CN108299527A - 一种依达拉奉原料药的制备方法 - Google Patents

一种依达拉奉原料药的制备方法 Download PDF

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杨杨
吉民
刘佳
蔡进
陈峻青
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Jiangsu Chia Tai Fenghai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种依达拉奉原料药的代谢产物的新型制备方法。该方法路线如下：

Description

一种依达拉奉原料药的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种依达拉奉原料药的代谢产物的新型制备方法。
背景技术
依达拉奉(Edaravone，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是目前最有效的脑梗死治疗药物之一，其分子式为C10H10N2O，174.20，结构式为：
依达拉奉注射液作为脑梗死治疗的首选一线用药。本品给药方式为静脉滴注。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
依达拉奉在人体内很容易发生葡萄糖醛酸化而被代谢。目前此代谢物的制备产率比较低，副产物比较多，收率和纯度均较低。
发明内容
本发明提供一种依达拉奉葡萄糖醛酸化产物(化合物d)的制备方法，具体方法如下：
一种依达拉奉葡萄糖醛酸化产物d的制备方法，其特征在于所述方法路线如下：
制备条件为：-10～20℃，将碱溶解于有机溶剂A，缓慢加入化合物c，固液搅拌反应1～2h，过滤得化合物d的钠盐；将钠盐溶于水，滴加稀盐酸，析出固体，过滤得产品；其中有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲苯或其混合优选叔丁醇；碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，最优选叔丁醇钠，其与化合物c的摩尔比为7～8:1；反应温度为优选-10～-6℃。
进一步地，所述化合物c的制备如下：
制备条件为：将化合物b和依达拉奉溶于乙酸乙酯，室温搅拌，加入氯化钙、三氟甲磺酸银，室温反应；过滤，水洗，柱层析纯化，得化合物c。
进一步地，所述化合物b的制备如下：
制备条件为：0℃下，将红磷加入乙酸中，缓慢加入HBr水溶液，升至室温，搅拌，过滤，；将化合物a溶于滤液，N2保护下，0～5℃下反应15～20h；反应液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，调节有机相至中性，干燥，浓缩，柱层析法纯化，得化合物b。
进一步地，所述化合物a的制备如下：
制备条件为：乙醇溶解碱，缓慢加入葡萄糖醛酸甲酯，室温搅拌至料液澄清；浓缩，加入乙酸酐，之后将HClO4/Ac2O混合液加入反应瓶中，室温反应15h；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得化合物a；其中所述碱为叔丁醇钠或乙醇钠。
采用本发明所用的制备条件和方法，一方面可以缩短制备路线，另一方面还可以提高目标产物的收率和纯度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
化合物a的制备
在乙醇(30mL)中加入叔丁醇钠(2.73g，28.4mmol)，搅拌溶解，缓慢加入葡萄糖醛酸甲酯(10g，56.8mmol)，室温搅拌2h，停止反应，减压浓缩，得到粘稠油状物，加入乙酸酐(30mL)，将HClO4/Ac2O(0.4mL)稀释液缓慢滴加到反应瓶中，10℃下反应15h；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得化合物a为18.5g，收率87％。旋光测定值[α]20 D＝+8.9(文献值+8.7)。化合物b的制备
0℃，将红磷(25g，806mmol)，加入200mL乙酸中搅拌，缓慢滴加HBr水溶液(40mL，750mmol)。滴加完毕，升至室温搅拌2h，过滤，得滤液。将化合物a(5g，13.3mmol)溶于滤液，N2保护，5℃反应18h，反应液慢慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相洗到中性，干燥，浓缩，柱层析法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化，得白色固体化合物b为4.33g，收率82％。熔点：104-105.5℃，旋光测定值[α]20 D＝+198(文献值+198)。
化合物c的制备
用乙酸乙酯(10mL)将所得化合物b(3g，7.5mmol)和依达拉奉(1.4g，8.0mmol)溶解，室温搅拌，依次加入氯化钙、三氟甲磺酸银(2g，7.8mmol)，室温反应2h。过滤除去不溶物，水洗2次，浓缩，柱层析法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化，得浅黄色固体c为2.22g，收率60％，熔点：164-166℃。
化合物d的制备
-5℃下，将甲醇钠(0.86g，16mmol)加入异丙醇(20mL)中溶解，缓慢加入化合物c(1g，2.0mmol)，在搅拌反应，反应1h后，停止反应。过滤得到类白色固体，将固体溶于水中，滴加稀盐酸逐渐有固体析出，过滤得产品共0.60g，收率：84％。旋光测定值[α]20 D＝-19.5(文献值-19.3)，HPLC检测产品纯度为98.5％。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ2.24(-CH3，s，3H)，3.58(-CH，d，J＝21.5Hz，3H)，4.03(-CH，s，1H)，5.16(-CH，d，J＝6.5Hz，1H)，5.97(-CH，s，1H)，7.45-7.56(Ph，m，5H)；13C NMR(500MHz，DMSO)：δ14.10，72.21，73.36，76.23，76.35，103.20，125.03，129.42，130.67，137.58，151.61，153.80，173.55；MS(ESI)m/z：349.1([M-H]-，100％)。
实施例2
化合物a-c制备方法同实施例1，目标产物d制备方法如下所示：
-8℃下，将甲醇钠(0.43g，8.0mmol)加入叔丁醇(10mL)中溶解，缓慢加入化合物3(0.5g，1.0mmol)，在搅拌反应，反应2h后，停止反应。过滤得到类白色固体，将固体溶于水中，滴加稀盐酸逐渐有固体析出，过滤得产品共0.31g，收率88％。旋光测定值[α]20 D＝-19.7(文献值-19.3)，HPLC检测产品纯度为98.8％。结构确证：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ2.25(-CH3，s，3H)，3.58(-CH，d，J＝21.5Hz，3H)，4.04(-CH，s，1H)，5.16(-CH，d，J＝6.5Hz，1H)，5.93(-CH，s，1H)，7.42-7.52(Ph，m，5H)；13C NMR(500MHz，DMSO)：δ14.13，72.23，73.36，76.23，76.35，103.24，125.06，129.44，130.67，137.58，151.68，153.84，173.57；MS(ESI)m/z：349.1([M-H]-，100％)。
实施例3
化合物a-c制备方法同实施例1，目标产物d制备方法如下所示：
-10℃下，将叔丁醇钠(2.69g，28mmol)加入叔丁醇(35mL)中溶解，缓慢加入化合物3(2g，4.0mmol)，在搅拌反应，反应2h后，停止反应。过滤得到类白色固体，将固体溶于水中，滴加稀盐酸逐渐有固体析出，过滤得产品共1.21g，收率85％。旋光测定值[α]20 D＝-19.2(文献值-19.3)，HPLC检测产品纯度为98.6％。结构确证：1H NMR(500MHz，DMSO)：δ2.23(-CH3，s，3H)，3.53(-CH，d，J＝21.5Hz，3H)，4.05(-CH，s，1H)，5.18(-CH，d，J＝6.5Hz，1H)，5.91(-CH，s，1H)，7.41-7.51(Ph，m，5H)；13C NMR(500MHz，DMSO)：δ14.12，72.26，73.34，76.23，76.36，103.22，125.04，129.42，130.68，137.51，151.58，153.82，173.52；MS(ESI)m/z：349.1([M-H]-，100％)。

