CN110099907A - 靶向蛋白质的噻吩并吡咯衍生物、组合物、方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供调节蛋白质功能以恢复蛋白质内稳态的化合物，该蛋白质功能包括细胞因子、CK1α、GSPT1、aiolos和/或ikaros活性，和细胞‑细胞黏附。本发明提供调节蛋白质介导的疾病(诸如细胞因子介导的疾病、病症、病况或反应)的方法。提供包含与其他细胞因子和炎症介质组合的组合物。提供治疗、改善或预防与蛋白质相关的疾病、病症或病况的方法，诸如与细胞因子相关的疾病、病症和病况，其包括炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔兹海默氏病(Alzheimer’s disease)和癌症。

Description

靶向蛋白质的噻吩并吡咯衍生物、组合物、方法及其用途
发明领域
提供了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断与蛋白质功能障碍相关的疾病、病症或病况的方法。
相关技术描述
异常蛋白质功能和/或蛋白质不平衡为许多疾病状态的标志。例如，通过促炎性和抗炎性介质或细胞因子的活性精细地平衡免疫***的功能。一些细胞因子促进炎症(促炎性细胞因子)，然而其他细胞因子抑制促炎性细胞因子的活性(抗炎性细胞因子)。例如，IL-4、IL-10和IL-13为B淋巴细胞的强效活化剂，并且也充当抗炎剂。其凭借其抑制促炎性细胞因子(诸如IL-1、TNF和趋化因子)的基因的能力而为抗炎性细胞因子。
这些介质的未调节的活性可导致严重的炎性病况的发展。例如，当免疫***细胞(淋巴细胞、巨噬细胞)变得对“自身”敏化时，自身免疫性疾病产生。淋巴细胞以及巨噬细胞通常在此***的控制下。然而，响应于仍然无法解释的触发，可发生该***对身体自身组织的指示错误。一个假设为淋巴细胞识别模仿“自身”的抗原并发生免疫***的不同组分的活化级联，最终导致组织破坏。还已假定遗传预先倾向性为自身免疫性病症的原因。
肿瘤坏死因子-α(TNF-α或TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)为促炎性细胞因子，其介导与感染原和其他细胞应激相关的炎性反应。据信此类细胞因子的过度产生构成许多炎性疾病进展的基础，所述疾病尤其包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩氏病、炎性肠病、多发性硬化、内毒素休克、骨质疏松症、阿尔兹海默氏病、充血性心脏衰竭和银屑病。
最近的来自临床试验的数据支持使用细胞因子的蛋白质拮抗剂(例如，可溶性TNF-α受体融合蛋白质(依那西普(etanercept))或单克隆TNF-α抗体(英夫利昔单抗(infliximab)))来治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病、青少年慢性关节炎和银屑病性关节炎。因此，在这些病况中，减少促炎性细胞因子(诸如TNF-α和白细胞介素-1(IL-I))已变成潜在药物干预的可接受的治疗途径。
此外，IL-2现经FDA批准用于治疗肾癌和黑素瘤患者，利用IL-2实现长达148个月的持久的完全缓解。然而，IL-2在血清中的短暂半衰期需要注射大量IL-2以达成治疗水平。已作出许多尝试以最小化全身性IL-2治疗的副作用，例如，将IL-2直接引入肿瘤中，尽管这使治疗复杂化且大部分未成功。
由于各种原因，细胞因子的局部递送相较于全身递送是吸引人的。其利用已进化为以旁分泌或自分泌方式局部起作用的细胞因子的自然生物学。局部表达也戏剧性地使细胞因子的全身递送的许多副作用最小化。因此，增加IL-2的局部表达的化合物和方法将比高剂量IL-2治疗更好地耐受，其将扩展增加IL-2的策略的治疗实用性。
其他靶标包括参与凋亡和细胞存活的若干候选基因，其包括翻译终止因子GSPT1(eRF3a)、酪蛋白激酶1α(CK1α)和锌指转录因子aiolos、helios和ikaros。Aiolos、helios和ikaros为转录因子，其表达受淋巴***限制。例如，aiolos与Bcl-2启动子结合，且也与Bcl-2和Bcl-XL蛋白质相互作用以促进细胞存活。aiolos表达的上调(例如)可减少经HIV-1感染的细胞的凋亡。
同样地，aiolos在肺癌和乳腺癌中的表达预示着显著减少的患者存活。Aiolos减少一大组粘附相关基因的表达，破坏细胞-细胞和细胞-基质相互作用，促进转移。Aiolos也可作为某些转移性上皮癌中的淋巴细胞模拟的表观遗传驱动器起作用。类似地，异常的ikaros和helios表达可促进Bcl-XL表达，驱动血液***恶性肿瘤的发展。因此，aiolos、ikaros和/或helios的下调可减少或消除转移。
GSPT1介导终止密码子识别并促进新生肽自核糖体释放，并也参与若干其他关键的细胞过程，诸如细胞周期调节、细胞骨架组织和凋亡。因此，降低的GSPT1水平可损害细胞增殖的控制并促进细胞迁移和瘢痕形成。的确，GSPT1牵涉若干不同癌症类型(包括乳腺癌、肝细胞癌、胃癌和***癌)的致瘤驱动。参见，例如，Brito等人，Carcinogenesis，第26卷，第12期，第2046至2049页(2005)；Brito等人，Canc.Geneti.Cytogen.，第195卷，第132至142页(2009)；Tavassoli等人，Med.Oncol.，第29卷，第1581至1585页(2011)；Wright和Lange,Rev.Urol.，第9卷，第4期，第207至213页(2007)；Hoshino等人，Apoptosis，第17卷，第1287至1299页(2012)；Liu等人，PLOS One，第9卷，第1期，e86371(2014)；和Jean-Jean等人，Mol.Cell.Bio.，第17卷，第16期，第5619至5629页(2007)。GSPT1也有助于中枢神经***(CNS)损伤后的胶质瘢痕形成和星形胶质细胞聚集。参见，例如，Ishii等人，J.Biol.Chem.，第292卷，第4期，第1240至1250页(2017)。
酪蛋白激酶1α(CK1α)为β-连环蛋白-降解复合物的组分和Wnt信号通路的关键调节子，并且其消融诱导Wnt和p53二者活化。Schittek和Sinnberg,Mol.Cancer.2014,13,231；Cheong和Virshup,J.Biochem.Cell Biol.2011,43,465-469；Elyada等人，Nature2011,470,409-413。CK1α使β-连环蛋白磷酸化，该β-连环蛋白随后进一步被GSK-3β磷酸化。这使β-连环蛋白不稳定并标记蛋白质用于泛素化和蛋白酶体降解。因此，CK1α作为Wnt路径的分子开关起作用。Amit等人，Genes Dev.2002,16,1066-1076。CK1α对于胚胎发生至关重要并在组织发育和对DNA损伤的响应中起着重要作用，至少部分与p53配位。Elyada等人，Nature 2011,470,409-413；Schneider等人，Cancer Cell 2014,26,509-520。Levine和Oren,Nat.Rev.Cancer 2009,9,749-758。
的确，CK1α也使p53磷酸化，其抑制与MDM2结合(p53抑制剂)并且使p53与转录机器(transcriptional machinery)的结合相互作用稳定。Huart等人，J.Biol.Chem.2009,284,32384-32394。因此，抑制CK1α活性会增加p53的细胞水平。这对于皮肤癌是特别重要的，皮肤癌自从1980年起比组合的所有其他类型癌症使更多人丧生。Stern,ArchDermatol.2010,146,279-282。
在皮肤中，p53也经由p53/POMC/α-MSH/MC1R/MITF皮肤晒黑途径和通过DNA修复/细胞周期停滞/凋亡途径充当对抗UV损伤的中心角色。Cui等人，Cell 2007,128,853-864；Ogmundsdottir和Steingrimsson,Pigment.Cell Melanoma Res.2014,27,154-155。UV辐射可通过经由反应性氧物质的生成的间接细胞损伤和通过直接损害DNA结构二者来损伤皮肤。此损伤可引起晒伤反应和最终皮肤癌的发展。表皮中的角质形成细胞对UV辐射敏感并为皮肤中的主要响应者。当暴露于UV辐射时，角质形成细胞产生各种旁分泌因子(例如，α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)、肾上腺皮质激素(ACTH)、内皮素-1(Edn1)和Kit)，该旁分泌因子激活邻近的黑素细胞以增加黑色素合成。Natarajan等人，Nat.Chem.Biol.2014,10,542-551；Kondo,J.Invest.Dermatol.Symp.Proc.1999,4,177-183；Costin和Hearing,FASEBJ.2007,21,976-994；Costin和Hearing,FASEB J.2007,21,976-994；Cui等人，Cell 2007,128,853-864；Nasti和Timares,Photochem.Photobiol.2015,91,188-200；Slominski等人，Physiol.Rev.2004,84,1155-1228；Murase等人，J.Biol.Chem.2009,284,4343-4353；Hyter等人，Pigment.Cell Melanoma Res.2013,26,247-258；D’Orazio等人，Nature 2006,443,340-344。特别地，p53通过刺激角质形成细胞中的黑素生成细胞因子、POMC(阿黑皮素原)的转录来促进UV-诱导的皮肤色素沉着。
由黑素细胞中黑色素的合成增加，接着黑色素分布至邻近的角质形成细胞而造成的皮肤色素沉着过度是对暴露于UV辐射的生物反应之一。黑色素充当直接保护对抗UV和可见光辐射免于穿透深皮肤层的天然防晒剂，在该深皮肤层中增殖细胞驻留，以及充当强效抗氧化剂和自由基清除剂。Kadekaro等人，Pigment Cell Res.2003,16,434-447。具有较黑皮肤的个体一般具有降低的UV-诱导的皮肤癌的发生率，然而具有较浅皮肤的个体更倾向于UV-诱导的损伤和肿瘤形成并且具有弱的晒黑反应。Brenner和Hearing,Photochem.Photobiol.2008,84,539-549。
黑素细胞产生两种不同类型的黑色素色素：具有黑色和/或棕色头发的个体中普遍存在的黑-棕真黑素(eumelanin)和主要在具有红色头发和雀斑的个体中产生的黄-红褐黑素(Pheomelanin)。Costin和Hearing,FASEB J.2007,21,976-994；Slominski等人，Physiol.Rev.2004,84,1155-1228；Prota,Pigment.Cell Res.1992,增刊2,25-31。褐黑素也在不具有红色头发和雀斑的个体的皮肤中产生。Thody等人，J.Invest.Dermatol.1991,97,340-344。黑色素的有益效应主要归因于吸收大多数UV并清除UV-产生的自由基的真黑素的存在，然而已知褐黑素是致癌的。Brenner和Hearing,Photochem.Photobiol.2008,84,539-549；Mitra等人，Nature 2012,491,449-453。
因此，需要选择性地增加真黑素的有益水平以预防UV-诱导的DNA损伤和皮肤癌的有效方法。通过p53转录上调的蛋白质在色素沉着皮肤区中的表达水平相对于经防晒的对照明显更高。
扰乱疾病的蛋白质驱动器的一种机制为减少这些蛋白质的细胞浓度。例如，细胞蛋白质的蛋白分解降解对正常细胞功能系是必要的。通过靶向特定的疾病相关蛋白质劫持此过程，展示了用于治疗疾病的新机制。蛋白质水解的不可逆性质使其非常适合充当控制单向过程的调控开关。例如，通过靶向用于降解的CK1α来增加p53水平可改善对UV暴露的色素沉着反应，从而降低皮肤癌的风险。
泛素-介导的蛋白质水解以一个或多个泛素分子与特定的蛋白质底物的连接开始。通过泛素-激活酶(E1)、泛素-共轭酶(E2)和泛素-蛋白质连接酶(E3)的活性按顺序地起作用以将泛素与底物蛋白质的赖氨酸残基连接来发生泛素化。E3连接酶通过直接结合至特定的底物而赋予泛素化反应专一性。
发明概述
已发现本申请中公开的化合物发挥令人惊讶且意外的生物效应。一些实施方案提供靶向蛋白质的化合物(“靶向基团”)。一些实施方案提供包含靶向基团、连接基团和E1-结合基团的嵌合化合物。一些实施方案提供包含靶向基团、连接基团和E2-结合基团的嵌合化合物。一些实施方案提供包含靶向基团、连接基团和E3-结合基团的嵌合化合物。一些实施方案提供包含靶向基团、连接基团和一个或多个E1-、E2-或E-3-结合基团的组合的嵌合化合物。
一些实施方案提供通式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，Q1、Q2和Q3各自独立地为CR1、CR2或-S-。在一些实施方案中，Q1、Q2和Q3中的至少一个为CR1或CR2。在一些实施方案中，Q1、Q2和Q3中的每一个不能为-S-。在一些实施方案中，Q1、Q2和Q3中的至少一个为CR1或CR2。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的脲、任选取代的酯、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、或L-Y。在一些实施方案中，当R1或R2中的一个为时，R1或R2中的另一个不为L-Y。
在一些实施方案中，R5为H、氘、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，X为C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O或C＝S；当Q3为-S-时，X为C(R5)2、CH(R5)或CH2。
在一些实施方案中，X1选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基和任选取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，X1选自H、氘、卤素和任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X2选自(CH2)a、(CF2)a、(CD2)a、C＝O、NH、N-(任选取代的C1-C6烷基)和[(CH2)p-O-(CH2)q]r。
在一些实施方案中，X3选自O、NH和S。
在一些实施方案中，a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，m为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，r为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，Qa和Qb各自独立地为C＝O、C＝S或CH2。在一些实施方案中，当n为2时，则Q3为-S-，或当n为2时，则R1为取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的脲或L-Y。在一些实施方案中，当n为2时，则Q3为-S-。在一些实施方案中，当n为2时，则R1为取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基或L-Y。在一些实施方案中，当n为2且Q1为-S-时，则R1或R2中的一个为任选取代的脲或L-Y。在一些实施方案中，当n为2且Q1为-S-时，则R1或R2中的一个为在一些实施方案中，当n为2且Q1为-S-时，则R1或R2中的一个为在一些实施方案中，当n为2且Q1为-S-时，则R1或R2中的一个为L-Y。在一些实施方案中，当n为2且Q2为-S-时，则R1或R2中的一个为任选取代的脲或L-Y。在一些实施方案中，当n为2且Q2为-S-时，则R1或R2中的一个为在一些实施方案中，当n为2且Q2为-S-时，则R1或R2中的一个为在一些实施方案中，当n为2且Q2为-S-时，则R1或R2中的一个为L-Y。在一些实施方案中，当n为2且Q2为-S-时，则R1或R2中的一个为任选取代的脲。
