自氢化钠，且反应在0℃的温度下持续0.5小时。氢化钠参与反应，体系升温快，因此，反应需要在低温下完成。另外，对于氢化钠参与的反应，如果温度过高且时间过长，则反应产生的杂质过多，导致反应产物纯度低，收率低。
对于步骤（2）的反应而言，反应采用比较强的拔氢试剂（例如氢化钠）时，反应在低温下进行。随着反应温度的升高，很容易形成更多杂质。
如果采用较弱拔氢试剂（例如，碳酸钾、碳酸钠等），则反应需要在较高的温度下反应才能达到拔氢的效果，但采用较弱拔氢试剂时，反应的整体收率低于采用氢化钠时得到的收率。
优选地，在步骤（2）中，所述有机溶剂2选自N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）中的至少的一种；所述氯乙酸酯选自氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸苄酯中的至少一种。
在步骤（3）中，反应在卤盐的存在的条件下进行。卤化锂选自氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠中的至少一种
在步骤（3）的反应中，如果反应温度低于80℃，则几乎不发生反应。当反应温度大于或等于120℃时，更有利反应完全，但从工业化的角度，将温度升高120℃以上时，设备要求和成本都很高。因此，出于工业化反应的可操作性以及能源消耗的考虑，步骤（3）在90℃-120℃的温度下进行。
在步骤（4）中，将化合物IV溶于有机溶剂4中，滴加还原剂溶于有机溶剂4’的溶液，所述有机溶剂4选自四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷（DCM）中的至少一种；有机溶剂4’选自甲醇、乙醇、丙三醇、异丙醇中的至少一种。
优选地，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，步骤（5）中的缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的至少一种；所述有机溶剂5选自二氯甲烷（DCM）、四氢呋喃（THF）中的至少一种。加入缚酸剂过程是一个放热过程，温度最好控制在0℃以下。
优选地，烷基磺酰氯选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、正丙基磺酰氯中的至少一种。滴加烷基磺酰氯的过程是一个放热过程，温度控制在0℃以下，避免温度过高而导致副产物生成，同时也能保障操作的安全性。
优选地，在步骤（6）中，所述非质子性有机溶剂6选自N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）中的至少一种；化合物VI与邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比的范围为1:1.15-1.30，反应时间为12小时以上。
优选地，在步骤（7）中，有机溶剂7选自DMF、DMAC、NMP、DIPEA中的至少一种；卤化盐选自溴化锂、碘化锂、氯化锂中的至少一种。在步骤（7）中，反应温度低，则容易不发生反应，在110℃以下的温度下，反应不完全。当反应温度大于或等于120℃时，更有利反应完全。
优选地，在步骤（8）中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙三醇、异丙醇中的至少一种。
通过本发明的方法制备喷他佐辛中间体TM，可以用在喷他佐辛的合成。由喷他佐辛中间体TM合成喷他佐辛的方法已有较为成熟的工艺，在此不再赘述。
本发明的有益效果
1. 本发明方法有使用的起始原料乙酰乙酸甲酯来源广泛，价格低廉，其他反应试剂都是常见物料，不仅成本低，而且对环境保护也非常有利。
2. 本发明方法的各个步骤中，温度控制在120℃以下，避开高温反应，安全系数高。
3. 本发明合成路线短，反应步骤短，操作简单，试剂常见易购买，价格低廉，不需要高温条件，适合工业化生产。
附图说明
图1是由本发明的方法得到的化合物II的1H NMR图谱；
图2是由本发明的方法得到的化合物II的质谱图；
图3是由本发明的方法得到的化合物III的1H NMR图谱；
图4是由本发明的方法得到的化合物IV的1H NMR图谱；
图5是由本发明的方法得到的化合物V的1H NMR图谱；
图6是由本发明的方法得到的化合物VIII的1H NMR图谱；
图7是由本发明的方法得到的喷他佐辛中间体TM的1H NMR图谱；
图8是本发明的方法的一个实施例第一步反应的反应产物的气相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
化合物II的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE004
在1L三口瓶，加入化合物I（53g，1.0eq）、丙酮500mL、K2CO3（63g，1.0eq），室温搅拌10-15min，滴加CH3I（64.8g，1.0eq），无明显放热，滴毕，加入水（16.4g，2.0eq），室温反应过夜。
后处理：抽滤，滤液真空旋干，加入水100mL，甲基叔丁基醚（MTBE）200mL，搅拌，分液，水相用甲基叔丁基醚（MTBE）100mL萃取1次，合并有机相，水洗1次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到化合物II的粗品53g，减压蒸馏（油泵），外温50℃，顶温34-36℃，得到40.6g化合物II，收率为76%。化合物II的1H NMR图谱见图1，质谱图见图2。
化合物III的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE005
在三口瓶中，通入氮气，加入氢化钠（1eq），DMF（3V），在0度左右的温度下滴加化合物II（44.5g，1eq）溶于DMF（2V）溶液，滴加时间为1h，滴完后，0度左右保温反应0.5h，再滴加氯乙酸甲酯（1eq），滴加时间为1h，保温反应1.5h。
