CN112321569A - 抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法 - Google Patents

抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112321569A
CN112321569A CN202011086687.7A CN202011086687A CN112321569A CN 112321569 A CN112321569 A CN 112321569A CN 202011086687 A CN202011086687 A CN 202011086687A CN 112321569 A CN112321569 A CN 112321569A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
drying
dosage
reaction
filtering
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011086687.7A
Other languages
English (en)
Inventor
李守明
王剑
顾顶山
王立志
王亚洲
徐钟润
翟海伟
杜敏
杨剑飞
刘志兴
蔡文涛
郭夏婉
骆剑萍
李永
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
FUJIAN SOUTHERN JIMIN PHARMACEUTICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT CENTER Co.,Ltd.
Original Assignee
Fujian South Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujian South Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujian South Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202011086687.7A priority Critical patent/CN112321569A/zh
Publication of CN112321569A publication Critical patent/CN112321569A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本发明公开了抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法：(1)配制DCM和DMF的混合液，降温后滴入草酰氯，升温后反应得到溶液A；(2)降温后，滴加中间体III的DCM溶液到溶液A中，滴加完毕，继续搅拌反应至完全得到溶液B；(3)将水加入到溶液B中，分出水相，用碱调节pH至碱性，经过滤得沉淀；(4)将沉淀用乙酸乙酯溶解，经洗涤、干燥、过滤得到粗产物；(5)将粗产物用乙酸乙酯洗涤，收集滤液；(6)将滤液减压浓缩，经烘干得到中间体IV；(7)将甲苯、5‑氟吲哚酮、中间体IV和氢氧化钾溶液混合，室温搅拌至反应结束，过滤，固体用水打浆，干燥即得。上述操作在避光条件下进行。本发明能够控制难除杂质含量低于0.1％，而不影响整体收率。