在一些实施方案中，L为-Z1-(R6-O-R6)t-Z2-、-Z1(R6-NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-S-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(C＝O)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-、Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝NH)NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2-或-Z1-(R6-R7-R6)t-Z2-。在一些实施方案中，各个t独立地为1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些实施方案中，L为-Z1-(R6-O-R6)t-Z2-、-Z1(R6-NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-S-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(C＝O)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝O)NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝NH)NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝S)NH-R6)t-Z2-或-Z1-(R6-R7-R6)t-Z2-。在一些实施方案中，各个t独立地为1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些实施方案中，Z1和Z2各自独立地为-CH2-、-O-、-S-、S＝O、-SO2-、C＝O、-CO2-、-NH-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-R6CH2-、-R6O-、-R6S-、R6-S＝O、-R6SO2-、R6-C＝O、-R6CO2-、-R6NH-、-R6NH(CO)-、-R6(CO)NH-、-R6NH-SO2-、-R6SO2-NH-、-CH2R6-、-OR6-、-SR6-、-S＝O-R6、-SO2R6-、-C＝O-R6、-CO2R6-、-NHR6-、-NH(CO)R6-、-(CO)NHR6-、-NH-SO2R6-或-SO2-NHR6-。
在一些实施方案中，各个R6不存在，或独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、3至10-元杂环基或5至10-元杂芳基。在一些实施方案中，R7为任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基或任选取代的5至10-元杂芳基。在一些实施方案中，R8选自任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的C1-C10烷基、R8A和R8B。在一些实施方案中，R8A选自羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰氨基、任选取代的N-磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6卤代烃氧基、任选取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、任选取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、任选取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和任选取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R8A选自任选取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、任选取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、任选取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和任选取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R8B为Y1。
在一些实施方案中，Y为 其中Y被衍生化以连接至L。
在一些实施方案中，Y1为 其中Y1被衍生化以连接至L。
在一些实施方案中，表示碳-碳单键、碳-碳双键或碳-硫单键。应了解由产生的双键和/或单键的组合不超过原子价要求。还应了解任何产生的开放的化合价由氢、氘填充或如本文中所述被取代。
在一些实施方案中，通式(II)化合物选自通式(IIa)通式(IIb)和通式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，通式(II)化合物为通式(IIa)：化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，通式(II)化合物为通式(IIb)：化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，通式(II)化合物为通式(IIc)：化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，通式(II)化合物选自通式(IId)通式(IIe)和通式(IIf)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，通式(II)化合物为通式(IId)：化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，通式(II)化合物为通式(IIe)：化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，通式(II)化合物为通式(IIf)：化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，Qa为C＝O且Qb为C＝O或CH2。在一些实施方案中，Qa为C＝O且Qb为C＝O。在一些实施方案中，Qa为C＝O且Qb为CH2。在一些实施方案中，Qa为C＝S且Qb为C＝O、CH2或C＝S。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。
在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X为CH2。在一些实施方案中，X为C＝O。
在一些实施方案中，X1选自H、氘、卤素和任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，X1选自H和氟。在一些实施方案中，X1为未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，L为-Z1-(R6-O-R6)t-Z2-、-Z1(R6-NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝O)NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝S)NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝NH)NH-R6)t-Z2-或-Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-。在一些实施方案中，t为1、2、3或4。在一些实施方案中，Z1和Z2各自独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-NH(CO)-或-(CO)NH。
在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R2为在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R2为在一些实施方案中，R1和R2中的一个为任选取代的脲，且R1和R2中的另一个为H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，m为1、2、3或4。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在一些实施方案中，X3为O。在一些实施方案中，X3为NH。在一些实施方案中，X3为S。
在一些实施方案中，X2选自(CH2)a、C＝O和[(CH2)p-O-(CH2)q]t。在一些实施方案中，X2为(CH2)a。
在一些实施方案中，a为0、1、2或3。在一些实施方案中，a为0。在一些实施方案中，a为1。在一些实施方案中，a为2。在一些实施方案中，a为3。
在一些实施方案中，p和q独立地为0、1、2或3。在一些实施方案中，p和q独立地为2或3。在一些实施方案中，p和q独立地为0、1或2。在一些实施方案中，p和q独立地为1或2。
在一些实施方案中，t为0、1、2或3。在一些实施方案中，t为1。在一些实施方案中，t为2。在一些实施方案中，t为3。
在一些实施方案中，X2为NH或N-(任选取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，X2为NH。
在一些实施方案中，R8选自任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的3至10-元杂环基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为单取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为二取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为三取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为被未取代的C1-C6烷基取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为被未取代的C1-C6烷基和卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，R8A选自羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰氨基、任选取代的N-磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6卤代烃氧基、任选取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、任选取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、任选取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和任选取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R8A选自任选取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、任选取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、任选取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和任选取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R8为8B且R8B为Y1。
在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为被未取代的C1-C6烷基和卤素取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的5至10-元杂芳基为被卤素取代的5或6-元杂芳基。在一些实施方案中，该任选取代的5至10-元杂芳基为被未取代的C1-C6烷基取代的5或6-元杂芳基。在一些实施方案中，该任选取代的5至10-元杂芳基为被未取代的C1-C6烷基和卤素取代的5或6-元杂芳基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为被任选取代的3至10-元杂环基取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的3至10-元杂环基为未取代的5至7-元杂环基。在一些实施方案中，该未取代的5至7-元杂环基为吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或氮杂环庚基。在一些实施方案中，该任选取代的5至10-元杂芳基为被任选取代的3至10-元杂环基取代的5或6-元杂芳基。在一些实施方案中，该任选取代的3至10-元杂环基为未取代的5至7-元杂环基。在一些实施方案中，该未取代的5至7-元杂环基为吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或氮杂环庚基。
在一些实施方案中，通式(II)化合物选自：
或前述中的任一个的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，通式(II)化合物选自： 或前述中的任一个的药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该化合物为药学上可接受的盐。
一些实施方案提供包含通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，该组合物被配制用于口服给药、肠胃外给药、局部给药、眼内给药、吸入给药、鼻腔给药、或静脉内给药。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含第二治疗剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂选自抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂为抗癌剂。
