CN112313236A - 噻吩并嘧啶酮化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种调节蛋白质功能和/恢复蛋白质稳态的化合物。本发明提供了一种调节蛋白质介导的疾病、病症、病状或反应的方法。本发明提供了一种组合物,包括与其他治疗剂组合的组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年3月30日提交的美国临时申请第62/650,922号的优先权;所述美国临时申请以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本文提供了一种化合物,制备所述化合物的方法,包含所述化合物的药物组合物和药物,以及使用所述化合物治疗、预防或诊断与蛋白质功能障碍相关的疾病、病症或病状的方法。
背景技术
蛋白质功能异常和/或蛋白质失衡是许多疾病状态的标志。例如,免疫***的功能通过促炎和抗炎介质或细胞因子的活性得到了很好的平衡。一些细胞因子促进炎症(促炎细胞因子),而另一些细胞因子抑制促炎性细胞因子(抗炎细胞因子)的活性。例如,IL-4,IL-10和IL-13是B淋巴细胞的有效激活剂,同时还充当抗炎剂。IL-4,IL-10和IL-13是抗炎细胞因子,因其具有抑制促炎细胞因子(例如IL-1,TNF和趋化因子)基因的能力。
上述介质的不正常活动可导致严重炎症的发展。例如,当免疫***细胞(如淋巴细胞、巨噬细胞)对“自我”敏感时,就会出现自身免疫疾病。在该***中,淋巴细胞以及巨噬细胞通常处于控制之下。然而,当响应未知诱因时,***可能会对人体自身组织产生误导。一种假说认为,淋巴细胞识别出一种模仿“自我”的抗原,免疫***不同组成部分发生了一系列激活,最终导致组织破坏。遗传易感性也被认为与自身免疫性疾病有关。
蛋白合成失调可能导致细胞不受控制地生长、增殖和迁移,从而导致癌症。例如,翻译终止因子GSPT1(eRF3a)介导终止密码子识别,促进核糖体释放新生肽。GSPT1除了在翻译终止中发挥作用外,还参与其他几个关键的细胞过程,例如细胞周期调控、细胞骨架组织和凋亡。GSPT1被认为是几种不同癌症类型的致癌驱动因素,包括乳腺癌、肝细胞癌、胃癌和***癌。参见,Brito等人,《癌症发生(Carcinogenesis)》第26卷第12期,第2046-49页(2005年);Brito等人,《癌症遗传学和细胞遗传学(Canc.Genet.Cyto.)》第195卷132-42页(2009年);Tavassoli等人,《医学肿瘤学(Med.Oncol.)》第29卷,1581-85页(2011年);Wright和Lange,《自然评论泌尿学(Rev.Urol.)》第9卷第4期207-213页(2007年);Hoshino等人,《细胞凋亡(Apoptosis)》第17卷,第1287-99页(2012年);Liu等人,PLOS One,第9卷第1期,e86371(2014年);以及Jean-Jean等人,《分子与细胞生物学(Mol.Cell.Bio.)》第27卷第16期,第5619-29页(2007年)。GSPT1还参与中枢神经***损伤后的胶质瘢痕形成和星形胶质细胞增生。参见,Ishii等人,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》第292卷第4期,第1240-50页(2017年)。
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1(IL-1)是促炎细胞因子,其介导与感染因子和其他细胞应激有关的炎症反应。这些细胞因子的过量产生被认为是许多炎症性疾病发展的基础,包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩氏病、炎症性肠病、多发性硬化症、内毒素休克、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病、充血性心力衰竭和牛皮癣等。
TNF-α由多种活化的免疫细胞(特别是单核细胞和巨噬细胞)产生。TNF-α水平升高与多种病理状况有关,包括炎症、感染、自身免疫性疾病、癌症发展以及其他一些病症。实际上,几乎所有人类免疫***的参与者都被报道与TNF-α有某种程度的功能关系。参见,Wallach,《细胞因子(Cytokine)》第63卷,第225-9页(2013年)。TNF可诱导发热、凋亡细胞死亡、恶病质、炎症,抑制肿瘤发生和病毒复制。
IL-1α和IL-1β是促炎细胞因子,其通过结合I型IL-1受体(IL-1RI)来激活细胞。而这些蛋白质是已知的最强力的内源性致热原。IL-1α在形成生物屏障的细胞(例如上皮细胞,角质形成细胞,粘膜和内皮细胞以及其他器官细胞)中作为前体持续表达。IL-1α无需激活处理便可从受损或死亡细胞中释放出来。相反,IL-1β必须被蛋白水解切割成其活性形式。活性IL-1β主要产生于血液单核细胞、树突状细胞和组织巨噬细胞的一个亚群中,其激活和释放受到严格的调控。***评估其他能够产生IL-1β的细胞的研究非常有限。参见,Nold等人,《血液(Blood)》第113卷,第2324-35页(2009年)。
最新临床试验数据表明可使用细胞因子蛋白拮抗剂(例如,可溶性TNF-α受体融合蛋白(依那西普)或单克隆TNF-α抗体(英夫利昔单抗))治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、幼年性慢性关节炎和银屑病性关节炎。因此,减少促炎细胞因子如TNF-α和白介素-1(IL-1)已成为在这些状况下进行潜在药物干预的公认治疗方法。
此外,IL-2现已被FDA批准用于治疗肾癌和黑色素瘤患者,IL-2可持久完全缓解达148个月。但是,血清中IL-2的半衰期短,需要注射大量IL-2才能达到治疗水平。人们已经做了许多尝试来减少全身性IL-2治疗的副作用,例如,将IL-2直接引入肿瘤(尽管这种方法使治疗复杂化,并且在很大程度上不会成功)。
由于各种原因,细胞因子的局部递送比全身递送更有吸引力。细胞因子的局部递送利用了细胞因子的自然生物学特性,而这些细胞因子已经进化到以旁分泌或自分泌方式作用于局部。局部表达还大大减少了细胞因子全身递送的许多副作用。因此,与高剂量IL-2治疗相比,增加IL-2局部表达的化合物和方法具有更好的耐受性,将会扩大增加IL-2的策略的治疗效用。
其他靶标包括与凋亡和细胞存活有关的几种候选基因,包括锌指转录因子Aiolos。Aiolos是一种转录因子,其表达仅限于淋巴谱系。Aiolos与Bcl-2启动子结合,并且还与Bcl-2和Bcl-XL蛋白相互作用以促进细胞存活。例如,Aiolos表达的上调可以减少被HIV-1感染的细胞的凋亡。
同样,Aiolos在肺癌和乳腺癌中的表达预示着患者存活率将大大降低。Aiolos会降低大量黏附相关基因的表达,破坏细胞-细胞和细胞-基质的相互作用,从而促进转移。在某些转移性上皮癌中,Aiolos还可作为淋巴细胞拟态的表观遗传驱动器。因此,Aiolos的下调可以减少或消除转移。
类似地,酪蛋白激酶1蛋白家族在有丝***纺锤体形成、DNA修复和RNA代谢中起作用。参见,Knippschild等人,《细胞信号(Cell Signal)》第17卷,第675-689页(2005年)。人体内有六种酪蛋白激酶1亚型:α、γ1、γ2、γ3、δ和ε。其中CK1α已被证明具有抗凋亡功能;抑制CK1α会增加Fas诱导的细胞凋亡,而CK1α的过表达可延迟BID介导的细胞死亡。参见,Desagher等人,《分子细胞(Mol Cell.)》第8卷,第601-611页(2001年)。此外,CK1α通过在死亡诱导信号复合物上修饰TNF受体或FADD来抑制TRAIL诱导的细胞凋亡。因此,CK1α的下调会促进TRAIL诱导的细胞死亡。CK1α还通过与类视黄醇X受体(RXR)相互作用来促进细胞存活。CK1α的下调增强了RXR激动剂的凋亡作用。同样,ikaros蛋白家族是在白血病中发挥作用的肿瘤抑制因子。
降低这些蛋白质的细胞浓度是破坏疾病蛋白质驱动因子的机理之一。例如,细胞蛋白的蛋白水解降解对于正常细胞功能至关重要。针对特定的疾病相关蛋白拦截这一过程,为疾病的治疗提供了一种新的机制。蛋白水解的不可逆性使其非常适合用作控制单向过程的调节开关。
泛素介导的蛋白水解起始于一个或多个泛素分子连接到一个特定的蛋白质底物。泛素化是通过泛素激活酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素蛋白连接酶(E3)的活化发生的,其依次将泛素连接到底物蛋白的赖氨酸残基上。E3连接酶通过直接与特定底物结合而赋予泛素化反应特异性。
发明内容
本发明中公开的化合物具有出人意料的生物学效应。特别地,本发明中公开的化合物可调节蛋白质功能和/或调节蛋白质水平,以恢复蛋白质稳态。本发明的一些实施例提供了包含E1结合基团、E-2结合基团、E-3结合基团或其组合的化合物。
本发明的一些实施例提供了式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
Q1是CR1或–S–;
Q2是CR2或–S–;
Q3是CR3或–S–;
其中,Q1、Q2和Q3之一是–S–;
各R1、R2和R3独立地是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C-酰胺基、取代或未取代的N-酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的脲、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的3-10元杂环基或取代或未取代的5-10元杂芳基;
各R4和R5独立地选自由以下组成的组:氢、氘、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基;
R6选自由以下组成的组:氢、氘、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C1-C6烷氧基;
X是O、NH或S;以及
n是1、2或3。
本发明其他实施例提供了式(II)化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
Q1A是CR1A或–S–;
Q2A是CR2A或–S–;
Q3A是CR3A或–S–;
其中,Q1、Q2和Q3之一为–S–;
各R1A、R2A和R3A独立地是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C-酰胺基、取代或未取代的N-酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的脲、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、
各R4A和R5A独立地选自由以下组成的组:氢、氘、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基;
R6A选自由以下组成的组:氢、氘、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C1-C6烷氧基;
XA是O、NH或S;
s是1、2或3;
各X1A独立地是O、NH或S;
各X2A独立地选自由以下组成的组:–NR9A–、–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–、–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–(NR9A)–、–(CH2)1-5–、–(CF2)1-5–、–(CD2)1-5–、–O–、–C(=O)–和–S–;
各X3A独立地选自由以下组成的组:–(CH2)t-(NR9A)-(CH2)j–、–(CH2)t-(NR9A)-(CH2)j-(NR9A)–、–(CH2)1-5–、–(CF2)1-5–和–(CD2)1-5–;
各m独立是0、1、2、3、4或5;
各h、i和j独立地是0、1、2、3、4或5;
各t独立是1、2、3、4或5;
各R7A和R8A独立地选自由以下组成的组:取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-10元杂环基和取代或未取代的C1-C10烷基;以及
R9A是氢,或者是取代或未取代的C1-C6烷基。
本发明其他一些实施例提供了一种药物组合物,其包含式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明一些实施例提供了一种治疗、改善或预防与GSPT1有关的疾病、病症或病状的方法,其包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或施用包含式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明其他一些实施例提供了一种治疗、改善或预防与一种或多种蛋白质有关的疾病、病症或病状的方法,其包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或施用包含式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐的药物组合物。在上述方法的一些实施例中,所述一种或多种蛋白质选自细胞因子、aiolos、磷酸二酯酶(PDE)(例如PDE6)、ikaros、helios、CK1α或其组合。在一些实施例中,所述一种或多种蛋白质选自由以下组成的组:细胞因子、aiolos、ikaros、helios和CK1α。在一些实施例中,所述蛋白质是一种的细胞因子,选自由以下组成的组:IL-1β、IL-6、TNFα和IL-2。
本发明其他一些实施例提供了一种降低受试者罹患皮肤癌风险的方法,其包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或施用包含式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明一些实施例提供了一种治疗、改善或预防受试者的皮肤病症、疾病或病状的方法,其包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或施用包含式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明一些实施例提供了一种增强受试者的皮肤色素沉着或提高受试者的真黑素水平的方法,其包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或施用包含式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明一些实施例提供了一种抑制GSPT1活性的方法,包括使细胞与式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐接触。
本发明其他一些实施例提供了一种调节蛋白质活性的方法,包括使细胞与式(I)化合物、式(II)化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些这样的实施例中,所述蛋白质选自由以下组成的组:细胞因子、aiolos、磷酸二酯酶(PDE)(例如PDE6)、ikaros、helios和CK1α。在一些这样的实施例中,所述方法抑制蛋白质活性。在一些其他实施例中,所述方法刺激或激活蛋白质活性。
本发明其他一些实施例提供了一种增强p53活性的方法,包括使细胞与式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐接触。
本发明一些实施例提供了一种降低MDM2活性的方法,包括使细胞与式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐接触。
任一实施例中的任何特征均适用于本文所示的所有实施例。而且,任一实施例中的任何特征可以以任何方式与本文描述的其他实施例独立地部分或完全地组合,例如,一个、两个或三个或更多个实施例可以全部或部分地组合。此外,对于其他实施例,任一实施例中的任何特征都可以是可选的。任一方法实施例可包含任一化合物实施例,并且任一化合物实施例可用于实施另一方法实施例。
具体实施方式
本文中使用的章节标题只是为了组织的目的,而不应被解释成限定本发明所描述的主题。
定义
除非另外定义,否则本文所用的所有技术和科学术语与本领域的一般技术人员通常所理解的含义相同。除非另有说明,否则本文引用的所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均以全文引用的方式并入本文。如果此处的术语有多种定义,除非另有说明,否则以本节中的定义为准。说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数对象,除非上下文另外明确指出。除非另有说明,否则采用常规的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非另有说明,否则“或”或“和”的使用表示“和/或”。此外,术语“包括”以及其他形式的使用不是限制性的。如在本说明书中所使用的,无论是在过渡性短语中还是在权利要求的主体中,术语“包括”和“包含”都应被解释为具有开放式含义。即,这些术语的解释应与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于描述过程时,术语“包含”表示该过程至少包括列举的步骤,但也可以包括其他步骤。当用于描述化合物、组合物或装置时,术语“包含”是指该化合物、组合物或装置至少包括列举的特征或组分,但也可以包括其他特征或组分。
在本文中,常见有机缩写的定义如下:
℃ 温度(摄氏度)
DCM 二氯甲烷(亚甲基氯)
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
g 克
h或hr 小时
HCl 盐酸
HOBt 羟基苯并***
IL 白介素
LPS 脂多糖
MeOH 甲醇
MS 质谱
mg 毫克
mL 毫升
NaCl 氯化钠
NaOH 氢氧化钠
NBS N-溴代丁二酰亚胺
PBMC 外周血单个核细胞
PG 保护基团
ppt 沉淀
psi 磅/平方英寸
RPMI 罗斯威尔公园纪念研究所培养基
rt 室温
TNF 肿瘤坏死因子
μL 微升
μM 微摩尔
wt. 重量
本文所用的“共同施用”和类似术语为广义术语,具有本领域普通技术人员所知悉的普通和通常的含义(并且不局限于一个特殊的或自定义的含义),是指(但不限于)将所选择的治疗药物施用于单个患者,旨在包括令药物通过相同或不同给药途径或在相同或不同时间给药的治疗方案。
术语“有效量”和“治疗有效量”是广义的术语,具有本领域普通技术人员所知悉的普通和通常的含义(并且不局限于一个特殊的或自定义的含义),是指(但不限于)足够剂量的药剂或化合物,其施用时可以在一定程度上减轻所治疗的疾病或病状的一种或多种症状。其结果可以是体征、症状或病因的减轻和/或缓和,或生物***的任何其他需要的改变。例如,用于治疗用途的“有效量”是指在临床上能显著减少疾病症状所需的包含本文所公开的化合物的组合物的量。在任何情况下,可以使用诸如剂量递增试验等技术确定适当的“有效”量。如果药物已获得美国食品和药物管理局(FDA)或相应的外国药品机构的批准,则“治疗有效量”可选地是指FDA或相应的外国药品机构批准的用于治疗所确定疾病或病状的剂量。
如本文所用,术语“药物组合物”是广义的术语,具有本领域普通技术人员所知悉的普通和通常的含义(并且不局限于一个特殊的或自定义的含义),是指(但不限于)由一种以上活性成分混合或组合而成的产品,其包括活性成分的固定和非固定组合。术语“复方组合”是指各活性成分(如优选实施例的化合物和辅助制剂)以单一的实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非复方组合”是指将活性成分(如优选实施例的化合物和辅助制剂)作为分开的实体同时、合并或依次施用于患者,无具体干预时间限制,这种给药方式在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法,施用三种或三种以上的活性成分。