后处理：在反应液中加入200mL水和300mL MTBE，搅拌15min，分液，水相加200mLMTBE搅拌15min，分液，重复上述操作一次。有机相合并，加100mL水搅洗15min，分液，重复上述操作一次。饱和食盐水洗有机相，干燥浓缩得化合物III的粗品62.64g。使用油泵蒸馏，收集顶温69-76度的主馏分，得到化合物III 47.66g，收率为68.93%。化合物III的1H NMR图谱见图3。
化合物IV的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE006
在250mL三口瓶，加入化合物III（20.0g，1.0eq），DMF100mL，室温加入LiBr（17.2g，2.0eq）、H2O（3.6g，2.0eq），升温至120℃反应过夜
后处理：在反应体系中加入水200mL，MTBE300mL，搅拌，分液，水相用200mLMTBE萃取1次，合并有机相，水洗2次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到10.5g液体——化合物IV，收率74%。取样送核磁检测，得到的1H NMR图谱见图4。
化合物V的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE007
在100mL三口瓶，加入四氢呋喃（THF）160mL，NaBH4（10.6g，2.0eq），升温至45-50℃，滴加化合物IV（20.0g，1.0eq）/甲醇（26.7g，6.0eq）混合液，滴加约1/3时有气泡产生，反应放热，温升至50-60℃，滴加完毕，保温6.0h。
后处理：在冰水浴下，用4N盐酸调pH至4-5（约60mL），抽滤，滤饼用THF洗1次，合并滤液，旋干THF与水，加入MTBE30mL打浆，抽滤，滤饼用MTBE洗涤1次，合并滤液用15%氢氧化钠调pH至8-9，加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼用MTBE洗涤2次，滤液旋干，得到17g黄色油状物，油泵蒸馏（外温110℃，顶温82℃），得到化合物V 11g，收率为67%。
化合物VI（异丙基磺酸酯）的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE008
在250mL三口瓶中加入V（5.0g，1.0eq），DCM 50mL，降温至0℃，加入三乙胺TEA（12.86g，3.0eq），无明显放热，加料毕，滴加异丙基磺酰氯（12.6g，2.1eq），滴加放热，滴加毕，保温0.5h，TLC监测显示原料反应完全。
后处理：加入水30mL，搅拌，分液，水相用DCM50mL萃取1次，合并有机相，5%硫酸氢钠（30mL*2）洗涤2次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到11.9g黄色液体——化合物VI，收率为85%。
化合物VII的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE009
在100mL三口瓶，加入VI（2.0g，1.0eq），DMF 10mL，室温加入邻苯二甲酰亚胺钾盐（1.35g，1.2eq），无明显放热，加料毕，加入四丁基溴化铵（0.2g，10%），室温28-30℃反应过夜，保温2.0h，TLC点板显示原料剩余少量，可判断反应结束。
后处理：加入水20mL、甲基叔丁基醚（MTBE）30mL，搅拌，分液，水相用20mLMTBE萃取1次，合并有机相，水洗2次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到1.8g液体——化合物VII，收率85%。
化合物VIII的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE010
在2000ml反应瓶中，加入VII （210g，1.0eq），DMF（1000ml 5vol）溶解搅拌，再加入K2CO3（1.5eq，120.8g）和LiBr（1.0eq，50.2g），升温至105℃反应（反应过程中体系粘度较大，不太好搅拌）。反应约3h送样检测，显示有中间态产生的存在，再延长2h至反应完全。
后处理：加入MTBE 1000ml和水1000ml，搅拌10min，分液，水相用MTBE萃一次，有机相合并，水洗一次，半饱和NaCl溶液洗两次，干燥，浓缩得油状物120g粗品，收率约为88%。取样送核磁检测。化合物VIII的1H NMR图谱见图6。
化合物TM的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE011
在1000ml三口瓶，加入化合物VIII（57g，1.0eq），95%乙醇（10vol，570ml）搅拌均匀，氮气保护，再滴加水合肼（80%，15.6g，1.0eq），加热至回流，内温80℃左右反应。
后处理，冷却至0℃左右，加入20%的NaOH溶液300ml，搅拌15min，再加入300mlMTBE一起搅拌10min，再加水300ml，分液，水相用MTBE 100ml再萃取一次，有机相合并，用饱和NaCl溶液洗两次，有机相干燥，滴加4mol/L的HCl/EtOH 80ml（0.25mol）成盐，旋干反应液，约得34g成盐产品，粗品收率接近理论量。喷他佐辛中间体TM的1H NMR图谱见图7。
实施例2
化合物II的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE012
在100mL三口瓶，加入化合物I（5g，1.0eq）、丙酮 50mL、K2CO3（6.37g，1.2eq），室温搅拌10min，滴加硫酸二甲酯（5.33g，1.1eq），无明显放热，滴毕，升温至回流反应2h。