一些实施方案提供了治疗、改善或预防与选自细胞因子、aiolos、ikaros、helios、CK1α、GSPT1和上述的任何组合的蛋白质相关的疾病、病症或病况的方法，该方法包括施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐，或包含通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔兹海默氏病和癌症。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况为癌症。适宜的癌症的实例包括(但不限于)血液***恶性肿瘤和实体瘤，诸如：肺癌(例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、乳腺癌、***癌、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌)、胰脏癌(例如，胰腺癌，诸如例如，外分泌胰腺癌或中度分化转移性胰腺神经内分泌肿瘤(pNET))、结肠癌(例如，结肠直肠癌，诸如，例如，结肠腺癌和结肠腺瘤)、直肠癌、畸胎瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、脑癌(例如，复发性、进行性或难治性CNS肿瘤；神经胶质瘤，诸如多形性胶质母细胞瘤(glioma blastomamultiforme)和寡树突胶质瘤；星形细胞瘤；或进行性脑转移)、视网膜母细胞瘤、白血病(例如，MLL-重排急性白血病或急性淋巴细胞白血病)、皮肤癌(例如，黑素瘤或鳞状细胞癌)、脂肉瘤、淋巴瘤(例如，套细胞淋巴瘤)、多发性骨髓瘤、睾丸癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、食道癌、肾癌、星形胶质细胞增生和神经母细胞瘤。
在一些实施方案中，通式(II)化合物与第二治疗剂组合给药。在一些实施方案中，该第二治疗剂选自抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂为抗癌剂。
一些实施方案提供抑制蛋白质活性的方法，其包括使细胞与通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐接触，其中该蛋白质为aiolos、ikaros、helios、CK1α、GSPT1、细胞因子或上述的任何组合。
一些实施方案提供降低有需要的个体的皮肤癌的风险的方法，其包括施用有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐，或包含通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)或其药学上可接受的盐的组合物。
一些实施方案提供治疗、改善或预防个体的皮肤病症、疾病或病况的方法，其包括对该个体施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐，或包含通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)或其药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施方案中，该皮肤病症、疾病或病况为晒伤或皮肤色素减退。
一些实施方案提供治疗、改善或预防个体的皮肤病症、疾病或病况的方法，其包括对该个体施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐，或包含通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)或其药学上可接受的盐的组合物。
一些实施方案提供增加有需要的个体中的皮肤色素沉着的方法，其包括施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)中的任一个或其药学上可接受的盐，或包含通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)或其药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施方案中，施用包括使皮肤与治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)中的任一个或其药学上可接受的盐，或包含通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)或其药学上可接受的盐的组合物接触。
一些实施方案提供增加有需要的个体中的真黑素水平的方法，其包括施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)中的任一个或其药学上可接受的盐，或包含通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)或其药学上可接受的盐的组合物。
一些实施方案提供增加p53活性的方法，其包括使细胞与(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐接触。
一些实施方案提供降低MDM2活性的方法，其包括使细胞与(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐接触。
一个实施方案的任何特征适用于本文中认同的所有实施方案。此外，一个实施方案的任何特征独立地可部分地或全部地与本文中描述的其他实施方案以任何方式组合，例如，可全部地或部分地将一个、两个或三个或更多个实施方案组合。另外，一个实施方案的任何特征可对其他实施方案可选。一种方法的任何实施方案可包括化合物的另一实施方案，以及化合物的任何实施方案可被配置以实施另一实施方案的方法。
附图的简单说明
图1为显示在LPS刺激的CD14+单核细胞中的IL-1-β表达的图。将CD14+单核细胞接种于96孔板中并用化合物(10μM化合物2或10μM来那度胺(lenalidomide)(rev))预处理1小时，然后用100ng/mL LPS诱导18至24小时。根据MesoScale协议测量细胞因子。用DMSO处理阴性对照孔。以LPS-诱导的活性的百分比测量化合物活性。
图2为显示在LPS刺激的CD14+单核细胞中的IL-6表达的图。将CD14+单核细胞接种于96-孔板中并用化合物(10μM化合物2或10μM来那度胺(rev))预处理1小时，然后用100ng/mL LPS诱导18至24小时。根据MesoScale协议测量细胞因子。用DMSO处理阴性对照孔。以LPS-诱导的活性的百分比测量化合物活性。
图3为显示在LPS刺激的CD14+单核细胞中的TNF-α表达的图。将CD14+单核细胞接种于96-孔板中并用化合物(10μM化合物2或10μM来那度胺(rev))预处理1小时，然后用100ng/mL LPS诱导18至24小时。根据MesoScale协议测量细胞因子。用DMSO处理阴性对照孔。以LPS-诱导的活性的百分比测量化合物活性。
图4和图9D为显示在PBMC中的抗-CD3-诱导的IL-2分泌的图。将在PBS中的1ug/mL抗-CD3(OKT-3)抗体涂覆至96-孔板上，在4℃下过夜。将约550,000个PBMC添加至各孔，接着添加仅DMSO、10μM的化合物1至8(图4)或0.1μM或1μM的化合物9(图9D)，或10μM来那度胺(rev)。在24小时后以与DMSO刺激的对照的倍数差异测量诱导。
图5和图9A为显示在LPS刺激的外周血单核细胞(PBMC)中的IL-1-β表达的图。将PBMC接种于96-孔板中并用化合物(分别地化合物1至9)预处理1小时，然后用100ng/mL LPS诱导18至24小时。根据MesoScale协议测量培养基中的细胞因子。用DMSO处理阴性对照孔。以LPS-诱导的活性的百分比测量化合物活性。“Rev”为来那度胺。
图6和图9B为显示在LPS刺激的外周血单核细胞(PBMC)中的IL-6表达的图。将PBMC接种于96-孔板中并用化合物(分别地化合物1至9)预处理1小时，然后用100ng/mL LPS诱导18至24小时。根据MesoScale协议测量细胞因子。用DMSO处理阴性对照孔。以LPS-诱导的活性的百分比测量化合物活性。“Rev”为来那度胺。
图7和图9C为显示在LPS刺激的外周血单核细胞(PBMC)中的TNF-a表达的图。将PBMC接种于96-孔板中并用化合物(分别地化合物1至9)预处理1小时，然后用100ng/mL LPS诱导18至24小时。根据MesoScale协议测量培养基中的细胞因子。用DMSO处理阴性对照孔。以LPS-诱导的活性的百分比测量化合物活性。“Rev”为来那度胺。
图8A显示用对照(仅DMSO)或10μM化合物(化合物1、2、4、5、7和8)或来那度胺(Rev)处理的Jurkat细胞的Western印迹分析的结果。使用RIPA缓冲液(Pierce)将细胞溶解并使用抗-ikaros、抗-CK1α和抗-β-肌动蛋白抗体进行Western印迹分析。图8B为显示在用DMSO、化合物或Rev处理之后，Jurkat细胞中的ikaros蛋白质表达的图，以及图8C为显示在用DMSO、化合物或Rev处理之后，Jurkat细胞中的CK1α蛋白质表达的图。使用LiCor Odyssey仪器和方法测量蛋白质表达水平。
图10A为显示在H1048(SCLC)细胞中的抗增殖活性的图。图10B为显示在Molm-13(AML)细胞中的抗增殖活性的图。在图10A和图10B中，将细胞用指示浓度的化合物9或DMSO孵育72小时。基于来自剩余活细胞的信号测量化合物活性。
图11A显示用对照(仅DMSO)或指示浓度的化合物9处理的Molm-13细胞的Western印迹分析的结果。使用RIPA缓冲液(Pierce)将细胞溶解并使用抗-GSPT1和抗-β-肌动蛋白抗体进行Western印迹分析。图11B为显示在Molm-13(AML)细胞中的GSPT1蛋白质表达水平的图。使用LiCor Odyssey仪器和方法测量蛋白质表达水平。
详细说明
一些实施方案提供通式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，通式(II)化合物选自通式(IIa)、通式(IIb)或通式(IIc)化合物：
在一些实施方案中，Q1、Q2和Q3各自独立地选自CR1、CR2和-S-，前提条件为Q1、Q2和Q3中的至多一个可为-S-。在一些实施方案中，Q1、Q2和Q3中的至少一个为CR1或CR2。
在一些实施方案中，Q1为CR1。在一些实施方案中，Q1为CR2。在一些实施方案中，Q1为-S-。在一些实施方案中，Q2为CR1。在一些实施方案中，Q2为CR2。在一些实施方案中，Q2为-S-。在一些实施方案中，Q3为CR1。在一些实施方案中，Q3为CR2。在一些实施方案中，Q3为-S-。在一些实施方案中，Q1为CR1，Q2为CR2且Q3为-S-。在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1且Q3为-S-。
在一些实施方案中，Q1为-S-，Q2为CR1且Q3为CR2。在一些实施方案中，Q1为-S-，Q2为CR2且Q3为CR1。在一些实施方案中，Q1为CR1，Q2为-S-且Q3为CR2。在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为-S-且Q3为CR1。在一些实施方案中，Q1为CR1，Q2为CR1且Q3为CR1。在一些实施方案中，Q1为CR1，Q2为CR2且Q3为CR1。在一些实施方案中，Q1为CR1，Q2为CR2且Q3为CR2。在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR2且Q3为CR1。在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1且Q3为CR1。在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1且Q3为CR2。在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR2且Q3为CR2。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、氘、羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的脲、任选取代的酯、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链))、任选取代的C2-C6烯基(例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基(支链和直链)和己烯基(支链和直链))、任选取代的C2-C6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基(支链和直链)和己炔基(支链和直链))、任选取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环己基、环庚基和环辛基)、任选取代的C6-C10芳基(例如，苯基和萘基)、任选取代的3至10-元杂环基(例如，具有一个氮原子、两个氮原子、三个氮原子、四个氮原子、一个氧原子、一个硫原子、一个氧原子与一个或两个氮原子和一个硫原子与一个或两个氮原子的单环和双环(包括稠合的、桥接的和螺)3至10元杂环基)、任选取代的5至10-元杂芳基(例如，具有一个氮原子、两个氮原子、三个氮原子、四个氮原子、一个氧原子、一个硫原子、一个氧原子与一个或两个氮原子和一个硫原子与一个或两个氮原子的单环和双环3至10元杂芳基)、 和L-Y。在一些实施方案中，当R1或R2中的一个为时，R1或R2中的另一个不为L-Y。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、未取代的C-酰氨基、未取代的N-酰氨基、未取代的酯、未取代的C1-C6烃氧基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C2-C6烯基、未取代的C2-C6炔基、未取代的C3-C8环烷基、未取代的C6-C10芳基、未取代的3至10-元杂环基、未取代的5至10-元杂芳基、
在一些实施方案中，R1为氢且R2为L-Y。在一些实施方案中，R1为L-Y且R2为H。在一些实施方案中，R1和R2各自为L-Y。在一些实施方案中，R1或R2中没有一个为L-Y。
在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R2为在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R2为在一些实施方案中，R2为
例如，在一些实施方案中，R1和R2中的一个选自：
在此段落的一些实施方案中，a为0。在此段落的一些实施方案中，a为1。在此段落的一些实施方案中，a为2。在此段落的一些实施方案中，a为3。在此段落的一些实施方案中，a为4。在此段落的一些实施方案中，a为5。在此段落的一些实施方案中，m为1。在此段落的一些实施方案中，m为2。在此段落的一些实施方案中，m为3。在此段落的一些实施方案中，m为4。在此段落的一些实施方案中，m为5。在此段落的一些实施方案中，p和q独立地为1或2。在此段落的一些实施方案中，r为1。在此段落的一些实施方案中，r为2。在此段落的一些实施方案中，r为3。