如本文所用,任何“R”基团,例如但不限于R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10表示可以连接至指定原子的取代基。R基团可以是取代的或未取代的。如果两个“R”基团被“结合在一起”,那么该R基团与其相连的原子就可以形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于,如果R2和R3,或者R2、R3或R4,以及与之相连的原子被表示为“结合在一起”或“连接在一起”,这意味着它们彼此共价结合形成一个环:
当基团被描述为“任选地被取代的”时,该基团可以未被取代或被一个或多个指定取代基取代。同样地,当一个基团被描述为“未被取代或被取代”时,如被取代,其取代基可选自一个或多个指定的取代基。如果未指定取代基,则表示所述“任选地被取代的”或“被取代的”基团可以单独且独立地被一个或多个基团取代,其中所述一个或多个基团单独且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基(烷基)、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰胺基、氨基、单取代和二取代的氨基及其受保护的衍生物。
如本文所用,“Ca to Cb”中“a”和“b”是整数,是指一个烷基、烯基或炔基上的碳原子数,或一个环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基的环上的碳原子数。也就是说,烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可以包含从“a”到“b”的碳原子。因此,例如,“C1至C4烷基”是指具有1-4个碳的所有烷基,即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基未指定“a”和“b”,则假定这些定义中所描述是的最广泛的范围。
如本文所用,“烷基”是指由完全饱和(无双键或三键)烃基组成的直链烃链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(本文中出现的诸如“1至20”的数值范围是指给定范围内的每个整数;例如,“1至20个碳原子”是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成,最多由20个碳原子组成,尽管本定义还涵盖了未指定数字范围的术语“烷基”)。烷基也可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是具有1至6个碳原子的低碳数烷基。化合物的烷基可以命名为“C1-C4烷基”或类似的名称。仅作为示例,“C1-C4烷基”表示在烷基链中存在1至4个碳原子,即,烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异-丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)和己基(直链或支链)。烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,术语“烯基”是指含有碳-碳双键的2至20个碳原子的单价直链或支链基团,包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基可以是未取代的或取代的。
如本文所用,术语“炔基”是指含有碳-碳三键的2至20个碳原子的单价直链或支链基团,包括但不限于1-丙炔基、2-丁炔基等。炔基可以是未取代的或取代的。
如本文所用,“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)的单环或多环烃环***。当由两个或更多个环组成时,这些环可以以稠合、桥连或螺环的方式连接在一起。如本文所用,术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用,术语“桥连的环烷基”是指其中环烷基包含一个或多个连接不相邻原子的原子的连接的化合物。如本文所用,术语“螺环”是指具有一个共同原子的两个环,且这两个环不通过桥连连接。环烷基在其环中可包含3至30个原子、3至20个原子、3至10个原子、3至8个原子或3至6个原子。环烷基可以是未取代的或取代的。单环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。稠合的环烷基的实例是十氢萘基、十二氢-1H-非那烯基和十四氢蒽基;桥连的环烷基的实例是双环[1.1.1]戊基,金刚烷基和降冰片烷基;螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所用,“碳环基”是指单环或多环烃环***。如本文所述,当由两个或更多个环组成时,这些环可以以稠合、桥连或螺环的方式连接在一起。碳环基在其环中可包含3至30个原子、3至20个原子、3至10个原子、3至8个原子或3至6个原子。碳环基可以是未取代的或取代的。例如,多环碳环基可包括稠合至芳族烃环的非芳族烃环。碳环基的实例包括但不限于本文所定义的环烷基和环烯基,以及1,2,3,4-四氢萘、2,3-二氢-1H-茚、5,6,7,8-四氢喹啉和6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶。
如本文所用,“芳基”是指碳环(全碳)单环或多环芳环***(包括两个碳环共用一个化学键的稠环体系),其在所有环上具有一个完全离域的Π电子***。芳基中的碳原子数可以变化。例如,芳基可以是C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限于苯,萘和薁。芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子(例如1、2或3个杂原子)的单环或多环芳环***(具有完全离域Π电子***的环***),杂原子即是除碳以外的元素,包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基的环中的原子数可以变化。例如,杂芳基在其环中可包含4至14个原子、5至10个原子或5至6个原子,例如可以是9个碳原子和1个杂原子;8个碳原子和2个杂原子;7个碳原子和3个杂原子;8个碳原子和1个杂原子;7个碳原子和2个杂原子;6个碳原子和3个杂原子;5个碳原子和4个杂原子;5个碳原子和1个杂原子;4个碳原子和2个杂原子;3个碳原子和3个杂原子;4个碳原子和1个杂原子;3个碳原子和2个杂原子;或2个碳原子和3个杂原子。此外,术语“杂芳基”包括其中两个环(如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环)共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的实例包括(但不限于)呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、恶唑、苯并恶唑、1,2,3-恶二唑、1,2,4-恶二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异恶唑、苯并异恶唑、异噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“杂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元的单环、双环和三环环***,其中碳原子与1-5个杂原子共同构成所述环***。杂环可任选地包含一个或多个不饱和键,然而,完全离域的Π电子***并不存在于所有环中(即,该环***并非芳香族)。杂原子是除碳以外的元素,包括(但不限于)氧、硫和氮。杂环可进一步包含一个或多个羰基或硫代羰基官能度,从而使该定义包括羰基体系和硫基体系,如内酰胺、内酯、环亚胺、环硫亚胺和环氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时,这些环可以以稠合、桥连或螺环的方式连接在一起。如本文所用,术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用,术语“桥连的杂环基”是指其中杂环基包含一个或多个连接不相邻原子的原子的连接的化合物。如本文所用,术语“螺环”是指具有一个共同原子的两个环,且这两个环不通过桥连连接。杂环基在其环中可包含3至30个原子、3至20个原子、3至10个原子、3至8个原子或3至6个原子。例如,5个碳原子和1个杂原子;4个碳原子和2个杂原子;3个碳原子和3个杂原子;4个碳原子和1个杂原子;3个碳原子和2个杂原子;2个碳原子和3个杂原子;1个碳原子和4个杂原子;3个碳原子和1个杂原子;或2个碳原子和1个杂原子。另外,杂环基中的任何氮可以被季铵化。杂环基可通过杂环基中的碳原子(C-连接)或杂原子如氮原子(N-连接)与分子的其余部分连接。杂环基可以是未取代的或取代的。“杂环基”基团的实例包括(但不限于)氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、1,3-二恶英、1,3-二恶烷、1,4-二恶烷、1,2-二氧戊环,1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-恶嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三恶烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异恶唑啉、异恶唑烷、恶唑啉、恶唑烷、恶唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、硫代环己烷、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜及其苯并稠合类似物(例如苯并咪唑啉酮,四氢喹啉和/或3,4-亚甲二氧基苯酚)。螺杂环基的实例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺并[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷和2-氮杂螺[3.4]辛烷。
“低碳数亚烷基”是直链的-CH2-连接基团,通过其末端的碳原子形成键连接分子片段。低碳数亚烷基含有1至6个碳原子。低碳数亚烷基的实例包括(但不限于)亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低碳数亚烷基可通过用“取代”定义中列出的取代基来取代低碳数亚烷基上的一个或多个氢。
如本文所用,“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指由如上定义的低碳数亚烷基作为取代基连接的如上定义的芳基。芳烷基的低碳数亚烷基和芳基可以是取代的或未取代的。实例包括(但不限于)苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用,“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指由如上定义的低碳数亚烷基作为取代基连接的如上定义的杂芳基。杂芳烷基的低碳数亚烷基和杂芳基可以是取代的或未取代的。实例包括(但不限于)2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异恶唑基烷基和咪唑基烷基及其苯并稠合类似物。
“杂环基(烷基)”是指由如上定义的低碳数亚烷基作为取代基连接的如上定义的杂环或杂环基。杂环基(烷基)的低碳数亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。实例包括(但不限于)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基以及(1,3-噻嗪烷-4-基)甲基。
如本文所用,“烷氧基”是指式-OR,其中R是如上定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环炔基。烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“酰基”是指通过羰基作为取代基连接的如上定义的氢、烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙基酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“羟烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基取代的烷基。羟烷基的实例包括(但不限于)2-羟乙基,3-羟丙基,2-羟丙基和2,2-二羟乙基。羟烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基(例如,单卤代烷基,二卤代烷基和三卤代烷基)。卤代烷基包括(但不限于)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷氧基(例如,单卤代烷氧基,二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。卤代烷氧基包括(但不限于)氯代甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-,其中R是如上定义的芳基,例如(但不限于)苯基。芳氧基和芳硫基均可以是取代的或未取代的。
“烃硫基”是指“-SR”基团,其中R可以是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。烃硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”是指“-S(=O)-R”基团,其中对R的定义可以与烃硫基中相同。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”是指“SO2R”基团,其中对R的定义可以与烃硫基中相同。磺酰基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”是指“RC(=O)O-”基团,其中R可以是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(=O)OR”基团,其中对R的定义可以与O-羧基中相同。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硫代羰基”基团是指“-C(=S)R”基团,其中对R的定义可以与O-羧基中相同。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“三卤代甲磺酰基”是指“X3CSO2-”基团,其中X是卤素。
“三卤代甲磺酰胺基”是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团,其中X是卤素,且RA可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。
如本文所用,术语“氨基”和“未取代的氨基”是指-NH2基团。如本文所用,术语“单取代的氨基”是指其中一个氢原子被取代基取代的氨基(-NH2)基团。如本文所用,术语“二取代的氨基”是指两个氢原子均被取代基取代的氨基(-NH2)基团。在一些实施例中,取代基可以独立地是如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。
“(烷基)胺”是指与–NRARB基团相连的烷基,其中RA可以是如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基);RB可以是如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。(烷基)胺的烷基部分包括例如C1-C6烷基。(烷基)胺基的实例包括(但不限于)甲基胺基、乙基胺基、正丙基氨基、 以及
如本文所用,术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用,术语“叠氮基”是指–N3基团。
“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
“硫氰基”基团是指“-CNS”基团。
“异硫氰基”基团是指“-NCS”基团。
“巯基”基团是指“-SH”基团。
“羰基”基团是指C=O基团。
“S-磺酰胺基”是指“-SO2N(RARB)”基团,其中RA和RB可以独立地是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。S-磺酰胺基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰胺基”是指“RSO2N(RA)-”基团,其中R和RA可以独立地是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。N-磺酰胺基可以是取代的或未取代的。
“O-氨基甲酰基”是指“-OC(=O)N(RARB)”基团,其中RA和RB可以独立地是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。O-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨基甲酰基”是指“ROC(=O)N(RA)-”基团,其中R和RA可以独立地是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。N-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨基甲酰基”是指“-OC(=S)-N(RARB)”基团,其中RA和RB可以独立地是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。O-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨基甲酰基”是指“ROC(=S)N(RA)-”基团,其中R和RA可以独立地是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。N-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的
“C-酰胺基”是指“-C(=O)N(RARB)”基团,其中RA和RB可以独立地是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。C-酰胺基可以是取代的或未取代的。
“N-酰胺基”是指“RC(=O)N(RA)-”基团,其中R和RA可以独立地是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。N-酰胺基可以是取代的或未取代的。
“脲”是指“-N(RARB)-C(=O)-N(RARB)-”基团,其中RA和RB可以独立地是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。脲基可以是取代的或未取代的。
“硫脲”是指“-N(RARB)-C(=S)-N(RARB)-”基团,其中RA和RB可以独立地是如上定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环基(烷基)。硫脲基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用,术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表第7列中放射性稳定的原子之一,例如氟、氯、溴和碘。
在没有指定取代基数的情况下(例如,卤代烷),可能有一个或多个取代基。例如,“卤代烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。再如,“C1-C3烷氧基苯基”可以包括一个或多个含有一个、两个或三个原子的相同或不同的烷氧基。
除非另有说明,否则本文所用的任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写均与其一般用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会一致(见生物化学,11:942-944(1972)).