后处理：抽滤，滤液真空旋干，加入水、MTBE，搅拌，分液，水相用MTBE萃取1次，合并有机相，水洗1次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到化合物II的粗品2g，收率为36%。
化合物III的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE013
叔丁醇钾（1eq），DMF（3V），0℃左右滴加溶于DMF（2V）的II（4g，1eq），滴加0.5h，保温0.5h，再滴加氯乙酸乙酯（1eq），滴加0.5h，保温反应1h。
后处理：反应液加20mL水和30mL MTBE，搅拌15min，分液，水相加20mL MTBE搅拌15min，分液，重复上述操作一次。有机相合并，加10mL水搅洗15min，分液，重复上述操作一次。饱和食盐水洗有机相，干燥浓缩得粗品5g。
化合物IV的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE014
在50mL三口瓶中，加入III（2.0g，1.0eq），DMAC 10mL，室温加入LiCl（0.78g，2.0eq），H2O（0.33g，2.0eq），升温至120℃反应过夜。
后处理：加入水20mL，MTBE30mL，搅拌，分液，水相用20mLMTBE萃取1次，合并有机相，水洗2次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到0.72g液体IV，收率为50%。
化合物V的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE015
在100mL三口瓶中，加入DCM 16mL，四氢铝锂（4.8g，2.0eq），降温至0℃左右，滴加IV（10g，1.0eq）/乙醇混合液，滴加约1/3时有气泡产生，反应放热，控制反应温度至0-5℃，滴加毕，保温反应1h。
后处理：冰水浴下，加入水与浓度为15wt%的氢氧化钠溶液，搅拌10min，加入DCM、无水硫酸镁，搅拌15-30min，抽滤，有机相旋干得到产品——化合物V 3g，收率为37%。
化合物VI（甲磺酸酯）的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE016
在250mL三口瓶中，加入V（50g，1.0eq），二氯甲烷 50mL，降温至0℃，加入吡啶（100g，3.0eq），无明显放热，加料毕，滴加甲基磺酰氯（97g，2.1eq），滴加放热，滴加毕，保温反应0.5h，TLC点板原料反应完全。
后处理：加入水300mL，搅拌，分液，水相用二氯甲烷500mL萃取1次，合并有机相，5%硫酸氢钠（300mL*2）洗涤2次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到104g黄色液体——化合物VI，收率95%
化合物VII的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE017
在100mL三口瓶中，加入化合物VI（2g，1.0eq），DMF 100mL，室温加入邻苯二甲酰亚胺钾盐（1.62g，1.2eq），无明显放热，加料毕，加入四丁基溴化铵（0.2g，10%），室温下反应过夜，保温2.0h，通过检测手段看出，不仅有产物——化合物VII，也有副产物。副产物是两个甲磺酰基团同时被取代的产物。
化合物VIII的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE018
在2000ml反应瓶中，加入VII （16.7g， 1.0eq），NMP（84ml 5v）溶解搅拌，再加入Na2CO3（1.5eq，8.1g）和LiCl（1.0eq，2.2g），升温至100℃反应。
后处理：加入MTBE 100ml和水 100ml，搅拌10min，分液，水相用MTBE萃取一次，有机相合并，水洗一次，用半饱和NaCl溶液洗涤两次，干燥有机相，浓缩得油状物10g粗品——化合物VIII，收率85%。
化合物TM的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE019
在100ml三口瓶中，原料VIII（5g，1.0eq），异丙醇（10vol，50ml）搅拌均匀，氮气保护，再滴加水合肼（水合肼含量80wt%，1.4g，1.0eq），加热至回流，内温80℃左右反应。
后处理：冷却至0℃左右，加入20%的NaOH溶液30ml，搅拌15min，再加入30ml MTBE一起搅拌10min，再加水30ml，分液，水相用MTBE 10ml再萃取一次，有机相合并，用饱和NaCl溶液洗两次，有机相干燥，滴加4mol/L的HCl/EtOH成盐，旋干反应液，得到约3g成盐产品。
实施例3
在5L三口瓶中加入化合物I（200g，1.72 mol，1.0eq）、丙酮1500mL、K2CO3（238g，1.72 mol，1.0eq），室温搅拌10-15min，滴加CH3I（244.5g，1.72 mol，1.0 eq），滴加CH3I过程中无明显放热，滴毕，室温反应过夜。通过气相色谱检测，发现原料化合物I剩余19%，原料转化不完全。将温度升高至35-40℃，继续反应3小时，通过气相色谱检测，发现原料化合物I仍有15%剩余。补加25g CH3I继续反应3小时，通过气相色谱检测，发现原料化合物I仍有约15%剩余。补加36g K2CO3和400mL丙酮，继续反应过夜。次日早上，通过气相色谱检测，发现原料化合物I仍有15%剩余。加入62.0g（3.44 mol，2.0 eq）水，继续反应3小时，通过气相色谱检测，发现原料化合物I仍有0.35%剩余，结束反应。
从本实施例可知，水的加入对反应进程具有重大的推进作用。水的加入提高了原料的转化率，并大大缩短了反应的进程。
本步反应的后处理操作以及后续制备喷他佐辛的步骤可参考实施例1。
实施例4