Claims (10)

1.一种依达拉奉葡萄糖醛酸化产物d的制备方法，其特征在于所述方法路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述化合物d的制备条件为：-10～20℃，将碱溶解于有机溶剂A，缓慢加入化合物c，固液搅拌反应1～2h，过滤得化合物d的钠盐；将钠盐溶于水，滴加稀盐酸，析出固体，过滤得产品；其中有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲苯或其混合；碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，其与化合物c的摩尔比为7～8:1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于碱为叔丁醇钠，其与化合物c的摩尔比为7～8:1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于有机溶剂A为叔丁醇。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应温度为-10～-6℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述化合物c的制备如下：
将化合物b和依达拉奉溶于乙酸乙酯，室温搅拌，加入氯化钙、三氟甲磺酸银，室温反应；过滤，水洗，柱层析纯化，得化合物c。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述化合物b的制备如下：
0℃下，将红磷加入乙酸中，缓慢加入HBr水溶液，升至室温，搅拌，过滤，；将化合物a溶于滤液，N2保护下，0～5℃下反应15～20h；反应液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，调节有机相至中性，干燥，浓缩，柱层析法纯化，得化合物b。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述化合物a的制备如下：
乙醇溶解碱，缓慢加入葡萄糖醛酸甲酯，室温搅拌至料液澄清；浓缩，加入乙酸酐，之后将HClO4/Ac2O混合液加入反应瓶中，室温反应15h；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得化合物a。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述碱为叔丁醇钠或乙醇钠。
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