如本文所用,术语“保护基团”是指为防止分子中现有基团发生不需要的化学反应而加入到分子中的任何原子或原子团。保护基团的例子在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》(第三版,JohnWiley&Sons,1999)以及J.F.W.McOmie的《有机化学中的保护基(Protective Groups in OrganicChemistry)》(PlenumPress,1973)中有所描述,为了披露合适的保护基团的有限目的,两者以引用的方式并入本文。保护基团部分可以以如下方式选择:其在某些反应条件下稳定,并且易于在便利的阶段采用本领域已知的方法除去。保护基团包括(但不限于):苄基;取代苄基;烷基羰基(例如叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基);芳烷基羰基(例如苄氧羰基或苯甲酰基);取代甲醚(例如甲氧基甲醚);取代***;取代苄基醚;四氢吡喃基醚;甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基);酯(例如苯甲酸酯);碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯);磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯);无环缩酮(例如二甲基乙缩醛);环状缩酮(例如1,3-二氧六环或1,3-二氧戊环);无环缩醛;环状缩醛;无环半缩醛;环状半缩醛;环状二硫缩酮(例如1,3-二噻烷或1,3-二噻茂烷);以及三芳基甲基基团(例如三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)或4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr))。
如本文所用,“离去基团”是指在化学反应中能够被另一个原子或部分取代的任何原子或部分。更具体地,在一些实施例中,“离去基团”是指在亲核取代反应中被取代的原子或部分。在一些实施例中,“离去基团”是作为强酸的共轭碱基的任何原子或部分。适合的离去基团包括(但不限于)甲苯磺酸酯和卤素。离去基团的非限制性特征和实例可见于,例如《有机化学(Organic Chemistry)》(第2版,Francis Carey,1992)第328-331页;《有机化学概论》(第2版,Andrew Streitwieser和Clayton Heathcock,1981)第169-171页;《有机化学(Organic Chemistry)》(第5版,John McMurry,2000)第398和408页;为了披露离去基团特征和实例的有限目的,上述均以引用的方式并入本文。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是广义的术语,具有本领域普通技术人员所知悉的普通和通常的含义(并且不局限于一个特殊的或自定义的含义),是指(但不限于)一种化合物的盐,其在给药后对机体无明显刺激作用,且不会破坏该化合物的生物活性和性质。在一些实施例中,所述盐是化合物的酸加成盐。药学上可接受的盐可以通过使化合物与无机酸(例如,氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应而获得。药学上可接受的盐也可以通过使化合物与有机酸(例如脂肪族或芳香族的羧酸或磺酸)反应而获得,例如甲酸、乙酸(AcOH)、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸(TFA)、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸,苯基丁酸、丙戊酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。药学上可接受的盐也可以通过使化合物与碱反应生成盐而获得,例如铵盐、碱金属盐(例如锂盐、钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐或铝盐)、有机碱盐(有机碱例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、(C1-C7烷基)胺、环己胺、二环己胺或三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺,氨丁三醇)、氨基酸盐(氨基酸例如精氨酸和赖氨酸)或者无机碱盐(无机碱例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠)等。
如本文所用,术语“溶剂合物”是广义的术语,具有本领域普通技术人员所知悉的普通和通常的含义(并且不局限于一个特殊的或自定义的含义),是指(但不限于)溶剂与化合物以可重现的摩尔比络合,摩尔比包括但不限于0.5:1、1:1或2:1。因此,术语“药学上可接受的溶剂合物”是指一种在给药后对机体无明显刺激作用,且不会破坏化合物生物活性和性质的溶剂合物。
应当理解,对于本文所述的任何具有一个或多个手性中心的化合物,如果未明确指出绝对构型,则每个中心可以独立地是R-构型、S-构型或其混合。因此,本文提供的化合物可以是对映体纯的、对映体富集的,或者可以是立体异构混合物,包括所有非对映异构和对映异构形式。此外,应当理解,对于本文所述的任何具有一个或多个双键的、且该双键生成可定义为E或Z的几何异构体的化合物中,每个双键可独立地是E或Z或其混合。必要时,立体异构体可通过立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体来获得。
同样,应当理解,本文所述的任何化合物中也包括所有互变异构形式。
如果将取代基描述为双自由基(即与分子其余部分有两个连接点),则应当理解取代基可以以任何方向的构型连接,除非另有说明。例如,用-AE-或表示的取代基包括有取向的取代基,使得A连接到分子最左边的连接点上,或者A连接到分子最右边的连接点上。
应当理解,若本文所述的化合物有未填充的化合价,则这些化合价应由氢和/或氘填充。
应当理解,本文所述的化合物可以同位素标记或通过其他方式标记,包括(但不限于)使用发色团或荧光基团、生物发光标记或化学发光标记。同位素具有更高的代谢稳定性,因此用同位素(如氘)替代可能带来一定治疗优势,例如增加体内半衰期或减少所需剂量。在化合物结构中所表示的每种化学元素都可以包括所述元素的任何同位素。例如,在化合物结构中,氢原子可被明确公开或理解为存在于化合物中。氢原子可存在于化合物中的任何位置,氢原子可以是氢的任何同位素,包括(但不限于)氢-1(氕)、氢-2(氘)和氢3(氚)。因此,除非上下文另有明确指示,否则本文中提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应当理解,本文所述的方法和制剂包括使用优选实施例的化合物的结晶形式、非晶形式和/或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和构象异构体,以及该化合物的具有相同活性的代谢物和活性代谢物。构象异构体是作为构象异构体的结构。构象异构是指分子具有相同结构式但围绕旋转键的原子构象不同的现象。在特定的实施例中,本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其他实施例中,本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂合物包含化学计量或非化学计量的溶剂,并且可以在与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物,当溶剂是乙醇时形成乙醇化物。此外,本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化物形式存在。对本文所述化合物和方法而言,溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。所述优选实施例的化合物的其他形式包括非晶态形式、研磨形式和纳米颗粒形式。
同样,应当理解,本文所述的化合物,例如优选实施例的化合物,包括本文所述的任何形式的化合物(例如,药学上可接受的盐、结晶形式、无定形形式、溶剂化形式、对映体形式以及互变异构形式等)。
式(I)化合物
本发明的一些实施例提供了式(I)化合物:
或本文所述的其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施例中,各R1、R2和R3独立地是氢、氘、羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C-酰胺基、取代或未取代的N-酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的脲、取代或未取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链或支链)以及己氧基(直链或支链))、取代或未取代的C1-C6烷基(例如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,叔丁基,戊基(直链或支链)和己基(直链或支链))、取代或未取代的C2-C6烯基(例如1-丙烯、2-丙烯或2-丁烯)、取代或未取代的C2-C6炔基(如乙炔基或炔丙基)、取代或未取代的C1-C6卤代烷基(如–CH2F、–CHF2、–CF3、–CH2CF3、–CClH2、–CCl2H以及–CCl3)、取代或未取代的C3-C8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、取代或未取代的C6-C10芳基(例如苯基和萘基)、取代或未取代的3-10元杂环基(如氮丙啶、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、四氢吡喃、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺并[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷和2-氮杂螺[3.4]辛烷)或取代或未取代的5-10元杂芳基(例如呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、吡咯、恶唑、苯并恶唑、噻唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异恶唑、苯并异恶唑、异噻唑、***、苯并***、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喹啉、异喹啉、喹唑啉和喹喔啉)。在一些实施例中,R1、R2和R3中至少有一个不是氢。
在一些实施例中,当R1、R2和/或R3为含有一个或多个氮原子的取代4-6元杂环基时,至少一个氮原子可以被氢或者取代或未取代的C1-C6烷基取代;例如,取代的4-6元杂环基可以是当R1、R2和/或R3是取代的C3-C8环烷基时,C3-C8环烷基可以被C1-C6卤代烷基取代,例如,取代的C3-C8环烷基可以是
在一些实施例中,式(I)化合物是式(Ia)化合物:
在一些实施例中,式(I)化合物是式(Ib)化合物:
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施例中,n为1。在其他一些实施例中,n为2。在其他一些实施例中,n为3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施例中,R4是氢。在一些实施例中,R4是氘。在一些实施例中,R4是卤素。在一些实施例中,R4是氟。在一些实施例中,R4是取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中,R4是未取代的C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施例中,R5是氢。在一些实施例中,R5是氘。在一些实施例中,R5是卤素。在一些实施例中,R5是氟。在一些实施例中,R5是取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中,R5是未取代的C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施例中,R6是氢。在一些实施例中,R6是氘。在一些实施例中,R6是取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中,R6是未取代的C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施例中,X是O。在其他一些实施例中,X是NH或S。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施例中,各R1、R2和R3独立地是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C-酰胺基、取代或未取代的N-酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的脲、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基(例如环丙基,环丁基,环戊基和环己基)、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的4-6元杂环基(例如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、2-氧代哌啶、异恶唑、哌嗪、四氢吡喃、哌啶和吗啉)或取代或未取代的5元或6元杂芳基(例如咪唑、呋喃、噻吩、恶唑、噻唑、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪)。在一些这样的实施例中,R1、R2和R3中的一个是氢。在一些实施例中,R1、R2和R3中的两个是氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些进一步的实施例中,各R1、R2和R3独立地是氢、氘、羟基、氟、氯、氰基、硝基、未取代或取代的氨基、未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(被C1-C6烷氧基、氨基、–N(C1-C3烷基)2或-NH(C1-C3烷基)取代)、未取代的C1-C3卤代烷基(例如–CF3)、未取代的C3-C6环烷基或未取代的4-6元杂环基。在一些这样的实施例中,各R1、R2和R3独立地是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、-NH2、–N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)、未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C3烷基、–CF3、环丙基、未取代或取代的哌啶基或未取代或取代的吗啉基。在一些实施例中,R1和R2,或R1和R3,或R2和R3两个均为氢。在一些实施例中,R1和R2之一,或R1和R3之一,或R2和R3之一是氢。
在一些实施例中,式(I)化合物由式(Ia)表示。在一些这样的实施例中,各R1和R2独立地是氢、氘、羟基、氟、氯、氰基、硝基、氨基、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)、未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(被C1-C6烷氧基、氨基、–N(C1-C3烷基)2或-NH(C1-C3烷基)取代)、未取代的C1-C3卤代烷基(例如–CF3)、未取代或取代的C3-C6环烷基(例如环丙基,其任选被C1-C3卤代烷基取代,如-CF3)或未取代或取代的4-6元杂环基(例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基,其各自任选地被C1-C3烷基(例如甲基)取代)。在一些实施例中,R1和R2中的至少一个或两个是氢。在一些实施例中,R1和R2中至少有一个不是氢。例如,R1和R2之一选自由以下组成的组:未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C3烷基、氨基取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C2卤代烷基、卤素、-NH2和-NH(C1-C3烷基)。
在一些实施例中,式(I)化合物由式(Ib)表示。在一些这样的实施例中,各R1和R3独立地是氢、氘、羟基、氟、氯、氰基、硝基、氨基、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)、未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(被C1-C6烷氧基、氨基、–N(C1-C3烷基)2或-NH(C1-C3烷基)取代)、未取代的C1-C3卤代烷基(例如–CF3)、未取代或取代的C3-C6环烷基(例如环丙基,其任选被C1-C3卤代烷基取代,如-CF3)或未取代或取代的4-6元杂环基(例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基,其各自任选地被C1-C3烷基(例如甲基)取代)。在一些实施例中,R1和R3中的至少一个或两个是氢。在一些实施例中,R1和R3中至少有一个不是氢。例如,R1和R3之一选自由以下组成的组:未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C3烷基、氨基取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C2卤代烷基、卤素、-NH2和-NH(C1-C3烷基)。
在一些实施例中,式(I)化合物由式(Ic)表示。在一些这样的实施例中,各R2和R3独立地是氢、氘、羟基、氟、氯、氰基、硝基、氨基、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)、未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(被C1-C6烷氧基、氨基、–N(C1-C3烷基)2或-NH(C1-C3烷基)取代)、未取代的C1-C3卤代烷基(例如–CF3)、未取代或取代的C3-C6环烷基(例如环丙基,其任选被C1-C3卤代烷基取代,如-CF3)或未取代或取代的4-6元杂环基(例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基,其各自任选地被C1-C3烷基(例如甲基)取代)。在一些实施例中,R1和R3中的至少一个或两个是氢。在一些实施例中,R2和R3中至少有一个不是氢。例如,R2和R3之一选自由以下组成的组:未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C3烷基、氨基取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C2卤代烷基、卤素、-NH2和-NH(C1-C3烷基)。
式(II)化合物
本发明的一些实施例提供了式(II)化合物:
或本文所述的其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式(II)化合物一些实施例中,各R1A、R2A和R3A独立地是氢、氘、羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C-酰胺基、取代或未取代的N-酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的脲、取代或未取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链或支链)以及己氧基(直链或支链))、取代或未取代的C1-C6烷基(例如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,叔丁基,戊基(直链或支链)和己基(直链或支链))、取代或未取代的C2-C6烯基(例如1-丙烯、2-丙烯或2-丁烯)、取代或未取代的C2-C6炔基(如乙炔基或炔丙基)、取代或未取代的C1-C6卤代烷基(如–CH2F、–CHF2、–CF3、–CH2CF3以及–CCl3)、取代或未取代的C3-C8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、取代或未取代的C6-C10芳基(例如苯基和萘基)、取代或未取代的3-10元杂环基(如氮丙啶、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、四氢吡喃、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺并[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷和2-氮杂螺[3.4]辛烷)、取代或未取代的5-10元杂芳基(例如呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、吡咯、恶唑、苯并恶唑、噻唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异恶唑、苯并异恶唑、异噻唑、***、苯并***、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喹啉、异喹啉、喹唑啉和喹喔啉)、
在一些实施例中,当R1A、R2A和/或R3A为含有一个或多个氮原子的取代的4-6元杂环基时,至少一个氮原子可以被氢或者取代或未取代的C1-C6烷基取代;例如,取代的4-6元杂环基可以是当R1A、R2A和/或R3A是取代的C3-C8环烷基时,C3-C8环烷基可以被C1-C6卤代烷基取代,例如,取代的C3-C8环烷基可以是
在一些实施例中,式(II)化合物可进一步由式(IIa):