在一些实施方案中，R1和R2各自为H。在一些实施方案中，R1和R2中没有一个为H。在一些实施方案中，R1和R2各自为氘。在一些实施方案中，R1和R2中没有一个为氘。在一些实施方案中，R1和R2各自为卤素。在一些实施方案中，R1和R2中没有一个为卤素。
在一些实施方案中，R1为任选取代的氨基。在一些实施方案中，R1为未取代的氨基。在一些实施方案中，R1为硝基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烃氧基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-C6烃氧基。
在一些实施方案中，R1为卤素。在一些实施方案中，R1为氰基。在一些实施方案中，R1为任选取代的酰氨基。在一些实施方案中，R1为任选取代的酯。
在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C2-C6烯基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1为任选取代的3至10-元杂环基。在一些实施方案中，R1为任选取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R1为未取代的酰氨基。在一些实施方案中，R1为未取代的酯。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-C6烃氧基。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C2-C6烯基。在一些实施方案中，R1为羟基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R1为未取代的C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1为未取代的3至10-元杂环基。在一些实施方案中，R1为未取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的氨基。在一些实施方案中，R2为未取代的氨基。在一些实施方案中，R2为硝基。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-C6烃氧基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-C6烃氧基。
在一些实施方案中，R2为卤素。在一些实施方案中，R2为氰基。在一些实施方案中，R2为任选取代的酰氨基。在一些实施方案中，R2为任选取代的酯。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为任选取代的C2-C6烯基。在一些实施方案中，R2为任选取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2为任选取代的C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R2为任选取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中，R2为任选取代的3至10-元杂环基。在一些实施方案中，R2为任选取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R2为未取代的酰氨基。在一些实施方案中，R2为未取代的酯。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-C6烃氧基。
在一些实施方案中，R2为未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C2-C6烯基。在一些实施方案中，R2为未取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2为未取代的C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中，R2为未取代的3至10-元杂环基。在一些实施方案中，R2为未取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R1为氢且R2为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为氢且R2为未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烷基且R2为氢。在一些实施方案中，R1为未取代的C1-C6烷基且R2为氢。在一些实施方案中，R1为氢且R2为任选取代的甲基。在一些实施方案中，R1为氢且R2为未取代的甲基。在一些实施方案中，R1为任选取代的甲基且R2为氢。在一些实施方案中，R1为未取代的甲基且R2为氢。
在一些实施方案中，X1选自H、氘、卤素和任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X1为氢。在一些实施方案中，X1为氘。在一些实施方案中，X1为卤素，例如，氯或氟。
在一些实施方案中，X1为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，X1为取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，X1为未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X1不为氢。在一些实施方案中，X1不为氘。在一些实施方案中，X1不为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，X1不为未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，X1不为任选取代的甲基。在一些实施方案中，X1不为未取代的甲基。
在一些实施方案中，R5选自H、氘、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基和任选取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，R5选自H、氘、未取代的C1-C6烷基、未取代的C2-C6烯基、未取代的C2-C6炔基和未取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，X选自C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O和C＝S。
在一些实施方案中，X2选自(CH2)a、(CD2)a、(CF2)a、C＝O、NH、N-(任选取代的C1-C6烷基)和[(CH2)p-O-(CH2)q]t。在一些实施方案中，X2为NH或N-(任选取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，X2为NH。在一些实施方案中，X2为(CH2)a。在一些实施方案中，X2为(CD2)a。在一些实施方案中，X2为C＝O。在一些实施方案中，X2为NH。在一些实施方案中，X2为N-(任选取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，X2为[(CH2)p-O-(CH2)q]t。
在一些实施方案中，X3选自O、NH和S。在一些实施方案中，X3为O。在一些实施方案中，X3为NH。在一些实施方案中，X3为S。
在一些实施方案中，m为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，m为5。在一些实施方案中，m为1且X2为NH。
在一些实施方案中，Qa和Qb各自独立地选自C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O和C＝S。
在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，当n为2时，则Q3为-S-，或当n为2时，则R1为取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的脲或L-Y。在一些实施方案中，当n为2时，则Q3为-S-。在一些实施方案中，当n为2时，则R1为取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的脲或L-Y。
在一些实施方案中，Qa和Qb各自独立地选自CH2和C＝O。在一些实施方案中，Qa和Qb各自为CH2。在一些实施方案中，Qa和Qb各自为C＝O。在一些实施方案中，Qa为CH2且Qb为C＝O。在一些实施方案中，Qb为CH2且Qa为C＝O。
在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，L为连接基。在一些实施方案中，L为烷基连接基。在一些实施方案中，L为基于聚乙二醇(PEG)的连接基。如本文中所讨论，将L连接至Y使得Y保持对其靶标的结合亲和力。
在一些实施方案中，L为-Z1-(R6-O-R6)t-Z2-、-Z1(R6-NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-S-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(C＝O)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝O)NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝NH)NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝S)NH-R6)t-Z2-或-Z1-(R6-R7-R6)t-Z2-。
在一些实施方案中，各个t独立地为1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施方案中，t为0。在一些实施方案中，t为1。在一些实施方案中，t为2。在一些实施方案中，t为3。在一些实施方案中，t为4。在一些实施方案中，t为5。在一些实施方案中，t为6。在一些实施方案中，t为7。在一些实施方案中，t为8。
在一些实施方案中，p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，p和q独立地为0。在一些实施方案中，p和q独立地为1。在一些实施方案中，p和q独立地为2。在一些实施方案中，p和q独立地为3。在一些实施方案中，p和q独立地为4。在一些实施方案中，p和q独立地为5。在一些实施方案中，p和q独立地为6。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为4。在一些实施方案中，p为5。在一些实施方案中，p为6。在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。在一些实施方案中，q为4。在一些实施方案中，q为5。在一些实施方案中，q为6。在一些实施方案中，p和q各自为0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，Z1和Z2各自独立地为-CH2-、-O-、-S-、S＝O、-SO2-、C＝O、-CO2-、-NH-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-R6CH2-、-R6O-、-R6S-、R6-S＝O、-R6SO2-、R6-C＝O、-R6CO2-、-R6NH-、-R6NH(CO)-、-R6(CO)NH-、-R6NH-SO2-、-R6SO2-NH-、-CH2R6-、-OR6-、-SR6-、-S＝O-R6、-SO2R6-、-C＝O-R6、-CO2R6-、-NHR6-、-NH(CO)R6-、-(CO)NHR6-、-NH-SO2R6-或-SO2-NHR6-。
在一些实施方案中，各个R6不存在，或独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、3至10-元杂环基或5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R7为任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基或任选取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R8选自任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5至10-元杂芳基和任选取代的3至10-元杂环基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为未取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为未取代的萘基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为被未取代的C1-C6烷基取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为被未取代的C1-C6烷基和卤素取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的5至10-元杂芳基为被卤素取代的5或6-元杂芳基。在一些实施方案中，该任选取代的5至10-元杂芳基为被未取代的C1-C6烷基取代的5或6-元杂芳基。在一些实施方案中，该任选取代的5至10-元杂芳基为被未取代的C1-C6烷基和卤素取代的5或6-元杂芳基。
在一些实施方案中，该任选取代的C6-C10芳基为被任选取代的3至10-元杂环基取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代的3至10-元杂环基为未取代的5至7-元杂环基。在一些实施方案中，该未取代的5至7-元杂环基为吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或氮杂环庚基。在一些实施方案中，该任选取代的5至10-元杂芳基为被任选取代的3至10-元杂环基取代的5或6-元杂芳基。在一些实施方案中，该任选取代的3至10-元杂环基为未取代的5至7-元杂环基。在一些实施方案中，该未取代的5至7-元杂环基为吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或氮杂环庚基。
在一些实施方案中，R8选自：
在一些实施方案中，R8选自：
在一些实施方案中，R8选自：
在一些实施方案中，R8选自：