Description

抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法
技术领域
本发明涉及抗肿瘤医药化合物合成领域，具体说是制备抗肿瘤药物舒尼替尼过程中难除杂质的控制方法。
背景技术
舒尼替尼是美国Pfizer公司研发的抗肿瘤药物，2006年首次在美国上市。它是一种具有高选择性的多靶点络氨酸激酶抑制剂，能断绝肿瘤生长所需的血液和营养，杀死癌细胞，临床用于治疗胃肠道间质瘤和晚期肾癌。
舒尼替尼在制备过程中会降解产生一个难除杂质，为脱乙基产物A(见下式)。由于其与舒尼替尼在结构上仅相差一个乙基，性质非常相近，除掉比较困难，代价高。
Figure BDA0002720591260000011
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法。该方法通过工艺及其参数的优化，尤其是避光条件和草酰氯用量的筛选，最终能够将脱乙基产物A(简称杂质A)的含量控制在0.04％，极大地提高了产物的纯度。
本发明提供的技术方案如下：
抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法，包括以下步骤：
避光条件下，
(1)配制DCM和DMF的混合液，降温后滴入草酰氯，升温后搅拌反应得到溶液A；
(2)降温后，滴加中间体III的DCM溶液到溶液A中，滴加完毕，继续搅拌反应至反应完全得到溶液B；
所述中间体III的结构如下：
Figure BDA0002720591260000021
(3)将水加入到溶液B中，分出水相，用碱调节pH至碱性，经过滤得到沉淀；
(4)将沉淀用乙酸乙酯溶解，经洗涤、干燥、过滤得到粗产物；
(5)将粗产物用乙酸乙酯洗涤，收集滤液；
(6)将滤液减压浓缩，再经烘干得到中间体IV；
所述中间体IV的结构如下：
Figure BDA0002720591260000022
(7)避光条件下，将甲苯、5-氟吲哚酮、中间体IV和氢氧化钾溶液混合，室温搅拌至反应结束，过滤，固体用水打浆，干燥得到舒尼替尼。
进一步，所述步骤(1)中DCM的用量为500ml，DMF的用量为59.6g。
进一步，所述步骤(1)中降温后的温度为-5℃。
进一步，所述步骤(1)中升温反应的温度为室温。
进一步，所述步骤(2)中降温后的温度为-20℃-30℃。
进一步，所述步骤(2)中中间体III的用量为146.9g，DCM的用量为600ml。
进一步，所述草酰氯与中间体III的摩尔比为1:1-3。优选的，草酰氯与中间体III的摩尔比为1:1.05。
进一步，所述步骤(3)中碱为40wt％的KOH溶液，用量为260ml。
进一步，所述步骤(4)中洗涤方法为分别使用水和饱和食盐水洗涤；干燥使用无水硫酸镁进行干燥。
进一步，所述步骤(7)中甲苯用量为200ml，5-氟吲哚酮用量为4.4g，中间体IV用量为 7.8g，氢氧化钾用量为0.4g。
本发明控制杂质含量的原理：
在舒尼替尼的合成过程中，杂质A与舒尼替尼结构的相似性，杂质A一旦产生，从舒尼替尼中除掉它就困难了。因此，需要从源头控制杂质A的生成。
发明人通过对杂质A的结构及降解途径分析，发现中间体IV可以降解成杂质B(式I)。下一步，中间体IV制备舒尼替尼反应时，杂质B也可与5-氟吲哚酮反应，得到的产物就是杂质A，所以为了控制杂质A的生成，不仅要控制舒尼替尼的降解，也要控制中间体IV的降解，见式II。
Figure BDA0002720591260000031
然而，进一步的研究表明，制备中间体IV的反应过程中也会生成杂质B(式III)，这增加了杂质A的控制难度。
Figure BDA0002720591260000032
经进一步研究发现，当中间体IV中杂质B的含量低于0.05％时，最终产品L-苹果酸舒尼替尼中杂质A的含量低于0.1％，能够满足原料药的要求。为了控制中间体IV中杂质B的含量低于0.05％，经过大量的反应条件及参数筛选，尤其是避光条件和草酰氯含量的筛选，最终发现控制草酰氯与中间体III的摩尔比为1:1-3时，杂质A含量能够控制在极低水平。
本发明的有益效果：
本发明通过对合成舒尼替尼中反应条件和参数的筛选，极大地降低了杂质A含量(0.04％)，提高目标产物的纯度，能够达到原料药杂质含量的要求。本发明提供的制备方法工艺简单，能够大幅降低在生产过程中的除杂成本，缩短合成周期，增加产能。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的内容进一步说明，本发明的内容完全不限于此。
实施例1
中间体IV的制备
Figure BDA0002720591260000041
步骤如下：
下述所有操作均在避光条件下进行，
(1)于反应瓶中加入500ml DCM和59.6g DMF，降温至-5℃，滴入草酰氯。滴加完毕，于室温继续搅拌2h，得到溶液A。
(2)降温至-20℃-30℃滴加含有146.9g中间体III的600ml DCM溶液到溶液A中，滴毕，继续搅拌至反应结束，得到溶液B。
(3)加入1L水到溶液B中，分出水相，用40wt％的KOH(260ml)调节pH至12，经过滤得到沉淀；
(4)将沉淀用乙酸乙酯溶解，得到溶液。将溶液分别用水及饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，经过滤得到粗产物。
(5)将粗产物用乙酸乙酯洗涤，收集滤液。
(6)将滤液减压浓缩，再烘干得110.6g中间体IV，含量为99.6％，杂质B含量为0.01％。
舒尼替尼的制备
Figure BDA0002720591260000042
(7)于反应瓶中分别加入200ml甲苯，4.4g 5-氟吲哚酮，7.8g中间体IV和0.4g KOH的 4ml水溶液。加毕，室温搅拌至反应结束。过滤，固体用水打浆，干燥得舒尼替尼10.9g，含量99.6％，杂质A含量0.04％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护的范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法，其特征在于，包括以下步骤：
避光条件下，
(1)配制DCM和DMF的混合液，降温后滴入草酰氯，升温后搅拌反应得到溶液A；
(2)降温后，滴加中间体III的DCM溶液到溶液A中，滴加完毕，继续搅拌反应至反应完全得到溶液B；
所述中间体III的结构如下：
Figure FDA0002720591250000011
(3)将水加入到溶液B中，分出水相，用碱调节pH至碱性，经过滤得到沉淀；
(4)将沉淀用乙酸乙酯溶解，经洗涤、干燥、过滤得到粗产物；
(5)将粗产物用乙酸乙酯洗涤，收集滤液；
(6)将滤液减压浓缩，再经烘干得到中间体IV；
所述中间体IV的结构如下：
Figure FDA0002720591250000012
(7)将甲苯、5-氟吲哚酮、中间体IV和氢氧化钾溶液混合，室温搅拌至反应结束，过滤，固体用水打浆，干燥得到舒尼替尼。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中DCM的用量为500ml，DMF的用量为59.6g。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中降温后的温度为-5℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中升温反应的温度为室温。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中降温后的温度为-20℃-30℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中中间体III的用量为146.9g，DCM的用量为600ml。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述草酰氯与中间体III的摩尔比为1:1-3。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中碱为40wt％的KOH溶液，用量为260ml。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(4)中洗涤方法为分别使用水和饱和食盐水洗涤；干燥使用无水硫酸镁进行干燥。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(7)中甲苯用量为200ml，5-氟吲哚酮用量为4.4g，中间体IV用量为7.8g，氢氧化钾用量为0.4g。
CN202011086687.7A 2020-10-12 2020-10-12 抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法 Pending CN112321569A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011086687.7A CN112321569A (zh) 2020-10-12 2020-10-12 抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011086687.7A CN112321569A (zh) 2020-10-12 2020-10-12 抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112321569A true CN112321569A (zh) 2021-02-05