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施例中,s是1。在一些实施例中,s是2。在一些实施例中,s是3。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施例中,R4A是氢。在一些实施例中,R4A是氘。在一些实施例中,R4A是卤素。在一些实施例中,R4A是氟。在一些实施例中,R4A是取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中,R4A是未取代的C1-C6烷基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施例中,R5A是氢。在一些实施例中,R5A是氘。在一些实施例中,R5A是卤素。在一些实施例中,R5A是氟。在一些实施例中,R5A是取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中,R5A是未取代的C1-C6烷基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施例中,R6A是氢。在一些实施例中,R6A是氘。在一些实施例中,R6A是取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中,R6A是未取代的C1-C6烷基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施例中,XA是O。在一些实施例中,XA是NH。在一些实施例中,XA是S。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施例中,R1A、R2A和R3A之一是其余R1A、R2A和R3A独立地是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C-酰胺基、取代或未取代的N-酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的脲、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基(例如环丙基,其任选被C1-C3卤代烷基取代,如-CF3)、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的4-6元杂环基(例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基,其各自任选地被C1-C3烷基(例如甲基)取代)或取代或未取代的5元或6元杂芳基。在一些进一步的实施例中,其余R1A、R2A和R3A独立地是氢、氘、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C3卤代烷基或未取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些进一步的实施例中,R1A、R2A和R3A之一是其余R1A、R2A和R3A独立地是氢、氘、卤素、-NH2、未取代的C1-C3卤代烷基或未取代的C1-C6烷基。在一些进一步的实施例中,R1A、R2A和R3A之一是其余R1A、R2A和R3A是氢。在一些实施例中,R1A是在一些实施例中,R2A是在一些实施例中,R3A是在一些这样的实施例中,各X1A独立地是O或NH。在一些这样的实施例中,各X2A独立地是–NR9A–、–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–、–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–(NR9A)–、–(CH2)1-5–、–(CF2)1-5–、–(CD2)1-5–、–O–或–S–。在一些进一步的实施例中,X2A是–NR9A–。在一些进一步的实施例中,X2A是–(CH2)1-5-。在一些其他实施例中,X2A是–C(=O)–。在一些这样的实施例中,各X3A独立地是–(CH2)t-(NR9A)-(CH2)j–,–(CH2)t-(NR9A)-(CH2)j–(NR9A)–或–(CH2)1-5–。在一些这样的实施例中,各m独立地是0、1、2或3。在一实施例中,m是0。在另一个实施例中,m是1。在另一个实施例中,m是2。在一些这样的实施例中,各h、i和j独立地是0、1、2或3。在一些这样的实施例中,各t独立地是1、2或3。在一些进一步的实施例中,m是1,X1A是O,X2A是–C(=O)–。在一些进一步的实施例中,m是1,X1A是O,X2A是–NR9A–。
在一些实施例中,式(II)化合物由式(IIa)表示,其中R1A和R2A之一是R1A和R2A中的另一个是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基(例如环丙基,其任选被C1-C3卤代烷基取代,如-CF3)、取代或未取代的苯基、取代或未取代的4-6元杂环基(例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基,其各自任选地被C1-C3烷基(例如甲基)取代)或取代或未取代的5元或6元杂芳基。在一些实施例中,R1A和R2A之一是 R1A和R2A中的另一个是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的4-6元杂环基。在一些进一步的实施例中,R1A和R2A之一是 R1A和R2A中的另一个是氢。在一个实施例中,R1A是R2A是氢。在另一个实施例中,R2A是R1A是氢。在一些进一步的实施例中,m是1,X1A是O,X2A是-C(=O)-。在一些进一步的实施例中,m是1,X1A是O,X2A是–NR9A–。
在一些实施例中,式(II)化合物由式(IIb)表示,其中R1A和R3A之一是R1A和R3A中的另一个是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基(例如环丙基,其任选被C1-C3卤代烷基取代,如-CF3)、取代或未取代的苯基、取代或未取代的4-6元杂环基(例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基,其各自任选地被C1-C3烷基(例如甲基)取代)或取代或未取代的5元或6元杂芳基。在一些实施例中,R1A和R3A之一是 R1A和R3A中的另一个是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的4-6元杂环基。在一些进一步的实施例中,R1A和R3A之一是 R1A和R3A中的另一个是氢。在一个实施例中,R1A是R3A是氢。在另一个实施例中,R3A是R1A是氢。在一些进一步的实施例中,m是1,X1A是O,X2A是-C(=O)-。在一些进一步的实施例中,m是1,X1A是O,X2A是–NR9A–。
在一些实施例中,式(II)化合物由式(IIc)表示,其中R2A和R3A之一是R2A和R3A中的另一个是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基(例如环丙基,其任选被C1-C3卤代烷基取代,如-CF3)、取代或未取代的苯基、取代或未取代的4-6元杂环基(例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基,其各自任选地被C1-C3烷基(例如甲基)取代)或取代或未取代的5元或6元杂芳基。在一些实施例中,R1A和R2A之一是 R1A和R2A中的另一个是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的4-6元杂环基。在一些进一步的实施例中,R2A和R3A之一是 R2A和R3A中的另一个是氢。在一个实施例中,R2A是R3A是氢。在另一个实施例中,R3A是R2A是氢。在一些进一步的实施例中,m是1,X1A是O,X2A是-C(=O)-。在一些进一步的实施例中,m是1,X1A是O,X2A是–NR9A–。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施例中,X2A是–C(=O)–。在一些实施例中,X2A是–O–。在一些实施例中,X2A是–S–。在一些实施例中,X2A是–(CH2)1-5–。在一些实施例中,X2A是–(CF2)1-5–。在一些实施例中,X2A是–(CD2)1-5–。在一些实施例中,X2A是–O–或–(CH2)1-5–。在一些实施例中,X2A是–NR9A–。在一些实施方案中,X2A是–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–。在一些实施方案中,X2A是–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–(NR9A)–。在一些实施方案中,X2A是–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–或–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–(NR9A)–。在一些实施例中,各h和i独立地是0、1、2或3。在一些实施例中,各h和i独立地是0、1、2或3。在一些实施例中,h是0。在一些实施例中,h是1。在一些实施例中,h是2。在一些实施例中,h是3。在一些实施例中,i是0。在一些实施例中,i是1。在一些实施例中,i是2。在一些实施例中,i是3。在一些实施例中,h和i相同。在一些实施例中,h和i不同。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施例中,X3A是–(CH2)1-5–。在一些实施例中,X3A是–(CH2)–或–(CH2)2–。在一些实施例中,X3A是–(CH2)t-(NR9A)-(CH2)j–。在其他一些实施例中,X3A是–(CH2)t-(NR9A)-(CH2)j–(NR9A)–。在一些实施例中,t是1。在一些实施例中,t是2。在一些实施例中,t是3。在一些实施例中,j是0。在一些实施例中,j是1。在一些实施例中,j是2。在一些实施例中,j是3。在一些实施例中,t和j相同。在一些实施例中,t和j不同。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的一些实施例中,各R7A和R8A独立地选自由以下组成的组:取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基以及取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中,当R7A和/或R8A为含有一个或多个氮原子的取代5元或6元杂环基时,至少一个氮原子可以被氢或者取代或未取代的C1-C6烷基取代,例如,取代的5元或6元杂环基可以是当R7A和/或R8A是取代的C3-C6环烷基时,C3-C6环烷基可以被C1-C6卤代烷基取代,例如,取代的C3-C6环烷基可以是当R7A和R8A独立地是取代的C3-C6环烷基、取代的苯基、取代的萘基、取代的5元或6元杂芳基、取代的3-7元杂环基以及取代的C1-C6烷基时,各基团可以被一个、两个或三个以下取代基取代:卤素、氨基、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)、未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(例如–CF3)、未取代的C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷基(被C1-C6烷氧基、氨基、–N(C1-C3烷基)2或-NH(C1-C3烷基)取代)、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的杂环基、(未取代的C1-C6烷基)胺、取代或未取代的C3-C6环烷基(未取代的C1-C6烷基)以及取代或未取代的杂环基(未取代的C1-C6烷基)。
在一些进一步的实施例中,各R7A和R8A独立地选自由以下组成的组:取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、或取代或未取代的氮杂环庚烷基。在一些实施例中,R7A和R8A各自是未取代的苯基。在其他一些实施例中,各R7A和R8A独立地是被一个、两个或三个以下取代基取代的苯基:卤素、氨基、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)、未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(例如–CF3)、未取代的C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷基(被C1-C6烷氧基、氨基、–N(C1-C3烷基)2或-NH(C1-C3烷基)取代)、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的杂环基、(未取代的C1-C6烷基)胺、取代或未取代的C3-C6环烷基(未取代的C1-C6烷基)以及取代或未取代的杂环基(未取代的C1-C6烷基)。在一些这样的实施例中,未取代的C1-C6卤代烷基可以是例如–CH2F、–CHF2、–CF3、–CH2CF3、–CClH2、–CCl2H或–CCl3。在一些这样的实施例中,被氨基取代的C1-C6烷基可以是例如-CH2NH2、-CH2CH2NH2或在一些这样的实施例中,被–NH(C1-C3烷基)取代的C1-C6烷基可以是例如 在一些这样的实施例中,被–N(C1-C3烷基)2取代的C1-C6烷基可以是例如在一些这样的实施例中,未取代的杂环基(未取代的C1-C6烷基)可以是例如
在一些进一步的实施例中,各R7A和R8A独立地是被一个、两个或三个选自下述取代基取代的苯基:卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-NH(C1-C3烷基)、–N(C1-C3烷基)2、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的3-6元杂环基(例如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶或哌嗪)、(未取代的C1-C6烷基)胺以及杂环基(未取代的C1-C6烷基)。
在一些进一步的实施例中,各R7A和R8A独立地是被下述取代基单取代的苯基:卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)以及未取代的–(CH2)1-5-N(CH3)2(例如–(CH2)-N(CH3)2,–(CH2)2-N(CH3)2或–(CH2)3-N(CH3)2)。
在一些进一步的实施例中,各R7A和R8A独立地是被卤素和未取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)双取代的苯基、被未取代的C1-C6烷基和–N(C1-C3烷基)2(例如–N(CH3)2)双取代的苯基、被卤素和–N(C1-C3烷基)2(例如–N(CH3)2)双取代的苯基或被未取代的C1-C6烷基和3-6元杂环基(例如,氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶或哌嗪,其在氮原子上可任选地被C1-C3烷基取代)双取代的苯基。
在一些进一步的实施例中,各R7A和R8A独立地是被杂环基(未取代的C1-C6烷基)取代的苯基。在一些实施例中,所述杂环基(未取代的C1-C6烷基)中的杂环基是N-连接的杂环基,其中烷基取代于杂环基的氮原子上。在一些实施例中,N-连接的杂环基为吗啉基、哌啶基或哌嗪基。在一些实施例中,杂环基(未取代的C1-C6烷基)中的未取代的C1-C6烷基是亚甲基、亚乙基、亚正丙基。
在一些进一步的实施例中,各R7A和R8A独立地是被取代的或未取代的C3-C6环烷基取代的苯基。在一些这样的实施例中,各R7A和R8A独立地是被环丙基、环丁基、环戊基、环己基取代的苯基。在一些进一步的实施例中,环丙基、环丁基、环戊基、环己基还可任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基例如卤素、未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(例如-CF3)或未取代的C1-C3烷氧基。在一个实施例中,各R7A和R8A独立地是被取代的苯基。
在一些实施例中,各R7A和R8A独立地是未取代的噻吩基或是被一个或多个选自由卤素、未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(例如-CF3)、未取代的C1-C3烷氧基、–N(C1-C3烷基)2以及-NH(C1-C3烷基)所组成的组的取代基取代的噻吩基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的任何实施例中,R9A是氢或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中,R9A是氢。在一些实施例中,R9A是未取代的C1-C6烷基,例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施例中,式(II)化合物选自包含以下的组:
在一些实施例中,式(I)化合物或式(II)化合物形成一种药学上可接受的盐。在一些实施例中,式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐是外消旋的。在一些实施例中,式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐具有S构型。在一些实施例中,式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐具有R构型。在一些实施例中,式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐对一种对映体的富集程度高于另一种对映体,例如富集约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%,或其间的任何值。在一些实施例中,式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐对一种非对映体的富集程度高于另一种非对映体,例如富集约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%,或其间的任何值。在一些实施例中,式(I)化合物或式(II)化合物是一种药学上可接受的盐。在一些实施例中,式(I)化合物或式(II)化合物是一种药学上可接受的溶剂合物。
本发明一些实施例提供了一种药物组合物,其包含式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐;以及一种药学上可接受的赋形剂。
治疗方法
本发明一些实施例提供了一种治疗、改善或预防与GSPT1有关的疾病、病症或病状的方法,其包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或包含本文所述化合物(例如,治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐)的药物组合物。本发明其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或包含本文所述化合物(例如,治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐)的药物组合物用于治疗、改善或预防与GSPT1有关的疾病、病症或病状的用途。本发明另外的其他实施例提供式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在制备用于治疗、改善或预防与GSPT1有关的疾病、病症或病状的药物中的用途。在一些进一步的实施例中,所述疾病、病症或病状与GSPT1功能障碍相关。在一些实施例中,所述疾病、病症或病状选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣,银屑病关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默氏病和癌症。在一些实施例中,所述疾病、病症或病状是癌症。在一些进一步的实施例中,所述疾病、病症或病状是选自乳腺癌、肺癌、白血病、淋巴瘤、肝细胞癌、胃癌、***癌和星形胶质瘤的癌症或其组合。在一些另外的实施例中,所述疾病、病症或病状是选自由白血病(例如急性骨髓性白血病)、淋巴瘤和肝细胞癌所组成的组的癌症。在一些这样的实施例中,所述受试者具有野生型GSPT1或异常GSPT1。在一些其他实施例中,所述受试者过表达GSPT1。
本发明一些实施例提供了一种抑制GSPT1活性或降低GSPT1细胞水平的方法,包括使细胞与治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐接触。本发明其他实施例中提供了式(I)化合物、式(II)的化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在抑制细胞中GSPT1活性或降低GSPT1细胞水平中的用途。本发明另外的其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在制备用于抑制细胞中GSPT1活性或降低GSPT1细胞水平的药物中的用途。在一些实施例中,所述细胞是乳腺癌细胞、肺癌细胞、白血病细胞、淋巴瘤细胞、肝细胞癌细胞、胃癌细胞或***癌细胞。在一些进一步的实施例中,所述细胞是白血病细胞、淋巴瘤细胞或肝细胞癌细胞。在一些这样的实施例中,所述细胞具有野生型GSPT1、异常GSPT1或过表达GSPT1。