在一些实施方案中，R8为R8A且R8A选自任选取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、任选取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、任选取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和任选取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R8A选自未取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、未取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、未取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和未取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R8A选自取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R8为R8B且R8B为Y1。在一些实施方案中，Y1为其中Y1被衍生化以连接至X2。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、氘、未取代的C1-C6烃氧基或未取代的C1-C6烷基，其中m为1，X3为O，X2为NH，且R8为取代的苯基或取代的5或6-元杂芳基，其中该苯基和5或6-元杂芳基被选自以下的1至3个取代基取代：羟基、卤素(例如，氟、氯和溴)、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烃氧基(例如，甲氧基、乙氧基和异丙氧基)、任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、任选取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环丁基和环戊基)和任选取代的3至10-元杂环基(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚基)。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、氘、未取代的C1-C6烃氧基或未取代的C1-C6烷基，其中m为1，X3为O，X2为NH，且R8为取代的苯基或取代的5或6-元杂芳基，其中该苯基和5或6-元杂芳基被选自以下的1至3个取代基取代：羟基、卤素(例如，氟、氯和溴)、氰基、硝基、未取代的C1-C6烃氧基(例如，甲氧基、乙氧基和异丙氧基)、未取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、未取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环丁基和环戊基)和未取代的3至10-元杂环基(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚基)。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、氘、未取代的C1-C6烃氧基或未取代的C1-C6烷基，其中m为1，X3为O，X2为-CH2-或-CH2CH2-，且R8为取代的苯基或取代的5或6-元杂芳基，其中该苯基和5或6-元杂芳基被选自以下的1至3个取代基取代：羟基、卤素(例如，氟、氯和溴)、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烃氧基(例如，甲氧基、乙氧基和异丙氧基)、任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、任选取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环丁基和环戊基)和任选取代的3至10-元杂环基(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚基)。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、氘、未取代的C1-C6烃氧基或未取代的C1-C6烷基，其中m为1，X3为O，X2为-CH2-或-CH2CH2-，且R8为取代的苯基或取代的5或6-元杂芳基，其中该苯基和5或6-元杂芳基被选自以下的1至3个取代基取代：羟基、卤素(例如，氟、氯和溴)、氰基、硝基、未取代的C1-C6烃氧基(例如，甲氧基、乙氧基和异丙氧基)、未取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、未取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环丁基和环戊基)和未取代的3至10-元杂环基(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚基)。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为任选取代的脲，且R1和R2中的另一个为H、氘、未取代的C1-C6烃氧基或未取代的C1-C6烷基，其中m为1，X3为O，X2为NH，且R8为取代的苯基或取代的5或6-元杂芳基，其中该苯基和5或6-元杂芳基被选自以下的1至3个取代基取代：羟基、卤素(例如，氟、氯和溴)、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烃氧基(例如，甲氧基、乙氧基和异丙氧基)、任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、任选取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环丁基和环戊基)和任选取代的3至10-元杂环基(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚基)。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为任选取代的脲，且R1和R2中的另一个为H、氘、未取代的C1-C6烃氧基或未取代的C1-C6烷基，其中m为1，X3为O，X2为NH，且R8为取代的苯基或取代的5或6-元杂芳基，其中该苯基和5或6-元杂芳基被选自以下的1至3个取代基取代：羟基、卤素(例如，氟、氯和溴)、氰基、硝基、未取代的C1-C6烃氧基(例如，甲氧基、乙氧基和异丙氧基)、未取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、未取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环丁基和环戊基)和未取代的3至10-元杂环基(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚基)。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为任选取代的脲，且R1和R2中的另一个为H、氘、未取代的C1-C6烃氧基或未取代的C1-C6烷基，其中m为1，X3为O，X2为-CH2-或-CH2CH2-，且R8为取代的苯基或取代的5或6-元杂芳基，其中该苯基和5或6-元杂芳基被选自以下的1至3个取代基取代：羟基、卤素(例如，氟、氯和溴)、氰基、硝基、任选取代的C1-C6烃氧基(例如，甲氧基、乙氧基和异丙氧基)、任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、任选取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环丁基和环戊基)和任选取代的3至10-元杂环基(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚基)。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为任选取代的脲，且R1和R2中的另一个为H、氘、未取代的C1-C6烃氧基或未取代的C1-C6烷基，其中m为1，X3为O，X2为-CH2-或-CH2CH2-，且R8为取代的苯基或取代的5或6-元杂芳基，其中该苯基和5或6-元杂芳基被选自以下的1至3个取代基取代：羟基、卤素(例如，氟、氯和溴)、氰基、硝基、未取代的C1-C6烃氧基(例如，甲氧基、乙氧基和异丙氧基)、未取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、未取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环丁基和环戊基)和未取代的3至10-元杂环基(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚基)。
在一些实施方案中，通式(II)化合物选自通式(IId)、通式(IIe)或通式(IIf)化合物，其中R1和R2的定义如本文中所述：
在一些实施方案中，Y为 其中Y被衍生化以连接至L。在一些实施方案中，Y为
在一些实施方案中，Y1为 其中Y1被衍生化以连接至X2。在一些实施方案中，Y1为被衍生化以连接至X2。
如本文中所用，短语“Y被衍生化以连接至L”和“Y1被衍生化以连接至X2”将如本领域普通技术人员所理解的那样使用。例如，当Y或Y1为且Y或Y1被衍生化以分别连接至L或X2时，Y或Y1可为： 其中*表示与L基团的连接点。类似地，当Y或Y1为且Y或Y1被衍生化以连接至L时，Y或Y1可为(例如)
在一些实施方案中，Y和Y1选自：靶向特定的一种或多种蛋白质和/或蛋白质复合物的化合物，诸如HSP90抑制剂、激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、***受体激动剂、***受体拮抗剂、雄激素受体激动剂、雄激素受体拮抗剂、HDM2/MDM2抑制剂、HDAC抑制剂、赖氨酸甲基转移酶抑制剂或一个或多个核结合因子的抑制剂。在一些实施方案中，Y和Y1选自靶向以下的化合物：一个或多个连接酶、BET溴区结构域、FKBP、酰基-蛋白硫酯酶1、酰基-蛋白硫酯酶2、甲状腺激素受体、RAF受体、芳烃受体。在一些实施方案中，Y和Y1选自免疫抑制化合物、血管生成抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HCV蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，Y和Y1被衍生化，其中连接L。
在一些实施方案中，Y为在Vallee等人，J.Med.Chem.54:7206(2011)中所公开的化合物，其包括(但不限于)(N-[4-(3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-琥珀酰胺)：
被衍生化，其中(例如)经由末端酰胺基团连接连接基L。
在一些实施方案中，Y为(8-[(2,4-二甲基苯基)硫基]-3]戊-4-炔-1-基-3H-嘌呤-6-胺)：
其中(例如)经由末端乙炔基团连接连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Brough等人，J.Med.Chem.第51卷，第196页(2008)中公开的化合物，其包括具有以下结构的(5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-正乙基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺)：
其被衍生化，其中(例如)经由酰胺基团连接连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Wright等人，Chem Biol.,11(6):775-85(2004)中公开的化合物，其包括：
其中(例如)经由丁基基团连接连接基L。
在一些实施方案中，Y为格尔德霉素(geldanamycin)((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-羟基-8,14,19-三甲氧基-4,10,12,-16-四甲基-3,20,22-三氧代-2-氮杂双环[16.3.1]或其衍生物(例如，17-烷氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”)或17-(2-二甲氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-DMAG”))(其被衍生化，其中(例如)经由酰胺基团连接连接基L)。
在一些实施方案中，Y为
各自或者通过R(表示连接基，L)或者通过另一个连接点被衍生化。
在一些实施方案中，Y为在Millan等人，J.Med.Chem.，第54卷，第7797页(2011)中公开的化合物，其包括：
(1-乙基-3-(2-{[3-(1-甲基乙基)[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，其被衍生化，其中(例如)经由异丙基基团连接连接基L；
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-{[3-(1-甲基乙基)[1,2,4]-***并[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，其被衍生化，其中(例如)经由叔丁基连接连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Schenkel等人，J.Med.Chem.,54(24)，第8440至8450页(2011)中公开的化合物，其包括：
4-氨基-2-[4-(叔丁基氨基磺酰基)苯基]-N-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺和
4-氨基-N-甲基-2-[4-(吗啉-4-基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺，其被衍生化，其中(例如)经由末端酰胺部分连接连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Van Eis等人，Biorg.Med.Chem.Lett.21(24):7367-72(2011)中公开的化合物，其包括：
2-甲基-N-1-[3-(吡啶-4-基)-2,6-萘啶-1-基]丙烷-1,2-二胺，其被衍生化，其中(例如)经由末端氨基基团连接连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Lountos等人，J.Struct.Biol.，第176卷，第292页(2011)中公开的化合物，其包括：
并被衍生化，其中(例如)经由末端羟基基团中的任一个连接连接基L。
在一些实施方案中，Y为
N-{4-[(1E)-N-(N-羟基脒基)乙烷腙基]苯基}-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺或
N-{4-[(1E)-N-脒基乙烷腙基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酰胺，其被衍生化，其中(例如)经由末端羟基或腙连接连接基L。