Family

ID=74314875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011086687.7A Pending CN112321569A (zh) 2020-10-12 2020-10-12 抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112321569A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
CN101497607A (zh) * 2008-01-29 2009-08-05 上海百灵医药科技有限公司 舒尼替尼的合成方法
WO2009157011A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity sunitinib and its pharmaceutically acceptable salt
EP2264027A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-22 Ratiopharm GmbH Process for the preparation of N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
CN106588888A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 上海创诺医药集团有限公司 一种制备高纯度l-苹果酸舒尼替尼的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
CN101497607A (zh) * 2008-01-29 2009-08-05 上海百灵医药科技有限公司 舒尼替尼的合成方法
WO2009157011A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity sunitinib and its pharmaceutically acceptable salt
EP2264027A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-22 Ratiopharm GmbH Process for the preparation of N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
CN106588888A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 上海创诺医药集团有限公司 一种制备高纯度l-苹果酸舒尼替尼的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102491918A (zh) 一种丙氨酰谷氨酰胺化合物及其制法
CN102731605B (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
TW201912656A (zh) 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型
CN109553550B (zh) 一种合成二氢燕麦生物碱的方法
CN112028896A (zh) 阿卡替尼的新晶型及其制备方法
CN105884644B (zh) 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法
CN112321569A (zh) 抗肿瘤药物舒尼替尼合成中难除杂质的控制方法
CN109608349B (zh) 一种甘氨酸镁的绿色制备方法
CN116425729A (zh) 一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用
CN102241663B (zh) 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法
CN114478837A (zh) 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法
CN115215820A (zh) 一种卡巴他赛杂质f的制备方法
CN106588888B (zh) 一种制备高纯度l-苹果酸舒尼替尼的方法
CN109912625B (zh) 一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法
CN108727445B (zh) 一种阿奇霉素杂质f的合成方法
CN112745347B (zh) 一种氨磷汀三水合物的制备方法
CN113214321B (zh) 一种米诺膦酸e晶型的制备方法
CN114369073B (zh) 一种制备高纯度氢***的方法
CN110305033A (zh) 一种西司他汀钠中间体的纯化方法
CN112225736B (zh) 一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法
CN112778180B (zh) 维生素d2的制备方法
CN110183355B (zh) 一种高纯度邻氯扁桃腈的精制方法
CN106117190B (zh) 一种倍福普兰的合成方法
CN108299527A (zh) 一种依达拉奉原料药的制备方法
CN115772136A (zh) 一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20210414

Address after: 3 / F, building 7, Jinshan technology business incubator, No.7, Jinzhou North Road, Cangshan District, Fuzhou City, Fujian Province 350000

Applicant after: FUJIAN SOUTHERN JIMIN PHARMACEUTICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT CENTER Co.,Ltd.

Address before: 365 200 No. 98 Dongxin Road, Xuefeng Town, Mingxi County, Sanming City, Fujian Province

Applicant before: FUJIAN SOUTH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210205