本发明一些实施例提供了一种治疗、改善或预防与一种或多种蛋白质有关的疾病、病症或病状的方法,所述一种或多种蛋白质选自由细胞因子、aiolos、磷酸二酯酶(PDE)(例如PDE6)、ikaros、helios、CK1α及其组合组成的组,所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或包含本文所述化合物(例如,治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐)的药物组合物。在一些实施例中,所述蛋白质是细胞因子。在一些实施例中,所述细胞因子选自由IL-1β、IL-6、TNFα、IL-2及其组合组成的组。在一些实施例中,所述细胞因子是促炎细胞因子。在其他实施例中,所述蛋白质是aiolos,ikaros或helios。在另外的其他实施例中,所述蛋白质是CK1α。在一些实施例中,所述疾病、病症或病状选自由炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣,银屑病关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默氏病和癌症组成的组。在一些实施例中,所述疾病、病症或病状是癌症。在一些实施例中,所述疾病、病症或病状是选自由白血病、淋巴瘤和肝细胞癌组成的组的癌症。
本发明一些实施例提供了调节(例如抑制或刺激)蛋白质活性的方法,包括使细胞与式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐接触,其中所述蛋白质选自由细胞因子、aiolos、磷酸二酯酶(PDE)(例如PDE6)、ikaros、helios和CK1α组成的组。本发明其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在调节(例如抑制或刺激)蛋白质活性中的用途,其中所述蛋白质选自由细胞因子、aiolos、磷酸二酯酶(PDE)(例如PDE6)、ikaros、helios和CK1α组成的组。本发明另外的其他实施例中提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在制备用于调节(例如抑制或刺激)蛋白质活性的药物中的用途,其中所述蛋白质选自由细胞因子、aiolos、磷酸二酯酶(PDE)(例如PDE6)、ikaros、helios和CK1α组成的组。在一些实施例中,所述方法或用途抑制细胞因子的活性,其中所述细胞因子是选自由IL-1β、IL-6和TNFα组成的组的一种或多种促炎细胞因子。在一些实施例中,所述方法或用途刺激细胞因子的活性,其中所述细胞因子是一种或多种抗炎细胞因子,例如IL-2。在一些实施例中,所述方法或用途抑制aiolos的活性。在一些实施例中,所述方法或用途抑制磷酸二酯酶(PDE)(例如PDE6)的活性。在一些实施例中,所述方法或用途抑制ikaros的活性。在一些实施例中,所述方法或用途抑制helios活性。在一些实施例中,所述方法或用途抑制CK1α的活性。
本发明一些实施例提供了一种降低受试者罹患皮肤癌风险的方法,其包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或包含本文所述化合物(例如,治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐)的药物组合物。本发明其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或包含本文所述化合物(例如,治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐)的药物组合物用于降低皮肤癌风险的用途。本发明另外的其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在制备用于降低皮肤癌风险的药物中的用途。在一些实施例中,向受试者施用包括接触受试者的皮肤。在其他实施例中,向受试者施用包括令受试者口服。
本发明一些实施例提供了一种治疗、改善或预防受试者的皮肤病症、疾病或病状的方法,包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或包含本文所述化合物(例如,治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐)的药物组合物。本发明其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或包含本文所述化合物(例如,治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐)的药物组合物用于治疗、改善或预防皮肤病症、疾病或病状的用途。本发明另外的其他实施例提供式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在制备用于治疗、改善或预防皮肤病症、疾病或病状的药物中的用途。在一些实施例中,所述皮肤病症、疾病或病状是晒伤或皮肤色素减退。在一些实施例中,向受试者施用包括接触受试者的皮肤。在其他实施例中,向受试者施用包括令受试者口服。
本发明一些实施例提供了一种增强受试者的皮肤色素沉着的方法,包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或包含本文所述化合物(例如,治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐)的药物组合物。本发明其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或包含本文所述化合物(例如,治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐)的药物组合物用于增强皮肤色素沉着的用途。本发明另外的其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在制备用于增强皮肤色素沉着的药物中的用途。在一些实施例中,向受试者施用包括接触受试者的皮肤。在其他实施例中,向受试者施用包括令受试者口服。
本发明一些实施例提供了一种提高受试者的真黑素水平的方法,包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或包含本文所述化合物(例如,治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐)的药物组合物。本发明其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,或包含本文所述化合物(例如,治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐)的药物组合物用于提高真黑素水平的用途。本发明另外的其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在制备用于提高真黑素水平的药物中的用途。在一些实施例中,向受试者施用包括接触受试者的皮肤。在其他实施例中,向受试者施用包括令受试者口服。
本发明一些实施例提供了一种增强p53活性的方法,包括使细胞与式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐接触。在一些实施例中,所述细胞是白血病细胞、淋巴瘤细胞或肝细胞癌细胞。本发明其他实施例中提供了式(I)化合物、式(II)的化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在增强细胞中p53活性中的用途。本发明另外的其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在制备用于增强细胞中p53活性的药物中的用途。在一些实施例中,所述细胞是白血病细胞、淋巴瘤细胞或肝细胞癌细胞。
本发明一些实施例提供了一种降低MDM2活性的方法,包括使细胞与式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐接触。本发明其他实施例中提供了式(I)化合物、式(II)的化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在降低细胞中MDM2活性中的用途。本发明另外的其他实施例提供了式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐在制备用于降低细胞中MDM2活性的药物中的用途。在一些实施例中,所述细胞是白血病细胞、淋巴瘤细胞或肝细胞癌细胞。
优选实施例中的一种或多种化合物可以以药学上可接受的盐、溶剂合物、活性代谢物、互变异构体或其前药的形式提供。一些实施例可以以包含治疗有效量的所述化合物的药物组合物的形式提供。在一些实施例中,药物组合物还包含至少一种药学上可接受的非活性成分。所述药物组合物可配制用于静脉注射、皮下注射、口服、颊部给药、吸入、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、眼部给药或耳部给药。药物组合物可以是片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、吸入剂、鼻喷雾剂溶液、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体、分散剂、溶液剂、乳剂、软膏、乳液、眼药水或滴耳剂。
优选实施例的药物组合物可进一步包括除优选实施例的化合物以外的一种或多种其他治疗活性剂。这样的试剂可以包括(但不限于)抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。
通过以下详细描述,本文所述化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优势将变得显而易见。然而,应该理解,在说明本发明具体实施方案时,这些详细描述和具体实施例仅以举例说明的方式给出,这是由于根据这种详细描述,在本发明精神和范围内的各种变化和修改对本领域熟练技术人员而言将变得显而易见。
其他治疗剂
本发明一些实施例提供了药物组合物,其包含式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的赋形剂。本发明一些实施例提供了药物组合物,其包含式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,一种药学上可接受的赋形剂,以及第二治疗剂。本发明一些实施例提供了治疗、改善或预防与GSPT1有关的疾病、病症或病状(例如,炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣,银屑病关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默氏病和癌症(如白血病、淋巴瘤或肝细胞癌))的方法,包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,以及第二治疗剂。本发明其他实施例提供了治疗、改善或预防与一种或多种蛋白质有关的疾病、病症或病状的方法,所述一种或多种蛋白质选自由细胞因子、aiolos、ikaros、helios和CK1α组成的组,所述疾病、病症或病状例如炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣,银屑病关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默氏病和癌症,所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,以及第二治疗剂。本发明另外的其他实施例提供了(a)降低皮肤癌风险的方法;(b)治疗、改善或预防皮肤病症、疾病或病状(例如晒伤或皮肤色素减退)的方法;(c)增加皮肤色素沉着的方法;(d)提高真黑素水平的方法。上述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,以及第二治疗剂。
在一些实施例中,第二治疗剂是抗炎剂。在一些实施例中,第二治疗剂是非甾体抗炎剂。在一些实施例中,第二治疗剂是抗癌剂。在一些实施例中,第二治疗剂是免疫刺激剂。在一些实施例中,第二治疗剂是免疫抑制剂。在一些实施例中,第二治疗剂是抗体。
在一些实施例中,第二治疗剂选自阿司匹林、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、氯索洛芬、吲哚美辛、托美丁、苏灵大、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、乙酰氯芬酸、纳布美通、烯醇酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、炎喜康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、磺酰苯胺、氯尼辛、利克飞龙、***和***。在一些实施例中,第二治疗剂选自氮芥、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、白消安、N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司丁(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪、米托唑胺、替莫唑胺、塞替派、丝裂霉素、亚丝醌(AZQ)、顺铂、卡铂和奥沙利铂。在一些实施例中,第二治疗剂选自长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、托法替尼、伊沙匹隆、伊立替康、拓扑替康、喜树碱、阿霉素、米托蒽醌和替尼泊苷。在一些实施例中,第二治疗剂选自放线菌素、博莱霉素、普卡霉素、丝裂霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、阿柔比星、米托蒽醌、环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、***龙、亚叶酸、甲氨蝶呤、美法仑、卡培他滨、氮芥、乌拉莫司汀、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、苯达莫司汀、6-巯基嘌呤和甲基苄肼。在一些实施例中,第二治疗剂选自克拉屈滨、培美曲塞、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、普拉曲沙、氟尿苷、氟达拉滨、秋水仙碱、硫鸟嘌呤、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛、替司他赛、氨蝶呤钠、培美曲塞、普拉曲沙、雷替曲塞、培美曲塞、卡莫氟和氟尿苷。在一些实施例中,第二治疗剂选自阿扎胞苷、地西他滨、羟基脲、拓扑替康、伊立替康、贝洛替康、替尼泊苷、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星、米托蒽醌、匹克生琼、氮芥、苯丁酸氮芥、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、卡波醌、塞替派、三亚胺醌和曲他胺。在一些实施例中,第二治疗剂选自奈达铂、沙铂、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、哌泊溴烷、放线菌素、博来霉素、普卡霉素、氨基乙酰丙酸、氨基酮戊酸甲酯、乙法昔罗、他拉泊芬、替莫泊芬、维替泊芬、夫拉平度、塞利西利、帕博西尼、硼替佐米、卡非佐米、阿那格雷、马索罗酚、奥拉帕利、贝林司他、帕比司他、罗米地新、伏林司他、艾代拉里斯、阿曲生坦、贝沙罗汀、睾内酯、安吖啶、曲贝替定、阿利维A酸、维A酸、秋水仙胺、依沙芦星、依托格鲁、氯尼达明、硫蒽酮、米托胍腙、米托坦、奥利美生、美琥他辛和艾日布林。在一些实施例中,第二种治疗剂选自硫唑嘌呤、麦考酚酸、来氟米特、特立氟胺、他克莫司、环孢菌素、吡美莫司、阿贝莫司、胍立莫司、来那度胺、泊马度胺、沙利度胺、阿那白滞素、西罗莫司、依维莫司、地磷莫司、坦罗莫司、尤米莫司、唑罗莫司、依库珠单抗、阿达木单抗、阿非莫单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、英利昔单抗、奈瑞莫单抗、美泊珠单抗、奥马珠单抗、法拉莫单抗、艾西莫单抗、来瑞组单抗、乌司奴单抗、依那西普、奥昔组单抗、替利组单抗、维西珠单抗、克立昔单抗、凯利昔单抗、扎木单抗、依法珠单抗、厄利珠单抗、奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗和奥瑞组单抗。在一些实施例中,第二治疗剂选自帕考珠单抗、高密昔单抗、鲁昔单抗、替奈昔单抗、托利珠单抗、阿塞珠单抗、加利昔单抗、加维莫单抗、卢利珠单抗、贝利木单抗、blisibimod、伊匹木单抗、曲美木单抗、柏替木单抗、乐德木单抗、美替木单抗、那他珠单抗、托珠单抗、奥度莫单抗、巴利昔单抗、达克珠单抗、伊诺莫单抗、阿佐莫单抗、阿托木单抗、西利珠单抗、芳妥珠单抗、马司莫单抗、莫罗木单抗、培克珠单抗、瑞利珠单抗、罗维珠单抗、西利珠单抗、他利珠单抗、阿替莫单抗、伐利昔单抗、维帕莫单抗、阿巴西普、贝拉西普、培那西普、阿柏西普、阿来西普和利钠西普。
给药方式
在一些实施例中,每天、每周或每个治疗周期施用式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐,剂量约为1毫克至5克或介于两者之间的任何量。
在一些实施例中,每日一次、每日两次、每日三次、每日四次或每日超过四次,施用式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐。在一些实施例中,每日一次、每日两次、每日三次、每日四次或每月超过四次,施用式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐。在一些实施例中,每日一次、每日两次、每日三次、每日四次或每个治疗周期超过四次,施用式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐。
在一些实施例中,每个治疗周期持续1天至14天,或介于两者之间的任何天数。在一些实施例中,施用式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐的治疗周期间隔至少为1天至14天,或介于两者之间的任何天数。在一些实施例中,每个治疗周期包括一种或多种其他治疗剂,如本文所述。在一些实施例中,在约10分钟内至约4小时内或介于两者之间的时间段内,通过静脉提供式(I)化合物、式(II)化合物或上述任一项的药学上可接受的盐。
药物组合物
本文所述的一些实施例涉及一种药物组合物,该药物组合物可包含有效量的本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)化合物(包括式(Ia)、(Ib)和(Ic))、式(II)化合物(包括式(IIa)、(IIb)和(IIc))或上述任一项的药学上可接受的盐)和至少一种药学上可接受的赋形剂。
术语“药物组合物”是指本文公开的一种或多种化合物和/或盐与其他化学成分(例如一种或多种赋形剂)的混合物。所述药物组合物便于将所述化合物施用于机体。药物组合物也可以通过使化合物与无机酸或有机酸反应获得,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。药物组合物通常会根据指定的给药途径进行调整。
如本文所用,“赋形剂”是指基本上惰性的物质,其被添加至药物组合物中以提供(但不限于)该组合物的体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等。例如,稳定剂如抗氧化剂和金属螯合剂都是赋形剂。赋形剂还包括药物组合物中的成分,这些成分缺乏明显的药理活性,但在药学上可能是必需的或合乎需要的。例如,增加那些因体积太小而无法制造和/或给药的强效药的体积。赋形剂也可以是用于溶解药物的液体,以便其通过注射、摄入或吸入给药。例如,一种缓冲溶液,例如(但不限于)可以模拟人体血液的pH值和等张力的磷酸盐缓冲液。
本文所述的药物组合物可自身施用于人类患者,或作为与其他活性成分(如在联合疗法中)、赋形剂或其组合混合的药物组合物中施用。合适的制剂取决于选择的给药途径。本文所述化合物的制剂和给药技术是本领域技术人员已知的。
本文公开的药物组合物可以以其本身已知的方式生产,例如通过常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、悬浮、研磨、乳化、包封、包埋或压片工艺。此外,其活性成分的含量是有效的,以实现其预期的目的。用于本文公开的药物组合物的许多化合物可以作为盐与药学上相容的反离子一起提供。
本领域存在多种施用化合物、盐和/或组合物的技术,包括(但不限于)口服、直肠给药、肺部给药、局部给药、气雾剂给药、注射给药、输液和肠外给药,包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射、鞘内注射、直接脑室注射、腹腔注射、鼻内注射和眼内注射。在一些实施例中,式(I)化合物、式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物可通过口服施用或在皮肤上局部施用。
也可以以局部而非全身的方式施用所述化合物、盐和/或组合物,例如,通常以长效制剂或缓释制剂的形式将化合物直接注射至或植入患处。此外,可以在靶向药物递送***中,例如在涂有组织特异性抗体的脂质体中,施用所述化合物。脂质体靶向于器官并被器官选择性吸收。例如,也可采用鼻内或肺部给药,以治疗呼吸道疾病或病状。
必要时,组合物可置于包装或分配器装置中,该包装或分配器装置可包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装可以包括例如金属或塑料箔,如泡罩包装。包装或分配器装置可随附施用说明。包装或分配器也可以随附容器相关的通知,其形式由管理药品制造、使用或销售的政府机构规定,该通知反映了该机构对人用或兽用药物形式的批准。例如,此类通知可以是美国食品和药物管理局批准的处方药标签,也可以是批准的产品说明书。还可以制备可包括以相容的药物赋形剂配制的化合物和/或盐的组合物,放置于适合的容器,并标记为用于治疗指定的病状。
实例
以下实例中进一步详细公开了其他实施例,这些例子并不意图以任何方式来限制本发明的范围。
使用Bruker AV-500和Bruker DRX-500核磁共振光谱仪和Perkin Elmer PE-SCIEX API-150质谱仪对本文公开的化合物进行表征。
实例1一般合成