在一些实施方案中，Y为阿法替尼(afatinib)(被衍生化，其中(例如)经由脂肪族胺基团连接连接基L)；福他替尼(fostamatinib)(被衍生化，其中(例如)经由甲氧基连接连接基L)；吉非替尼(gefitinib)(被衍生化，其中(例如)经由甲氧基或醚基连接连接基L)；乐伐替尼(lenvatinib)(被衍生化，其中(例如)经由环丙基连接连接基L)；凡德他尼(vandetanib)(被衍生化，其中(例如)经由甲氧基或羟基连接连接基L)；维罗非尼(vemurafenib)(被衍生化，其中(例如)经由磺酰基丙基连接连接基L)；格列卫(Gleevec)(被衍生化，其中(例如)经由酰胺基团或经由苯胺胺基团连接作为连接基L的R)；帕唑帕尼(pazopanib)(被衍生化，其中R为连接至(例如)苯基部分或经由苯胺胺基团连接的连接基L)；AT-9283
(被衍生化，其中R为连接至(例如)苯基部分的连接基L)；TAE684
(被衍生化，其中R为连接至(例如)苯基部分的连接基L)；
(被衍生化，其中R为连接至(例如)苯基部分或苯胺胺基团的连接基L)；
(被衍生化，其中R为连接至(例如)苯基部分或二唑基团的连接基L)；
(被衍生化，其中R为连接至(例如)苯基部分或二唑基团的连接基L)；
(被衍生化，其中R为连接至(例如)苯基部分的连接基L)；
(被衍生化，其中R为连接至(例如)苯基部分或喹啉部分上的羟基或醚基团的连接基L)；
(被衍生化，其中(例如)在R处连接连接基L)；
(被衍生化，其中(例如)在R处连接连接基L)；
(被衍生化，其中(例如)在R处连接连接基L)；
(被衍生化，其中(例如)在R处连接连接基L)；
(被衍生化，其中(例如)在R处连接连接基L)；
(被衍生化，其中(例如)在R处连接连接基L)或
(被衍生化，其中(例如)在R处连接连接基L)。
在一些实施方案中，Y为在Vassilev等人，Science，第303卷，第844至848页(2004)和Schneekloth等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，第18卷，第5904至5908页(2008)中公开的化合物，其包括努特林-3(nutlin-3)、努特林-2和努特林-1(以下显示)：
(被衍生化，其中(例如)在甲氧基处或作为羟基连接连接基L)；
(被衍生化，其中(例如)在甲氧基或羟基处连接连接基L)；
(被衍生化，其中(例如)经由甲氧基或作为羟基连接连接基L)和反式-4-碘-4'-硼烷基-查耳酮
(被衍生化，其中(例如)经由羟基连接连接基L)。
在一些实施方案中，Y为以下显示的化合物之一，其通过连接连接基L(在一些情况下在下文由“R”表示)而衍生化。
在一些实施方案中，Y为阿扎胞苷(azacitidine)(被衍生化，其中(例如)经由羟基或氨基连接连接基L)。在一些实施方案中，Y为地西他宾(decitabine)(被衍生化)(4-氨基-1-(2-脱氧-b-D-赤式-戊呋喃糖基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮)(被衍生化，其中(例如)经由羟基或在氨基处连接连接基L)。
在一些实施方案中，Y为GA-1(被衍生化)和其衍生物和类似物，具有如在Sakamoto等人，Development of Protacs to target cancer-promoting proteins forubiquitination and degradation,Mol Cell Proteomics,2(12):1350-58(2003)中所述的结构并与连接基结合。
在一些实施方案中，Y为***或睾酮和相关衍生物(包括但不限于DHT)，其可结合至连接基L，如通常在Rodriguez-Gonzalez等人，Oncogene,27,7201-7211(2008)和/或Sakamoto等人，Mol Cell Proteomics,2(12):1350-58(2003)中所描述的。
在一些实施方案中，Y为卵假散囊菌素(ovalicin)、烟曲霉素(fumagillin)、糖皮质激素(glucocorticoid)(包括但不限于氢化可的松(hydrocortisone)、***(prednisone)、***龙(prednisolone)和甲基***龙)、甲氨喋呤(methotrexate)、环孢霉素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506)、雷帕霉素(rapamycin)、芹菜甙元(apigenin)或放线菌霉素(actinomycin)，各自被衍生化，其中结合连接基L。
在一些实施方案中，Y为
各自被衍生化，其中“R”表示用于连接基L或(例如)基团连接的位点。
在一些实施方案中，Y为在Cancer Research(2006),66(11),5790-5797中公开的化合物，其包括(但不限于)Bcr-Abl酪氨酸-激酶抑制剂达沙替尼(dasatinib)，其被衍生化，其中R为(例如)经由醚或其他官能团连接的连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Cancer Cell(2007),11(3),209-11中公开的化合物，其包括(但不限于)以下显示的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，其被衍生化，其中R为(例如)经由醚或其他官能团连接的连接基L。
以下此化合物为替换[0419]。在一些实施方案中，Y为在PLoS One(2014),9(10),e109705/1-e109705/12中公开的化合物，其包括(但不限于)以下显示的AKT激酶抑制剂，其被衍生化，其中R为(例如)经由酰胺或其他官能团连接的连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Scientific Reports(2015),5,14538中公开的化合物，其包括(但不限于)以下显示的Janus激酶2(JAK2)激酶抑制剂，其被衍生化，其中R为(例如)经由醚或其他官能团连接的连接基L。
在一些实施方案中，Y为CK1α激酶抑制剂，其包括(但不限于)以下显示的化合物，被衍生化，其中R为(例如)经由酰胺或其他官能团连接的连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Journal of Medicinal Chemistry(2013),56(14),5979-5983中公开的化合物，其包括(但不限于)以下显示的MDM2抑制剂，其被衍生化，其中R为(例如)经由酰胺或其他官能团连接的连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America(2015),112(51),15713-15718中公开的化合物，其包括(但不限于)以下显示的含溴区结构域的蛋白质4(BRD4)抑制剂，其被衍生化，其中R为(例如)经由酰胺或其他官能团连接的连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Journal of Medicinal Chemistry(2010),53(7),2779-2796中公开的化合物，其包括(但不限于)以下显示的雄激素受体(AR)调节剂，其被衍生化，其中R为(例如)经由醚或其他官能团连接的连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Journal of Medicinal Chemistry(2011),54(3),788-808中公开的化合物，其包括(但不限于)以下显示的***受体α(ERα)调节剂，其被衍生化，其中R为连接至(例如)噻唑烷二酮的氮的连接基L。
在一些实施方案中，Y为在Chemistry&Biology(Cambridge,MA,United States)(2007),14(10),1186-1197中公开的化合物，其包括(但不限于)以下显示的核结合因子β(CBFβ)抑制剂，其被衍生化，其中R为(例如)经由酰胺或其他官能团连接的连接基L。
一些实施方案提供通式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：Q1、Q2和Q3各自独立地为CR1、CR2或-S-，且Q1、Q2和Q3中的至少一个为CR1或CR2；各个独立地选自碳-碳双键、碳-碳单键和碳-硫单键；R1和R2各自独立地为H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的脲、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、 或L-Y；当R1或R2中的一个为 时，R1或R2中的另一个不为L-Y；R5为H、氘、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基；X为C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O或C＝S；X1选自H、氘、卤素和任选取代的C1-C6烷基；X2选自(CH2)a、(CD2)a、(CF2)a、C＝O、NH、N-(任选取代的C1-C6烷基)和[(CH2)p-O-(CH2)q]r；X3选自O、NH和S；a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；n为1、2或3；m为1、2、3、4或5；p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6；r为0、1、2、3或4；Qa和Qb各自独立地为C＝O或C＝S；其中当n为2时，则Q3为-S-，或当n为2时，则R1为取代的C1-C6烷基、 任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的脲或L-Y；L为-Z1-(R6-O-R6)t-Z2-、-Z1(R6-NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-S-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(C＝O)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2、-Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝NH)NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝O)NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝S)NH-R6)t-Z2-或-Z1-(R6-R7-R6)t-Z2-；各个t独立地为1、2、3、4、5、6、7或8；Z1和Z2各自独立地为-CH2-、-O-、-S-、S＝O、-SO2-、C＝O、-CO2-、-NH-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-R6CH2-、-R6O-、-R6S-、-R6-S＝O、-R6SO2-、-R6-C＝O、-R6CO2-、-R6NH-、-R6NH(CO)-、-R6(CO)NH-、-R6NH-SO2-、-R6SO2-NH-、-CH2R6-、-OR6-、-SR6-、-S＝O-R6、-SO2R6-、-C＝O-R6、-CO2R6-、-NHR6-、-NH(CO)R6-、-(CO)NHR6-、-NH-SO2R6-或-SO2-NHR6-；各个R6不存在或独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、3至10-元杂环基或5至10-元杂芳基；R7为任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基或任选取代的5至10-元杂芳基；R8选自任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的C1-C10烷基、R8A和R8B；R8A选自羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰氨基、任选取代的N-磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6卤代烃氧基、任选取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、任选取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、任选取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和任选取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)；R8B为Y1；Y和Y1独立地选自
其中Y被衍生化以连接至L，并且Y1被衍生化以连接至X2。在一些实施方案中，通式(II)化合物选自通式(IIa)通式(IIb)和通式(IIc)的化合物或上述的任一个通式化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，其中通式(II)化合物选自通式(IId)、(IIe)和(IIf)：
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，Qa为C＝O且Qb为C＝O。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，X为CH2。在一些实施方案中，X1选自H、氘和氟。在一些实施方案中，R1为任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的C1-C6烷基；或R2为任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，其中：L为-Z1-(R6-O-R6)t-Z2-、-Z1(R6-NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(CO)NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝NH)NH-R6)t-Z2-、-Z1-(R6-NH(C＝S)NH-R6)t-Z2-或-Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-；t为1、2、3或4；且Z1和Z2各自独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-NH(CO)-或-(CO)NH-。在一些实施方案中，R1和R2中的一个为任选取代的脲，且R1和R2中的另一个为H、氟、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1和R2中的一个选自在一些实施方案中，m为1、2或3。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，X3为O或S。在一些实施方案中，X2为(CH2)a。在一些实施方案中，a为2或3。在一些实施方案中，X2为NH。在一些实施方案中，m为1、2或3；X2为NH；且X3为O或S。在一些实施方案中，R8选自任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5至10-元杂芳基和任选取代的3至10-元杂环基。在一些实施方案中，该任选取代C6-C10芳基为单取代的苯基、二取代的苯基或三取代的苯基。