在100ml三口瓶中加入化合物I（5.0g，38.4 mmol，1.0eq）、丙酮50mL、K2CO3（6.37g，46.1mmol，1.2 eq），室温搅拌10-15min，滴加CH3I（6.54 g，46.1 mmol，1.2 eq），无明显放热，滴毕，滴加1.4g（76.8 mmol，2.0 eq）水。升温至回流，回流反应5小时。通过气相色谱（GC）检测发现（见图8），原料化合物I剩余0.32%，主产物（化合物II）的主峰含量为80%，双甲基取代副产物的含量为18%。
后处理操作以及后续制备步骤可参考实施例1。
本发明以来源广泛，价格低廉的乙酰乙酸甲酯为起始原料制备喷他佐辛中间体，各个步骤反应温和，温度避开高温反应，安全系数高，适合工业化生产。

Claims (10)

1.一种制备喷他佐辛中间体的方法，所述方法包括以下合成路线：
Figure 965740DEST_PATH_IMAGE001
R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基；
R2和R3各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基；
所述方法包括以下步骤：
步骤（1）：在有机溶剂1下，采用甲基化试剂将化合物I甲基化，得到化合物II；所述甲基化试剂选自碘甲烷和硫酸二甲酯；有机溶剂1选自二氯甲烷、丙酮、乙腈中的至少一种；
步骤（2）：将化合物II溶于有机溶剂2中，加入拔氢试剂，然后加入氯乙酸酯进行反应，得到化合物III；
步骤（3）：将化合物III溶于非质子性有机溶剂3中，加入水和卤化盐，经反应得到化合物IV；
步骤（4）：将化合物IV溶于有机溶剂4中，滴加还原剂溶于有机溶剂4’的溶液，将化合物IV还原为化合物V；
步骤（5）：将化合物V溶于有机溶剂5中，加入缚酸剂，滴加烷基磺酰氯，反应得到化合物VI；
步骤（6）：将化合物VI溶于非质子性有机溶剂6中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐、四丁基溴化铵，经反应得到化合物VII；
步骤（7）：将化合物VII溶于有机溶剂7中，加入碱性试剂和卤化盐，在100℃以上的温度下反应，得到化合物VIII；
步骤（8）：将化合物VIII溶于有机溶剂8中，滴加水合肼，滴加完后，加热回流反应，得到化合物TM；其中，所述有机溶剂8为醇溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述甲基化试剂为碘甲烷，且碘甲烷与化合物I的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，还包括加入水，加入的水与化合物I的摩尔比为1.0:1-2:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述有机溶剂2选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二异丙基乙胺中的至少的一种；
所述拔氢试剂选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；
所述氯乙酸酯选自氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸苄酯中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，化合物II与所述拔氢试剂的摩尔比为1：1；且所述拔氢试剂为氢化钠，反应在0℃以下的温度下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述非质子性有机溶剂3选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种，所述卤化盐选自氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠中的至少一种；步骤（3）在90℃-120℃的温度下反应。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂中的至少一种；
所述有机溶剂4选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的至少一种；有机溶剂4’选自甲醇、乙醇、丙三醇、异丙醇中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（5）中，所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的至少一种；
所述有机溶剂5选自二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种；
所述烷基磺酰氯选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、正丙基磺酰氯中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（6）中，所述非质子性有机溶剂6选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；化合物VI与邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1:1.15-1.30。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（7）中，所述有机溶剂7选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；
所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；
所述卤化盐选自氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠中的至少一种。
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