如方案1-4中所示,Q1、Q2、Q3、R5可以表示式(I)化合物中的Q1、Q2、Q3、R5,也可以表示式(II)化合物中的Q1A、Q2A、Q3A、R5A,为了清楚起见,在下面结构中作了简化。Q1、Q2、Q3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、h、i、j、t、m、n、s、Q1A、Q2A、Q3A、R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、XA、X1A、X2A、X3A的定义如本文所述。
方案1
在低温(例如0℃)下,向化合物1.1在有机溶剂(例如,ACN)中的溶液中添加碱(例如,咪唑)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,添加一种酰氯(例如,乙酰氯)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,将反应物用有机溶剂(例如,乙酸乙酯)稀释,并用H2O萃取。有机相用盐水洗涤,用干燥剂(如MgSO4)干燥,过滤并真空浓缩,得到粗化合物1.2,其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
在低温(例如0℃)下,向化合物1.2在有机溶剂(例如,ACN)中的溶液中添加碱(例如,咪唑)和偶联剂(例如亚磷酸三苯酯)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,添加环胺1.2a(例如,3-氨基吡咯烷-2,5-二酮或3-氨基哌啶-2,6-二酮)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,将反应物用有机溶剂(例如,乙酸乙酯)稀释,并用H2O萃取。有机相用盐水洗涤,用干燥剂(如MgSO4)干燥,过滤并真空浓缩,得到粗化合物1.3,通过硅胶柱层析、高效液相色谱和/或结晶等方法进行纯化。
方案2
在低温(例如0℃)下,向化合物2.1在有机溶剂(例如,ACN)中的溶液中添加碱(例如,咪唑)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,添加一种酰氯(例如,甲酰氯)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,将反应物用有机溶剂(例如,乙酸乙酯)稀释,并用H2O萃取。有机相用盐水洗涤,用干燥剂(如MgSO4)干燥,过滤并真空浓缩,得到粗化合物2.2,其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
在低温(例如0℃)下,向化合物2.2在有机溶剂(例如,ACN)中的溶液中添加碱(例如,咪唑)和偶联剂(例如亚磷酸三苯酯)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,添加环胺2.2a(例如,3-氨基-2-己内酰胺)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,将反应物用有机溶剂(例如,乙酸乙酯)稀释,并用H2O萃取。有机相用盐水洗涤,用干燥剂(如MgSO4)干燥,过滤并真空浓缩,得到粗化合物2.3(结构未显示),在下一步使用前可任选地对其进行提纯。
在低温(例如0℃)下,向化合物2.3在有机溶剂(例如,氟苯)和湿DMSO中的溶液中添加氧化剂(例如,戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,将反应物用有机溶剂(例如,乙酸乙酯)稀释,并用H2O萃取。有机相用盐水洗涤,用干燥剂(如MgSO4)干燥,过滤并真空浓缩,得到粗化合物2.4,通过硅胶柱层析、高效液相色谱和/或结晶等方法进行纯化。
方案3
在低温(例如0℃)下,向化合物3.1在有机溶剂(例如,ACN)中的溶液中添加碱(例如,NaHCO3)和偶联剂(例如,CDI)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,添加环胺3.1a(例如,3-氨基吡咯烷-2,5-二酮或3-氨基哌啶-2,6-二酮)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,将反应物用有机溶剂(例如,乙酸乙酯)稀释,并用H2O萃取。有机相用盐水洗涤,用干燥剂(如MgSO4)干燥,过滤并真空浓缩,得到粗化合物3.2,在下一步使用前可任选地对其进行提纯。
在低温(例如0℃)下,向化合物3.2在有机溶剂(例如,ACN)中的溶液中添加偶联剂(例如,原甲酸三甲酯)和酸(例如,对甲苯磺酸)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,将反应物用有机溶剂(例如,乙酸乙酯)稀释,并用H2O萃取。有机相用盐水洗涤,用干燥剂(如MgSO4)干燥,过滤并真空浓缩,得到粗化合物3.3,通过硅胶柱层析、高效液相色谱和/或结晶等方法进行纯化。
方案4
在低温(例如0℃)下,向化合物4.1在有机溶剂(例如,ACN)中的溶液中添加碱(例如,NaHCO3)和偶联剂(例如,CDI)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,添加环胺4.1a(例如,3-氨基-2-己内酰胺)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,将反应物用有机溶剂(例如,乙酸乙酯)稀释,并用H2O萃取。有机相用盐水洗涤,用干燥剂(如MgSO4)干燥,过滤并真空浓缩,得到粗化合物4.2,在下一步使用前可任选地对其进行提纯。
在低温(例如0℃)下,向化合物4.2在有机溶剂(例如,ACN)中的溶液中添加偶联剂(例如,原甲酸三甲酯)和酸(例如,对甲苯磺酸)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,将反应物用有机溶剂(例如,乙酸乙酯)稀释,并用H2O萃取。有机相用盐水洗涤,用干燥剂(如MgSO4)干燥,过滤并真空浓缩,得到粗化合物4.3(结构未显示),在下一步使用前可任选地对其进行提纯。
在低温(例如0℃)下,向化合物4.3在有机溶剂(例如,氟苯)和湿DMSO中的溶液中添加氧化剂(例如,戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂)。经过足够的反应时间(例如20分钟)后,将反应物用有机溶剂(例如,乙酸乙酯)稀释,并用H2O萃取。有机相用盐水洗涤,用干燥剂(如MgSO4)干燥,过滤并真空浓缩,得到粗化合物4.4,通过硅胶柱层析、高效液相色谱和/或结晶等方法进行纯化。
实例2
化合物1:3-(2-甲基-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下,向3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(1.00g,6.36mmol)的吡啶(6mL)溶液中滴加乙酰氯(0.524g,6.68mmol),历时5分钟。将混合物在室温搅拌1h,然后浓缩。加入H2O,将得到的沉淀物过滤并干燥,得到固体状的3-乙酰基胺-2-噻吩甲酸甲酯(1.20g,94%收率)。MS(ESI)m/z 200.3[M+H]+。
在室温下,向3-乙酰基胺-2-噻吩甲酸甲酯(1.20g,6.03mmol)的MeOH(40mL)溶液中添加NaOH(0.527g,6.09mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时,然后浓缩。加入1N HCl,将得到的沉淀物过滤并干燥,得到固体状的3-乙酰基胺-2-噻吩甲酸(0.827g,74%收率)。MS(ESI)m/z 186.0[M+H]+。
在室温下,向3-乙酰基胺-2-噻吩甲酸(0.300g,1.62mmol)的ACN(4mL)溶液中添加咪唑(0.415g,6.10mmol)、亚磷酸三苯酯(0.603g,1.94mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.267g,1.62mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。浓缩后,加入H2O,并将所得固体用EA洗涤,过滤并干燥,得到固体状的化合物1(0.025g,6%收率)。MS(ESI)m/z 278.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.175-8.186(s,2H),7.35(s,1H),5.312(m,2.86-2.81(m,1H),2.65(s,3H),2.63(m,1H),2.61(m,1H),2.194-2.165(m,1H)。
实例3
化合物2:3-(2-甲基-4-氧噻吩并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在室温下,向4-乙酰氨基噻吩-3-羧酸甲酯(1.84g,9.25mmol)在MeOH(14mL)和H2O(4mL)的溶液中添加KOH(0.958g,17.1mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时,然后浓缩。加入H2O(10mL),用1N HCl将混合物酸化至pH 2。将沉淀物过滤并干燥,得到固体状的4-乙酰氨基噻吩-3-羧酸(1.32g,收率78%)。MS(ESI)m/z 186.0[M+H]+。
在室温下,向4-乙酰氨基噻吩-3-羧酸(0.350g,1.89mmol)的ACN(4mL)溶液中添加咪唑(0.322g,4.73mmol),然后加入亚磷酸三苯酯(0.603g,1.94mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.311g,1.89mmol)。将混合物在150℃微波下加热45分钟,然后冷却至室温。浓缩后加入H2O,用EA萃取混合物。浓缩有机相,残余物经硅胶以MeOH/EA(1:9)洗脱纯化,得到固体化合物2(60mg,12%收率)。MS(ESI)m/z 278.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.42(s,1H),7.72(s,1H),5.14-5.18(m,1H),2.75-2.79(m,1H),2.52-2.61(m,5H),2.12-2.15(m,1H)。
实例4
化合物3:3-(2-甲基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下,向2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(2.00g,12.7mmol)的吡啶(8mL)溶液中滴加乙酰氯(1.39g,17.8mmol),历时5分钟。将混合物在室温搅拌16h,然后浓缩。添加H2O和EA。有机相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到固体状的2-乙酰氨基-3-噻吩甲酸甲酯(2.7克,收率100%)。MS(ESI)m/z 200.0[M+H]+。
将2-乙酰氨基-3-噻吩甲酸甲酯(2.53g,12.7mmol)的5%KOH MeOH溶液(125mL)在70℃下搅拌2h。浓缩后,加入H2O(15mL),并用1N HCl将溶液酸化至pH 2。将得到的沉淀物过滤并干燥,得到2-乙酰氨基-3-噻吩甲酸(1.7g,收率72%)。MS(ESI)m/z158[M-28]+。
在室温下,向2-乙酰氨基-3-噻吩甲酸(300mg,1.62mmol)的ACN(5mL)溶液中添加咪唑(353mg,5.18mmol)、亚磷酸三苯酯(754mg,2.43mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(262mg,1.62mmol)。将混合物在1h微波下加热1h,然后冷却至室温。浓缩后加入H2O,用EA萃取混合物。浓缩有机相,残余物经硅胶以EA/己烷(1:1)洗脱纯化,得到固体化合物3(115mg,25%收率)。MS(ESI)m/z 278[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.51-7.54(d,1H),7.30-7.32(d,1H),5.25-5.29(m,1H),2.83-2.87(m,1H),2.65(s,3H),2.50-2.55(m,2H),2.46-2.49(m,1H)。
实例5
化合物4:3-(6-溴-2-甲基-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下,向3-氨基-5-溴-2-噻吩甲酸甲酯(0.500g,2.12mmol)的吡啶(3mL)溶液中滴加乙酰氯(0.174g,2.22mmol),历时5分钟。将混合物在室温搅拌1h。浓缩后,加入H2O,将得到的沉淀物过滤并干燥,得到固体状的3-乙酰基胺-5-溴-2-噻吩甲酸甲酯(0.475g,81%收率)。MS(ESI)m/z 278.3[M+H]+。
在室温下,向3-乙酰氨基-5-溴-2-噻吩甲酸甲酯(0.475g,1.72mmol)在MeOH(2mL)和H2O(2mL)的溶液中添加NaOH(0.069g,1.715mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时,然后浓缩。加入1N HCl,将得到的沉淀物过滤并干燥,得到3-乙酰氨基-5-溴-2-噻吩甲酸(0.444g,98%收率)。MS(ESI)m/z 264.0[M+H]+。
在室温下,向3-乙酰氨基-5-溴-2-噻吩甲酸(0.45g,0.17mmol)的ACN(3mL)溶液中添加咪唑(0.029g,0.43mmol)、亚磷酸三苯酯(0.0636g,0.205mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.028g,0.17mmol)。将混合物在1h微波下加热1h,然后冷却至室温。浓缩后加入H2O,用EA萃取。过滤并干燥从水相沉淀出来的所得固体,得到化合物4(0.011g,18%收率)。MS(ESI)m/z 357.2[M+H]+。
实例6
化合物5:3-(5-溴-2-甲基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
将2-氨基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(0.500g,2.12mmol)的乙酸酐(3mL)溶液在140℃下微波加热30分钟,然后冷却至室温。加入H2O,用EA萃取混合物。有机相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到固体状的2-乙酰氨基-4-溴-3-噻吩甲酸甲酯(0.589g,收率100%)。MS(ESI)m/z 278.3[M+H]+。
在室温下,向2-乙酰氨基-4-溴-3-噻吩甲酸甲酯(0.20g,0.72mmol)在MeOH(2mL)和H2O(4mL)的溶液中添加NaOH(0.086g,2.16mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。浓缩后,加入1N HCl,将所得沉淀物过滤并真空干燥,得到2-乙酰氨基-4-溴代-3-噻吩甲酸(0.115g,61%收率)。MS(ESI)m/z 263.0[M-H]-。
在室温下,向2-乙酰氨基-4-溴代-3-噻吩甲酸(0.115g,0.44mmol)的ACN(3mL)溶液中添加咪唑(0.0745g,1.04mmol)、亚磷酸三苯酯(0.338g,1.09mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.072g,0.44mmol)。将混合物在150℃微波下加热1h,然后冷却至室温。浓缩后加入H2O,用EA萃取混合物。过滤并干燥从水相沉淀出来的所得固体,得到化合物5(0.025g,16%收率)。MS(ESI)m/z 357.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.032(s,1H),7.694(s,1H),5.276(m,1H),2.875-2.804(m,1H),2.650(s,3H),2.598-2,566(m,2H),2.185-2.150(m,1H)。
实例7
化合物6:3-(2,6-二甲基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下,向2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(2.00g,11.6mmol)的吡啶(14mL)溶液中加入乙酰氯(0.875mL)。将反应物在室温下搅拌18小时,然后浓缩。加入EA,用1N HCl洗涤有机溶液。浓缩有机相,得到2-乙酰氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(2.15g,86%收率)。MS(ESI)m/z 214.3[M+H]+。
向2-乙酰氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(1.50g,7.04mmol)在MeOH(30mL)和H2O(30mL)的溶液中加入NaOH(1.15g)。将混合物在55℃下搅拌过夜,冷却至室温,并用HCl(1N)酸化至pH为3-4。将得到的固体过滤并浓缩,得到2-乙酰氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸(0.986g,70%收率)。MS(ESI)m/z 200.3[M+H]+。
向2-乙酰氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸(0.200g,1.00mmol)的ACN(2mL)溶液中加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.165g,1.00mmol)、亚磷酸三苯酯(0.390g,1.25mmol)和咪唑(0.200g,3.00mmol)。150℃微波反应1h后,将混合物冷却至室温,并用Biotage直接纯化(用EA洗脱)得到固体状的化合物6(0.158g,54%收率)。MS(ESI)m/z 292.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.0(s,1H),7.00(s,1H),5.23(m,1H),2.82(m,1H),2.63(s,3H),2.48-2.52(m,2H),2.49(s,3H),2.15(m,1H)。
实例8
化合物7:3-(5-氨基-2,6-二甲基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-
二酮
将3-(2,6-二甲基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.140g,0.480mmol)溶于H2SO4(2mL)并冷却至0℃。加入发烟的HNO3(1mL)和H2SO4(0.7mL)混合物。将反应物在0℃下搅拌30分钟,然后用冰淬灭,然后加入EA和盐水。有机相用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤,干燥,得到3-(2,6-二甲基-5-硝基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.115g,71%收率)。MS(ESI)m/z 337.3[M+H]+。
向3-(2,6-二甲基-5-硝基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.110g,0.326mmol)在MeOH(15mL)和DCM(3mL)的溶液中加入催化量的Pd/C。将混合物在氢气下搅拌18小时,然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液,并使用Biotage以EA洗脱纯化粗产物,得到化合物7(0.020g,20%收率)。MS(ESI)m/z 307.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400Mhz)δ:11.0(s,1H),5.22(m,1H),5.15(s,2H),2.82(m,1H),2.63(s,3H),2.48-2.52(m,2H),2.49(s,3H),2.15(m,1H)。
实例9
化合物8:3-(6-溴-2-甲基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在室温下,向3-(2-甲基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.075g,0.270mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入NBS(0.050g,0.28mmol)。室温搅拌1小时后,将混合物浓缩,然后溶于EA中。用H2O萃取溶液,然后将有机相浓缩。将残余物与EA/己烷一起研磨,得到化合物8(0.085g,89%收率)。MS(ESI)m/z 357.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.0(s,1H),7.49(s,1H),5.27(s,1H),2.82(m,1H),2.63(s,3H),2.48-2.52(m,2H),2.49(s,3H),2.15(m,1H)。
实例10
化合物9:3-(7-氨基-2-甲基-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在室温下,向3-(2-甲基-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.236g,0.85mmol)在DMF(13mL)的溶液中加入NBS(0.235g,1.32mmol)。110℃下搅拌3小时后,将混合物冷却至室温,浓缩,溶于EA中。用H2O萃取溶液,然后将有机相浓缩。将残余物与EA/己烷一起研磨,得到3-(6-溴-2-甲基-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.250g,83%收率)。MS(ESI)m/z 357.2[M+H]+.