在一些实施方案中，该任选取代C6-C10芳基为被卤素取代的苯基、被未取代的C1-C6烷基取代的苯基、被未取代的C1-C6烷基和卤素取代的苯基、被未取代的C1-C6烷基和未取代的C1-C3烃氧基取代的苯基、被未取代的C1-C3烃氧基和卤素取代的苯基、被未取代的C1-C6烷基和未取代的二(C1-C3烷基)氨基取代的苯基或被未取代的二(C1-C3烷基)氨基和卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R8选自被卤素取代的5至6元杂芳基、被未取代的C1-C6烷基取代的5至6元杂芳基、被未取代的C1-C6烷基和卤素取代的5至6元杂芳基、被未取代的C1-C6烷基和未取代的C1-C3烃氧基取代的5至6元杂芳基、被未取代的C1-C3烃氧基和卤素取代的5至6元杂芳基、被未取代的C1-C6烷基和未取代的二(C1-C3烷基)氨基取代的5至6元杂芳基或被未取代的二(C1-C3烷基)氨基和卤素取代的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R8为R8A且R8A选自：任选取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、任选取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、任选取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和任选取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R8为R8B；R8B为Y1；且Y1为 其中Y1被衍生化以连接至X2。一些实施方案提供了包含通式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。一些实施方案提供治疗、改善或预防与选自细胞因子、aiolos、ikaros、helios、CK1α、GSPT1和上述的任何组合的蛋白质相关的疾病、病症或病况的方法，该方法包括施用治疗有效量的通式(II)化合物或其药学上可接受的盐；其中该疾病、病症或病况选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔兹海默氏病和癌症。一些实施方案提供抑制蛋白质活性的方法，其包括使细胞与通式(II)化合物或其药学上可接受的盐接触，其中该蛋白质为aiolos、ikaros、helios、CK1α、GSPT1、细胞因子或上述的任何组合。
在一些实施方案中，通式(II)化合物选自
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，Q1为-S-，Q2为CR1，Q3为CR2，Qa和Qb各自为C＝O，n为2，X为CH2，且X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基。在一些实施方案中，Q1为CR1，Q2为-S-，Q3为CR2，n为2，X为CH2，且X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基。
在一些实施方案中，Q1为-S-，Q2为CR1，Q3为CR2，Qa和Qb各自为C＝O，n为2，X为CH2，X1、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。在一些实施方案中，Q1为CR1，Q2为-S-，Q3为CR2，n为2，X为CH2，X1、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1为-S-，Q2为CR1，Q3为CR2，Qa和Qb各自为C＝O，n为2，X为C＝O，且X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基。在一些实施方案中，Q1为CR1，Q2为-S-，Q3为CR2，n为2，X为C＝O，且X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基。
在一些实施方案中，Q1为-S-，Q2为CR1，Q3为CR2，Qa和Qb各自为C＝O，n为2，X为C＝O，X1和R5各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，R1和R2中的一个为 且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。在一些实施方案中，Q1为CR1，Q2为-S-，Q3为CR2，n为2，X为C＝O，X1和R5各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa和Qb各自为C＝O，n为1，且X为CH2。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1和R5各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa和Qb各自为C＝O，n为1，X为CH2，R1和R2中的一个为 且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa为C＝O且Qb为C＝O或CH2，n为1，且X为CH2。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1和R5各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa为C＝O且Qb为C＝O或CH2，n为1，X为CH2，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa为C＝O且Qb为C＝O或CH2，n为1，且X为C＝O。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1和R5各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa为C＝O且Qb为C＝O或CH2，n为1，X为C＝O，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa为C＝O且Qb为C＝O或CH2，n为1，且X为C＝O。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1和R5各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa为C＝O且Qb为C＝O或CH2，n为1，X为C＝O，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa和Qb各自为C＝O，n为2，且X为CH2。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1和R5各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa和Qb各自为C＝O，n为2，X为CH2，R1和R2中的一个为 且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa为C＝O且Qb为C＝O或CH2，n为2，且X为CH2。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1和R5各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa为C＝O且Qb为C＝O或CH2，n为2，X为CH2，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa和Qb各自为C＝O，n为2，且X为C＝O。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1和R5各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa和Qb各自为C＝O，n为2，X为C＝O，R1和R2中的一个为 且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1、R1、R2、R5和R7各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa为C＝O且Qb为C＝O或CH2，n为2，且X为C＝O。
在一些实施方案中，Q1为CR2，Q2为CR1，Q3为-S-，X1和R5各自独立地选自氢、氘、取代的烷基和未取代的烷基，Qa为C＝O且Qb为C＝O或CH2，n为2，X为C＝O，R1和R2中的一个为且R1和R2中的另一个为H、取代的烷基或未取代的烷基，X3为O，m为1，X2为NH或CH2，且R8为取代的C6-C10芳基或取代的5至10-元杂芳基。
一些实施方案提供包含通式(II)化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。一些实施方案提供包含通式(II)化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。通式(II)化合物的定义与上文所阐述的相等。
一些实施方案提供包含通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。一些实施方案提供包含通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。通式(II)化合物的定义与上文所阐述的相等。
一些实施方案提供治疗、改善或预防与细胞因子相关的疾病、病症或病况的方法，其包括施用治疗有效量的通式(II)化合物。一些实施方案提供治疗、改善或预防与细胞因子相关的疾病、病症或病况的方法，其包括施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物。一些实施方案提供治疗、改善或预防与细胞因子相关联的疾病、病症或病况的方法，其包括施用通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。通式(II)化合物的定义与上文所阐述的相等。
在一些实施方案中，该疾病、病症或病况选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔兹海默氏病和癌症。
一些实施方案提供抑制细胞因子活性的方法，其包括使细胞与通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物接触。一些实施方案提供抑制细胞因子活性的方法，其包括使细胞与通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物接触。通式(II)化合物的定义与上文所阐述的相等。
一些实施方案提供治疗、改善或预防与GSPT1功能或不平衡相关联的疾病、病症或病况的方法，其包括施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物。一些实施方案提供治疗、改善或预防与蛋白质功能或不平衡相关联的疾病、病症或病况的方法，其包括对有需要的个体施用通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物的定义与上文所阐述的相等。
在治疗、改善或预防与GSPT1功能或不平衡相关联的疾病、病症或病况的方法的一些实施方案中，该疾病、病症或病况选自癌症(例如，乳腺癌、肝细胞癌、胃癌和***癌)和星形胶质细胞增生。在一些实施方案中，该癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症为肝细胞癌。在一些实施方案中，该癌症为胃癌。在一些实施方案中，该癌症为***癌。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为星形胶质细胞增生。
一些实施方案提供抑制GSPT1活性的方法，其包括使细胞与通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物接触。一些实施方案提供抑制GSPT1活性的方法，其包括使细胞与通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物的药学上可接受的盐接触。通式(I)化合物的定义与上文所阐述的相等。
一些实施方案提供治疗、改善或预防与GSPT1功能障碍相关联的疾病、病症或病况的方法，其包括对有需要的个体施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为癌症。在一些实施方案中，该癌症选自乳腺癌、肝细胞癌、胃癌和***癌。在一些实施方案中，该疾病、病症或病况为星形胶质细胞增生。
一些实施方案提供治疗、改善或预防与蛋白质相关联的疾病、病症或病况的方法，该蛋白质选自细胞因子、aiolos、ikaros、helios、CK1α和上述的任何组合，该方法包括施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该疾病、病症或病况选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔兹海默氏病和癌症。
一些实施方案提供抑制蛋白质活性的方法，其包括使细胞与通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐接触，其中该蛋白质为aiolos、ikaros、helios、CK1α、细胞因子或上述的任何组合。
一些实施方案提供降低有需要的个体的皮肤癌的风险的方法，其包括施用有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供治疗、改善或预防个体的皮肤病症、疾病或病况的方法，其包括对该个体施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该皮肤病症、疾病或病况为晒伤或皮肤色素减退。
一些实施方案提供治疗、改善或预防个体的皮肤病症、疾病或病况的方法，其包括对该个体施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供增加有需要的个体中的皮肤色素沉着的方法，其包括施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该施用包括使皮肤与治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐接触。
一些实施方案提供增加有需要的个体中的真黑素水平的方法，其包括施用治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，施用包括使皮肤与治疗有效量的通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐接触。
一些实施方案提供增加p53活性的方法，其包括使细胞与通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐接触。一些实施方案提供降低MDM2活性的方法，其包括使细胞与通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方案中，已知有需要的个体具有野生型GSPT1、p53、MDM2、CK1α、aiolos、helios或ikaros中的一种或多种。在一些实施方案中，已知有需要的个体具有异常的GSPT1、p53、MDM2、CK1α、aiolos、helios或ikaros中的一种或多种。