在0℃下,向3-(6-溴-2-甲基-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.250g,0.70mmol)的H2SO4(4mL)溶液中加入发烟的HNO3(2mL)和H2SO4(1.4mL)混合物。将反应物在0℃下搅拌30分钟,然后用冰淬灭,然后加入EA和盐水。有机相用NaHCO3饱和水溶液萃取,浓缩,得到3-(6-溴-2-甲基-7-硝基-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.150g,53%收率)。MS(ESI)m/z 402.1[M+H]+。
向3-(6-溴-2-甲基-7-硝基-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.150g,0.374mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入催化量的Pd/C。将混合物在氢气下搅拌3小时,然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液并使用Biotage以EA洗脱纯化,得到化合物9(0.018g,17%收率)。MS(ESI)m/z 292.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.0(s,1H),6.56(s,1H),5.27(m,1H),5.11(s,2H),2.82(m,1H),2.63(s,3H),2.48-2.52(m,2H),2.49(s,3H),2.15(m,1H)。
实例11
化合物10:3-(5-氨基-2-甲基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二
酮
在室温下,向3-(2-甲基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.544g,1.96mmol)的DMF(29mL)溶液中加入NBS(0.363g,2.03mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。加入NBS(0.180g),继续搅拌2h。将混合物浓缩,然后溶于EA。用H2O萃取溶液,然后将有机相浓缩。与EA/己烷一并研磨,得到3-(6-溴-2-甲基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.589g,84%收率)。MS(ESI)m/z 357.2[M+H]+。
在0℃下,向3-(6-溴-2-甲基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.588g,1.65mmol)的H2SO4(10mL)溶液中加入发烟的HNO3(100滴)。将反应物在0℃下搅拌90分钟,然后用冰淬灭。将得到的固体过滤并干燥,得到3-(6-溴-2-甲基-5-硝基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.496g,75%收率)。MS(ESI)m/z 402.1[M+H]+。
在室温下,向3-(6-溴-2-甲基-5-硝基-4-氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.250g,0.623mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入催化量的Pd/C。将混合物在氢气下搅拌3小时,然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液后,用Biotage以EA洗脱纯化残余物,得到化合物10(0.021g,12%收率)。MS(ESI)m/z 293.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.0(s,1H),5.85(s,1H),5.43(s,2H),5.21(m,1H),2.86(m,1H),2.51-2.63(m,6H),2.17(m,1H)。
实例12
化合物11:3-(7-(氨甲基)-2-甲基-4-氧噻吩并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,
6-二酮2,2,2-三氟乙酸酯
在0℃下,向4-氨基噻吩-3-羧酸甲酯(3.60g,22.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入TEA(9.5mL),然后逐滴加入乙酰氯(2.2g,34.1mmol)。室温搅拌2小时后,将混合物先后用水和盐水萃取。有机相经无水Na2SO4干燥,然后过滤并浓缩,得到固体状的4-乙酰氨基噻吩-3-羧酸甲酯(2.0g粗品,44%收率)。MS(ESI)m/z 200.0[M+H]+。
在室温下,向4-乙酰氨基噻吩-3-羧酸甲酯(2.0g,10mmol)的MeOH(40mL)溶液中添加KOH(1.7g,30mmol)。将混合物在70℃下搅拌5小时,然后冷却至室温并浓缩。将残余物溶解在水中,并用EA萃取溶液。用2N HCl调节水相pH为2-3后,用EA萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到固体状的4-乙酰氨基噻吩-3-羧酸(1.8g,97%收率)。MS(ESI)m/z 184.1[M-H]-。
在室温下,向DMF(20mL)中的4-乙酰氨基噻吩-3-羧酸(1.8g,9.7mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮(2.4g,14.5mmol)混合物中加入DIEA(4毫升)。加入1-羟基苯并***(HOBT)(2.0g,14.5mmol),然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.8g,14.5mmol)。室温搅拌2小时后,将混合物倒入冰水中,过滤并干燥,得到固状的4-乙酰氨基-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)噻吩-3-甲酰胺(2.0g,70%收率)。MS(ESI)m/z 296.1[M+H]+。
在室温下,向4-乙酰氨基-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)噻吩-3-甲酰胺(2.0g,6.8mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中加入NBS(1.45g,8.10mmol)。混合物室温搅拌过夜,浓缩,并用硅胶以DCM/MeOH(30:1)洗脱纯化,得到固体状的4-乙酰氨基-5-溴-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)噻吩-3-甲酰胺(1.00g,40%收率)。MS(ESI)m/z 374.0[M+H]+。
在室温下,向4-乙酰氨基-5-溴-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)噻吩-3-甲酰胺(1.00g,2.68mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液中加入氰化铜(725mg,8.04mmol)。将混合物在微波下于180℃搅拌2小时,然后冷却至室温。浓缩后,残余物用硅胶以DCM/MeOH(10:1)洗脱纯化,得到固体状的4-乙酰氨基-5-氰基-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)噻吩-3-甲酰胺(600mg粗产品,70%收率)。MS(ESI)m/z 321.1[M+H]+。
在室温下,向4-乙酰氨基-5-氰基-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)噻吩-3-甲酰胺(600mg,1.88mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(818mg,3.75mmol)和催化雷尼镍。将混合物在H2下35℃搅拌过夜,然后过滤。浓缩滤液,残余物用硅胶以EA洗脱纯化,得到固体状的叔丁基((3-乙酰氨基-4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸酯(300mg,37%收率)。MS(ESI)m/z 425.1[M+H]+。
在室温下,向叔丁基((3-乙酰氨基-4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸酯(300mg,0.700mmol)在二甲苯(10mL)和乙酸(1mL)的悬浮液中加入p-TSA(270mg,1.4mmol)。将混合物在微波下于160℃搅拌30分钟,然后冷却至室温并浓缩。残余物用制备性TLC纯化,以DCM/MeOH(5∶1)洗脱,得到固体化合物11(100mg,46%收率)。MS(ESI)m/z 307.1[M+H]+。
实例13
化合物12:1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧
代-3,4-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-7-基)甲基)脲
在室温下,向3-(7-(氨甲基)-2-甲基-4-氧噻吩并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(50mg,0.16mmol)在THF(4mL)的悬浮液中加入TEA(50mg,0.48mmol),然后加入2-氯-4-异氰酸基-1-甲苯(41mg,0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时,然后浓缩。残余物用制备性HPLC纯化,以ACN/H2O(0.1%TFA)洗脱,得到固体化合物12(18mg,23%收率)。MS(ESI)m/z 474.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.68(s,1H),8.29(s,1H),7.65(d,J 2.0Hz,1H),7.10-7.19(m,2H),6.83(t,J 5.6Hz,1H),5.16(dd,J 5.6,11.6Hz,1H),4.65(d,J 5.6Hz,2H),2.79-2.83(m,1H),2.57-2.67(m,5H),2.23(s,3H),2.11-2.16(m,1H)。
实例14
化合物13:1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧
代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)脲
将3-氨基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(1.40g,5.96mmol)、乙酸酐(5.0mL)和乙酸(5.0mL)的混合物在110℃下搅拌4h,然后冷却至室温。浓缩后,加入NaHCO3饱和水溶液,用DCM萃取混合物。有机相经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到固体状的3-乙酰氨基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(1.60g,97%收率)。MS(ESI)m/z 277.9,280.9[M+H]+。
在室温下,向3-乙酰氨基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(1.20g,4.33mmol)的DMF(24mL)溶液中加入氰化锌(559mg,4.76mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(374mg,0.43mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(528mg,0.95mmol)。将混合物在微波下于150℃搅拌1h,然后冷却至室温。浓缩后,残余物用硅胶以石油醚/EA(1:1)洗脱纯化,得到固体状的3-乙酰氨基-5-氰基噻吩-2-羧酸甲酯(900mg,93%收率)。MS(ESI)m/z 225.0[M+H]+。
3-乙酰氨基-5-氰基噻吩-2-羧酸甲酯(900mg,4.02mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.75g,8.04mmol)和雷尼镍(100mg)在MeOH(30mL)中的混合物在H2中室温搅拌1小时。将混合物过滤,残余物用甲醇冲洗。合并的有机溶液用硅胶以石油醚/EA(1:1)洗脱浓缩纯化,得到油状的3-乙酰氨基-5-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(720mg,55%收率)。MS(ESI)m/z 273.1[M-55]+。
3-乙酰氨基-5-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(720mg,2.20mmol)和氢氧化锂一水合物(138mg,3.30mmol)在H2O(5.50mL)和THF(5.50mL)中的混合物室温搅拌6小时。将混合物浓缩并加入H2O。用DCM萃取后,使用1N HCl将水相酸化至pH为4。将所得悬浮液过滤,残余物用水洗涤,然后干燥,得到固体状的3-乙酰氨基-5-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸(614mg,89%收率)。MS(ESI)m/z259.1[M-55]+。
在室温下,向3-乙酰氨基-5-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸(614mg,1.96mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(387mg,2.35mmol),然后加入HOBT(397mg,2.94mmol),N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(564mg,2.94mmol)和DIEA(760mg,5.86mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时,然后浓缩。加入H2O后,用DCM萃取混合物,并将有机相浓缩。残余物用硅胶以石油醚/EA(1:1)洗脱纯化,得到固体状的叔丁基((4-乙酰氨基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸酯(280mg,34%收率)。MS(ESI)m/z 369.1[M-55]+。
将叔丁基((4-乙酰氨基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸酯(242mg粗品,约0.57mmol)和对甲苯磺酸一水合物(217mg,1.14mmol)在二甲苯/乙酸(2.0mL:0.2mL)中的混合物在160℃下微波加热30分钟,然后冷却至室温。浓缩混合物,残余物用制备性TLC纯化,以DCM/MeOH(5∶1)洗脱,得到固体状的3-(6-(氨甲基)-2-甲基-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮4-甲基苯磺酸酯(264mg粗品)。MS(ESI)m/z 307.0[M+H]+。
将3-(6-(氨甲基)-2-甲基-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮4-甲基苯磺酸酯(224mg粗品,约0.45mmol)、2-氯-4-异氰酸基-1-甲苯(75mg,0.45mmol)和TEA(91mg,0.90mmol)在THF(10mL)的混合物室温搅拌16h。将混合物浓缩,残余物用制备性HPLC纯化,以ACN/H2O(0.1%TFA)洗脱,得到白色固体化合物13(38.6mg,18%收率)。MS(ESI)m/z474.0,475.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.84(s,1H),7.64(d,J 2.0,1H),7.20-7.14(m,3H),6.95-6.92(m,1H),5.30-5.26(m,1H),4.54(d,J 6.0,2H),2.85-2.78(m,1H),2.68-2.56(m,5H),2.23(s,3H),2.17-2.15(m,1H)。
实例15
化合物14:(S)-3-(5-甲基-7-氧代-1-硫杂-4,6-二氮杂-6H-茚-6-基)-2,5-吡咯
烷二酮
将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(0.546g,3.47mmol)的乙酸酐(4mL)溶液在微波下于140℃加热25min,然后冷却至室温并浓缩。加入H2O,将所得固体过滤并干燥,得到固体状的3-乙酰氨基噻吩-2-羧酸甲酯(0.674g,定量收率)。MS(ESI)m/z 200.2[M+H]+。
在室温下,向3-乙酰氨基噻吩-2-羧酸甲酯(0.674g,3.47mmol)的MeOH(20mL)溶液中添加NaOH(0.416g,10.4mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时,然后浓缩。加入1N HCl,将所得固体过滤并干燥,得到固体状的3-乙酰氨基噻吩-2-羧酸(0.642g,88%收率)。MS(ESI)m/z 186.2[M+H]+。
在室温下,向3-乙酰氨基噻吩-2-羧酸(0.200g,1.08mmol)的ACN(3mL)溶液中添加咪唑(0.184g,2.7mmol),然后加入亚磷酸三苯酯(0.502g,1.62mmol)和(S)-3-氨基-2-吡咯烷酮盐酸盐(0.147g,1.08mmol)。将混合物在150℃下微波加热1小时,然后冷却至室温并浓缩。残余物用硅胶以0-10%MeOH/DCM洗脱纯化,得到固体状的6-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]-5-甲基-1-硫杂-4,6-二氮杂-6H-茚-7-酮(0.242g,90%收率)。MS(ESI)m/z 250.3[M+H]+。
在室温下,向6-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]-5-甲基-1-硫杂-4,6-二氮杂-6H-茚-7-酮(0.100g,0.40mmol)的ACN(3mL)溶液通N2鼓泡5分钟。在室温下加入戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂(0.332g,1.20mmol)和15滴湿DMSO。将混合物在120℃下微波加热60min,然后冷却至室温并浓缩。向残余物中加入含10%MeOH的EA以及Na2S2O3水溶液。混合物先用NaHCO3饱和水溶液(4mL)萃取,然后用盐水萃取。浓缩有机相,残余物经硅胶以0-10%MeOH/EA洗脱纯化,得到固体化合物14(0.012g,11%收率)。MS(ESI)m/z 264.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.488(s,1H),8.21(d,1H),7.40(d,1H),5.58-5.49(m,1H),3.138-3.084(m,1H),2.798-2,766(m,1H),2.65(s,3H)。
实例16
化合物15:(S)-3-(5-甲基-7-氧代-1-硫杂-4,6-二氮杂-6H-茚-6-基)-2,7-氮杂
环庚烷二酮
在室温下,向3-乙酰氨基噻吩-2-羧酸(0.250g,1.35mmol)的ACN(4mL)溶液中添加咪唑(0.294g,4.32mmol),然后加入亚磷酸三苯酯(0.628mg,2.02mmol)和(S)-3-氨基-2-氧杂-氮杂环庚烷盐酸盐(0.222g,1.35mmol)。将混合物在150℃下微波加热60min,然后冷却至室温并浓缩。加入H2O,用EA萃取混合物。浓缩有机相后,残余物用硅胶以5-15%MeOH/EA洗脱纯化,得到固体状的6-[(S)-2-氧代-3-氮杂环庚烷基]-5-甲基-1-硫杂-4,6-二氮杂-6H-茚-7-酮(160mg,43%收率)。MS(ESI)m/z 278[M+H]+。
在室温下,向6-[(S)-2-氧代-3-氮杂环庚烷基]-5-甲基-1-硫杂-4,6-二氮杂-6H-茚-7-酮(100mg,0.360mmol)在ACN(4mL)和湿DMSO(用玻璃吸管滴8滴)的悬浮液中通N2鼓泡5分钟。在室温下加入戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂(0.306g,0.721mmol)。将混合物在120℃下微波加热60min,然后冷却至室温。加入Na2S2O3(4mL)和NaHCO3饱和水溶液(4mL)后,搅拌10min,用EA萃取。浓缩有机相,经Biotage以1-10%MeOH/EA洗脱纯化,得到固体化合物15(16mg,15%收率)。MS(ESI)m/z 292[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.14-8.16(d,1H),7.32-7.34(d,1H),5.22-5.24(d,1H),3.08-3.14(m,1H),2.75-2.81(m,1H),2.68(s,3H),2.48-2.53(m,1H),2.04-2.08(m,1H),1.99-2.03(m,1H),1.86-1.98(m,1H)。
实例17生物测定
蛋白质印迹分析
在添加有10%胎牛血清、链霉素和青霉素的RPMI 1640培养基中培养MV-4-11细胞。
细胞培养浓度约为106个/mL,在DMSO或指定化合物中培养6-8小时。根据制造商的方案(Pierce),使用RIPA缓冲液制备全细胞提取物。简而言之,将3×106个细胞在PBS中洗涤一次,细胞团粒在RIPA缓冲液中重悬,并置于冰上孵育15分钟。离心去除细胞碎片,将清除的全细胞裂解物转移到新的试管中以进行进一步分析。
为了进行蛋白质印迹分析,全细胞蛋白提取物用4-12%sds-聚丙烯酰胺凝胶分离,转移到硝化纤维素上,并用指定的一抗进行探测。随后将膜清洗,并用适当的IRDye二抗(LI-COR)探测。使用Odyssey成像***(LI-COR)检测信号。
研究中采用了以下抗体:Anti-eRF3/GSPT1抗体Abcam,ab126090(Cambridge,MA);Anti-Ikaros抗体:Abcam,ab191394(Cambridge,MA);Anti-CK1α抗体:Abcam,ab108296(Cambridge,MA);Anti-PDE6D抗体:Santa Cruz Biotechnology,sc-166854(Dallas,TX);β-actin(8H10D10)小鼠单克隆抗体:Cell Signaling Technology,#3700(Danvers,MA);IRDye 680RD山羊抗兔抗体:LI-COR,926-68071(Lincoln,NE);IRDye800CW山羊抗小鼠抗体:LI-COR,926-32210(Lincoln,NE)。
IKAROS活性如表1所示。CK-1α活性如表2所示。GSPT1活性如表3所示。Helios活性如表4所示。PDE6活性如表5所示。
表1化合物2、10、12和13在IKAROS降解测定中的活性。在30μM和15μM下测试化合物。
表2化合物8、9、11、12和13在CK1α降解测定中的活性。在30μM和15μM下测试化合物。
表3化合物1、12和13在GSPT1降解测定中的活性。在30μM和15μM下测试化合物。
表4化合物10、12和13在Helios分析中的活性。在30μM和15μM下测试化合物。
表5化合物2、3、4、5、11、12和13在PDE6降解测定中的活性。在30μM和15μM下测试化合物。
细胞存活力测定
在添加有10%胎牛血清、链霉素和青霉素的RPMI 1640培养基中培养MV-4-11细胞,以每孔2500个细胞铺敷在白壁96孔板上。将细胞置于DMSO(对照)或指定化合物中,37℃,5%CO2下孵育3天。孵育后,将100μL CellTiterGlow(CTG)试剂(CellTiter-发光法细胞活力检测,Promega(Madison,WI))添加到每个孔中。振荡孵育10分钟后,使用EnVision多模板读数仪测量发光。
图6显示了各化合物在MV-4-11细胞存活力测定中的抗增殖活性。
表6化合物3、4、6、7、11、12和13在MV-4-11细胞存活力测定中的活性。在30μM和15μM下测试化合物。
如表6所示,化合物12可抑制癌细胞存活力,如白血病细胞存活力。在30μM和15μM下,化合物12均使MV-4-11细胞存活力降低到DMSO对照的0%。在30μM和15μM下,化合物13分别使MV-4-11的细胞存活力降低到DMSO对照的0.73%和2%。
基于细胞的测定
冷冻的原代血单核细胞(PBMCs)或冷冻的CD14+动员后外周血单核细胞均购自AllCells(PB003F,正常外周血单核细胞(Alameda,CA))。将细胞快速解冻,用RPMI-1640(10%胎牛血清/1%Pen-Strep)洗涤1次,并以每孔200000个细胞铺敷在96孔板上。细胞仅用DMSO或化合物12预处理1小时,然后用100ng/mL脂多糖(LPS)诱导18-24小时。上清分析IL-1β、IL-6和TNFα,根据制造商的方案使用中尺度分析。阴性对照孔用DMSO处理。
为了进行IL-2分析,在96孔板上预涂1μg/mL抗人CD3抗体(OKT3,eBioscienceInc.,San Diego,CA)。用PBS洗涤后,加入化合物12(50μL每孔),PBMC稀释至3-4百万细胞/mL(150μL/孔)。孔板孵育24小时,收集上清液进行中尺度IL-2分析。IL-2活性以与DMSO对照的倍数差来衡量。
化合物12在IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-2测定中的活性如表7所示。化合物12在10μM和1μM下进行测试。
表7
如表7所示,化合物12对IL-1β、IL-6和TNF-α有抑制作用,对IL-2有刺激作用。与DMSO对照相比,化合物12在10μM和1μM下分别具有3.1和3.6倍的变化,这表明与DMSO对照相比,化合物12刺激IL-2的产生。
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关于本文中任何复数和/或单数术语的使用,本领域技术人员可以根据上下文和/或本申请将复数转化成单数和/或将单数转化成复数。为清楚起见,此处明确规定各种单数/复数可互换。实际上,在彼此不同的权利要求中列举的某些措施并不意味着这些措施的组合不能被用于获取优势。
本领域技术人员将进一步理解,如果打算有特定数量的引入的权利要求陈述,那么这样的意图将在权利要求中被明确地叙述,并且在不存在这样的陈述时这样的意图不存在。此外,即使明确地陈述了特定数量的引入的权利要求陈述,本领域技术人员将认识到,这样的陈述应通常被解释为意指至少所述的数量(例如,没有其他修饰语的“两个陈述”的裸陈述通常意指至少两个陈述或两个或更多个陈述)。此外,在使用类似于“A、B和C等中的至少一个”的约定的情况下,通常这样的结构意在使本领域技术人员理解该约定的意义(例如,“具有A、B和C中的至少一个的***”将包括但不限于单有A的***、单有B的***、单有C的***、具有A和B的***、具有A和C的***、具有B和C的***和/或具有A、B和C的***等)。在使用类似于“A、B或C等中的至少一个”的约定的情况下,通常这样的结构意在使本领域技术人员理解该约定的意义(例如,“具有A、B或C中的至少一个的***”将包括但不限于单有A的***、单有B的***、单有C的***、具有A和B的***、具有A和C的***、具有B和C的***和/或具有A、B和C的***等)。
在说明书中使用的所有表示成分数量、反应条件等的数字都应理解为在所有情况下都由术语“大约”进行修饰。因此,除非有相反的指示,否则本文阐述的数值参数是近似值,其可以根据想要获得的性质而变化。至少,应该根据有效数字的数量和普通的舍入方法来解释每个数字参数,而不是试图将等同原则的应用限制到要求本申请优先权的任何申请中的任何权利要求的范围。
此外,尽管出于清楚和理解的目的已经通过图示和示例的方式对上述内容进行了详细描述,但是对于本领域技术人员显而易见的是,可以进行某些改变和修改。因此,描述和示例不应被解释为将本发明的范围限制为本文所述的特定实施例和示例,而是还应覆盖具有本发明的真实范围和精神的所有修改和替换。
Claims (63)
1.一种式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中:
Q1是CR1或–S–;
Q2是CR2或–S–;
Q3是CR3或–S–;
其中,Q1、Q2和Q3之一是–S–;
各R1、R2和R3独立地是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C-酰胺基、取代或未取代的N-酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的脲、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的3-10元杂环基或取代或未取代的5-10元杂芳基;
各R4和R5独立地选自由以下组成的组:氢、氘、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基;
R6选自由以下组成的组:氢、氘、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C1-C6烷氧基;
X是O、NH或S;以及
n是1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中n是2。
4.根据权利要求1或2所述的化合物,其中n是1。
5.根据权利要求1或2所述的化合物,其中n是3。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中R4是氢、卤素或未取代的C1-C6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中R5是氢、卤素或未取代的C1-C6烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物,其中R5是未取代的C1-C6烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中R6是氢、或取代或未取代的C1-C6烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中X是O。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,各R1、R2和R3独立地是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C-酰胺基、取代或未取代的N-酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的脲、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的4-6元杂环基或取代或未取代的5元或6元杂芳基。
12.根据权利要求11所述的化合物,各R1、R2和R3独立地是氢、氘、羟基、卤素、氰基、未取代的氨基、未取代或取代的C1-C3烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C3卤代烷基、未取代的C3-C6环烷基或未取代的4-6元杂环基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中,所述式(I)化合物由式(Ia)表示,R1和R2中的至少一个或R1和R2各自是氢。
14.根据权利要求13所述的化合物,其中R1和R2中的一个是氢,R1和R2中的另一个选自由未取代的C3-C6环烷基、未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C3烷基、取代的C1-C6烷基(被C1-C6烷氧基、氨基、–N(C1-C3烷基)2或–NH(C1-C3烷基)取代)、未取代的C1-C2卤代烷基、卤素或未取代的氨基组成的组。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中,所述式(I)化合物由式(Ib)表示,R1和R3中的至少一个或R1和R3各自是氢。
16.根据权利要求15所述的化合物,其中R1和R3中的一个是氢,R1和R3中的另一个选自由未取代的C3-C6环烷基、未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C3烷基、取代的C1-C6烷基(被C1-C6烷氧基、氨基、-N(C1-C3烷基)2或-NH(C1-C3烷基)取代)、未取代的C1-C2卤代烷基、卤素或未取代的氨基组成的组。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中,所述式(I)化合物由式(Ic)表示,R2和R3中的至少一个或R2和R3各自是氢。
18.根据权利要求17所述的化合物,其中R2和R3中的一个是氢,R2和R3中的另一个选自由未取代的C3-C6环烷基、未取代的C1-C3烷氧基、未取代的C1-C3烷基、取代的C1-C6烷基(被C1-C6烷氧基、氨基、–N(C1-C3烷基)2或–NH(C1-C3烷基)取代)、未取代的C1-C2卤代烷基、卤素或未取代的氨基组成的组。
20.一种式(II)化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中:
Q1A是CR1A或–S–;
Q2A是CR2A或–S–;
Q3A是CR3A或–S–;
其中,Q1、Q2和Q3之一为–S–;
各R1A、R2A和R3A独立地是氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C-酰胺基、取代或未取代的N-酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的脲、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、
各R4A和R5A独立地选自由以下组成的组:氢、氘、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基;
R6A选自由以下组成的组:氢、氘、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C1-C6烷氧基;
XA是O、NH或S;
s是1、2或3;
各X1A独立地是O、NH或S;
各X2A独立地选自由以下组成的组:–NR9A–、–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–、–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i-(NR9A)–、–(CH2)1-5–、–(CF2)1-5–、–(CD2)1-5–、–O–、–C(=O)–、和–S–;
各X3A独立地选自由以下组成的组:–(CH2)t-(NR9A)-(CH2)j–、–(CH2)t-(NR9A)-(CH2)j-(NR9A)–、–(CH2)1-5–、–(CF2)1-5–和–(CD2)1-5–;
各m独立是0、1、2、3、4或5;
各h、i和j独立地是0、1、2、3、4或5;
各t独立是1、2、3、4或5;
各R7A和R8A独立地选自由以下组成的组:取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-10元杂环基和取代或未取代的C1-C10烷基;以及
R9A是氢,或者是取代或未取代的C1-C6烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物,其中,各X2A独立地选自由以下组成的组:–NR9A–、–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–、–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–(NR9A)–、–(CH2)1-5–、–(CF2)1-5–、–(CD2)1-5–、–O–和–S–。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的化合物,其中s是2。
24.根据权利要求20至22中任一项所述的化合物,其中s是1。
25.根据权利要求20至22中任一项所述的化合物,其中s是3。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的化合物,其中R4A是氢、卤素或未取代的C1-C6烷基。
27.根据权利要求20至26中任一项所述的化合物,其中R5A是氢、卤素或未取代的C1-C6烷基。
28.根据权利要求27所述的化合物,其中R5A是未取代的C1-C6烷基。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的化合物,其中R6A是氢、或取代的C1-C6烷基或未取代的C1-C6烷基。
30.根据权利要求20至29中任一项所述的化合物,其中XA是O。
40.根据权利要求20至39中任一项所述的化合物,其中m是1或2。
41.根据权利要求20至40中任一项所述的化合物,其中X1A是O。
42.根据权利要求20至41中任一项所述的化合物,其中X2A是–NR9A–。
43.根据权利要求20至41中任一项所述的化合物,其中,X2A为–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–或–(CH2)h-(NR9A)-(CH2)i–(NR9A)–。
44.根据权利要求43所述的化合物,其中各h和i独立地是0或1。
45.根据权利要求43或44所述的化合物,其中R9A是氢或未取代的C1-C6烷基。
46.根据权利要求20至41中任一项所述的化合物,其中X2A是–C(=O)–或–(CH2)1-5–。
47.根据权利要求20至41中任一项所述的化合物,其中,X3A为–(CH2)t-(NR9A)-(CH2)j–或–(CH2)t-(NR9A)-(CH2)j-(NR9A)–。
48.根据权利要求47所述的化合物,其中R9A是氢。
49.根据权利要求47或48所述的化合物,其中t独立地是1或2,j独立地是0、1或2。
50.根据权利要求20至49中任一项所述的化合物,其中,各R7A和R8A独立地选自由以下组成的组:取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基以及取代或未取代的C1-C6烷基。
51.根据权利要求50所述的化合物,其中,各R7A和R8A独立地是取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基或取代或未取代的氮杂环庚烷基。
52.根据权利要求51所述的化合物,其中,各R7A和R8A独立地是被一个、两个或三个选自由下述组成的组的取代基取代的苯基:卤素、未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的杂环基、(未取代的C1-C6烷基)胺、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)、取代或未取代的C3-C7环烷基(未取代的C1-C6烷基)和取代或未取代的杂环基(未取代的C1-C6烷基)。
53.根据权利要求20至52中任一项所述的化合物,各R7A和R8A独立地是被一个或两个选自由下述组成的组的取代基取代的苯基:卤素、–N(C1-C3烷基)2、-NH(C1-C3烷基)和未取代的C1-C6烷基。
55.一种药物组合物,其包含权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
56.一种治疗、改善或预防与GSPT1有关的疾病、病症或病状的方法,所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,或如权利要求55所述的药物组合物。
57.一种治疗、改善或预防与一种或多种蛋白质有关的疾病、病症或病状的方法,所述一种或多种蛋白质选自由细胞因子、aiolos、PDE6、ikaros、helios和CK1α组成的组,所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,或如权利要求55所述的药物组合物。
58.根据权利要求57所述的方法,所述细胞因子选自由以下组成的组:IL-1β、IL-6、TNFα、IL-2及其组合。
59.根据权利要求56或57所述的方法,所述疾病、病症或病状选自由以下组成的组:炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣,银屑病关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默氏病和癌症。
60.根据权利要求59所述的方法,所述疾病、病症或病状是选自由乳腺癌、肺癌、白血病、淋巴瘤、肝细胞癌、胃癌、***癌和星形胶质瘤或其组合组成的组的癌症。
61.根据权利要求59所述的方法,所述疾病、病症或病状是选自由白血病、淋巴瘤和肝细胞癌组成的组的癌症。
62.一种降低受试者罹患皮肤癌风险的方法,所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,或如权利要求55所述的药物组合物。
63.一种治疗、改善或预防受试者的皮肤病症、疾病或病状的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,或如权利要求55所述的药物组合物。
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