在一些实施方案中，将通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物与第二治疗剂组合给药。在一些实施方案中，该第二治疗剂选自抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂为抗癌剂。
优选实施方案的化合物中的一个或多个化合物可以以其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢产物、互变异构体或前药的形式提供。一些实施方案可以以包含治疗有效量的化合物的药物组合物提供。在一些实施方案中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的非活性成分。可配制该药物组合物用于静脉内注射、皮下注射、口服给药、颊给药、吸入、鼻腔给药、局部给药、透皮给药、眼内给药或耳内给药。该药物组合物可以是下列形式：片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散体、溶液、乳剂、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制成用于局部施用于皮肤的凝胶、药膏、软膏、乳膏、乳剂或糊剂。
优选实施方案的药物组合物可还包含除了优选实施方案的化合物之外的一种或多种另外的治疗活性剂。此类药剂可包括但不限于抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。
本文中描述的化合物、方法和组合物的其他目标、特征和优点将从下列详细描述中变得明显。然而，应了解详细描述和具体实例，虽然指明了具体实施方案，但是仅以示例性说明方式给出，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员而言自此详细描述中将变得明显。
定义
除非另有指明，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。除非另有指明，否则本文中提及的所有专利、申请、公开的申请和其他公开通过引用以其整体并入。在本文中存在一个术语的多个定义的情况下，除非另有指明，否则以本节中的定义为准。除非上下文中另有明确指示，否则如说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一”、“一个”和“该/所述”包括复数指代物。除非另有指明，否则采用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。除非另有指明，否则“或”或“和”的使用意指“和/或”。此外，术语“包含(including)”以及其他形式(诸如“include/includes/included”)为非限制性的。如本说明书中所用，无论在过渡短语或在权利要求书的主体中，术语“包含(comprise(s)和comprising)”应解释为具有开放含义。即，该术语应与短语“具有至少”或“包含至少”同义地解释。当在方法的背景中使用时，术语“包含”意指该方法至少包括所叙述的步骤，但可包含另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的背景中使用时，术语“包含”意指该化合物、组合物或装置至少包含所叙述的特征或组分，但也可包含另外的特征或组分。
本文中使用的小节标题仅出于组织目的且不应解释为限制所描述的主题。
如本文中所用，常见的有机缩略语如下列所定义：
℃ 以摄氏度为单位的温度
DCM 二氯甲烷(亚甲基氯)
DMSO 二甲亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EA 乙酸乙酯
g 克
h或hr 小时
HCl 盐酸
HOBt 羟基苯并***
IL 白细胞介素
LPS 脂多糖
M-CSF 巨噬细胞集落刺激因子
MeOH 甲醇
MS 质谱法
mg 毫克
mL 毫升
NaCl 氯化钠
NaOH 氢氧化钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
PBMC 外周血单核细胞
PG 保护基
ppt 沉淀
psi 磅每平方英寸
RPMI 罗斯韦尔公园纪念研究所培养基(Roswell Park MemorialInstitute medium)
rt 室温
TNF 肿瘤坏死因子
μL 微升
μM 微摩尔浓度
wt. 重量
如本文中所用的术语“共给药”和类似术语为宽泛术语，并对本领域普通技术人员给出其普通且通常的含义(并且不限于特定或定制含义)，并是指(但不限于)对单个患者施用所选择的治疗剂，且旨在包括治疗方案，其中通过相同或不同给药途径或在相同或不同时间施用所述药剂。
术语“有效量”和“治疗有效量”为宽泛术语，并对本领域普通技术人员给出其普通且通常的含义(并且不限于特定或定制的含义)，并是指(但不限于)所施用的足够量的药剂或化合物，该量将在一定程度上缓解待治疗的疾病或病况的一个或多个症状。该结果可为疾病的迹象、症状或病因的降低和/或减轻或生物***的任何其他所需变化。例如，针对治疗用途的“有效量”为提供疾病症状的临床上显著减少所需的包含本文中所公开的化合物的组合物的量。可使用技术(诸如剂量递增研究)确定在任何个案中的适宜的“有效量”。当药物已被美国食品和药品管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)或相应的外国医药品管理局批准时，“治疗有效量”视情况地是指由FDA或其相应的外国管理局批准的用于治疗所识别的疾病或病况的剂量。
本文中所用的术语“药物组合”为宽泛术语，并对本领域普通技术人员给出其普通且通常的含义(并且不限于特定或定制的含义)，并是指(但不限于)由多于一种的活性成分的混合或组合而产生的且包括活性成分的固定组合和非固定组合的产品。术语“固定组合”意指活性成分(例如，优选实施方案的化合物)和共同药剂二者以单一实体或剂型形式同时向患者给药。术语“非固定组合”意指活性成分(例如，优选实施方案的化合物)和共同药剂二者作为分开的实体同时、并行或依序且无具体干预时间限制地向患者给药，其中这种给药在患者体内提供有效水平的这两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如，给药三种或更多种活性成分。
如本文中所用的，任何“R”基团，例如(非限制性)R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10表示可与所指定的原子连接的取代基。R基团可以是取代的或未取代的。如果描述两个“R”基团为“一起”，则该R基团和它们所连接的原子可以形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环。例如，非限制性的，如果指明R2和R3，或R2、R3或R4和它们所连接的原子为“一起”或“连接在一起”，则其意指它们彼此共价键合以形成环：
无论何时基团被描述为“任选取代的”，则该基团可以是未取代的或被一个或多个指定的取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，若被取代，则该取代基可选自一个或多个指定的取代基。若未指定取代基，则其意指该指定的“任选取代的”或“取代的”基团可单独地且独立地被一个或多个单独地且独立地选自以下的基团取代：烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链))、烯基(例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基(支链和直链)和己烯基(支链和直链))、炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基(支链和直链)和己炔基(支链和直链))、环烷基(例如，C3-C10环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)以及双环的C3-C10环烷基(诸如桥接的、稠合的和螺C3-C10环烷基))、环烯基(例如，包含单一碳-碳双键的环(诸如环丙烯基、环丁烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基)，以及具有两个或更多个碳-碳双键的环(诸如环己-1,3-二烯和环庚-1,3-二烯))、环炔基(例如，环庚炔基和环辛炔基)、芳基(例如，苯基和萘基)、杂芳基(例如，具有一个氮原子、两个氮原子、三个氮原子、四个氮原子、一个氧原子、一个硫原子、一个氧原子与一个或两个氮原子以及一个硫原子与一个或两个氮原子的单环和双环3元至10元杂芳基)、杂环基(例如，具有一个氮原子、两个氮原子、三个氮原子、四个氮原子、一个氧原子、一个硫原子、一个氧原子与一个或两个氮原子和一个硫原子与一个或两个氮原子的单环和双环(包括稠合、桥接和螺)3至10元杂环基)、芳烷基(例如，苯基(C1-C6烷基)和萘基(C1-C6烷基))、杂芳烷基(例如，具有一个氮原子、两个氮原子、三个氮原子、四个氮原子、一个氧原子、一个硫原子、一个氧原子与一个或两个氮原子和一个硫原子与一个或两个氮原子的单环和双环3至10元杂芳基(C1-C6烷基))、(杂环基)烷基(例如，具有一个氮原子、两个氮原子、三个氮原子、四个氮原子、一个氧原子、一个硫原子、一个氧原子与一个或两个氮原子和一个硫原子与一个或两个氮原子的单环和双环(包括稠合、桥接和螺)3至10元杂环基(C1-C6烷基))、(环烷基)烷基(例如，C3-C10环烷基(C1-C6烷基)(诸如环丙基(C1-C6烷基)、环丁基(C1-C6烷基)、环己基(C1-C6烷基)、环庚基(C1-C6烷基)和环辛基(C1-C6烷基))，以及双环C3-C10环烷基(C1-C6烷基)(诸如桥接、稠合和螺C3-C10环烷基(C1-C6烷基))、羟基、保护的羟基(例如，甲氧基甲基醚、四氢吡喃醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、甲硅烷基醚、乙酸酯、苯甲酸酯或特戊酸酯)、烃氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(支链和直链)和己氧基(支链和直链))、芳氧基(例如，苯氧基或萘氧基)、酰基(例如，甲酰基或乙酰基)、氰基、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、硫代羰基、杂环基(烃氧基)(例如，3至10元杂环基(C1-C6烃氧基)，包括具有一个氮原子、两个氮原子、三个氮原子、四个氮原子、一个氧原子、一个硫原子、一个氧原子与一个或两个氮原子和一个硫原子与一个或两个氮原子的杂环基的单环和双环(稠合、桥接和螺)3至10元杂环基(C1-C6烃氧基)，诸如吗啉基(乙氧基)、吗啉基(正丙氧基)、吗啉基(正丁氧基)、哌啶基(乙氧基)、哌啶基(正丙氧基)、哌啶基(正丁氧基)、哌嗪基(乙氧基)、哌嗪基(正丙氧基)和哌嗪基(正丁氧基))、C-酰氨基(例如，羧酰胺、N,N-二甲基羧酰胺、N,N-二甲基羧酰胺和N-甲基-N-苯基羧酰胺)、N-酰氨基(例如，甲酰胺、乙酰胺和苯基乙酰胺)、C-羧基(例如，C1-C6烷基酯、芳烷基酯和C6-C10芳基酯)、保护的C-羧基(例如，S-叔丁酯或1,3-噁唑啉)、O-羧基(例如，羧酸C1-C6烷基酯、羧酸芳烷基酯和羧酸C6-C10芳基酯)、硝基、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、卤代烷基(例如，C1-C6卤代烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6氯代烷基、C1-C6氯氟烷基，包括具有一个氟原子、两个氟原子、三个氟原子、四个氟原子、五个氟原子、一个氯原子、两个氯原子、三个氯原子或其任何组合的C1-C6卤代烷基，诸如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、-CH2CHF2、-CH2CF3和-CF2CF3)、卤代烃氧基(例如，C1-C6卤代烃氧基、C1-C6氟代烃氧基、C1-C6氯代烃氧基、C1-C6氯氟烃氧基，包括具有一个氟原子、两个氟原子、三个氟原子、四个氟原子、五个氟原子、一个氯原子、两个氯原子、三个氯原子或其任何组合的C1-C6卤代烃氧基，诸如-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3和-OCF2CF3)、三卤代甲磺酰基(例如，三氟甲磺酰基)、三卤代甲磺酰氨基(例如，三氟甲磺酰氨基)、氨基、二烷基氨基(烷基)(例如，二甲基氨基(C1-C6烷基)、二乙基氨基(C1-C6烷基)、二异丙基氨基(C1-C6烷基)、甲基乙基氨基(C1-C6烷基)、二甲基氨基(乙基)、二乙基氨基(乙基)、二异丙基氨基(乙基)和甲基乙基氨基(乙基))、单取代的氨基(例如，被烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳烷基或杂芳基烷基、杂环基(烷基)取代的氨基)、二取代的氨基(例如，被两个独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳烷基和杂芳基烷基、杂环基(烷基)的基团取代的氨基)和其被保护的衍生物(例如，氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯、乙酰胺、三氟乙酰胺、酞亚胺、苄胺、三苯胺、亚苄胺和对甲苯磺酰胺)。
如本文中所用，“Ca-Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基中的碳原子的数目，或环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基的环中的碳原子的数目。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有包含端值在内的“a”至“b”个碳原子。因此，例如，“C1-C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。同样地，例如，杂环基可含有包含端值在内的“a”至“b”个总原子，诸如3至10-元杂环基，其包含3至10个总原子(碳和杂原子)。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基未指定“a”和“b”，则假定在这些定义中描述的最宽的范围。
如本文中所用，“烷基”是指包括完全饱和的(无双键或叁键)烃基的直链或支链烃链。该烷基可具有1至20个碳原子(无论何时其出现于本文中，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包含20个碳原子组成，虽然本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。该烷基也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。该烷基也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被指定为“C1-C4烷基”或类似指定。仅举例而言，“C1-C4烷基”表明烷基链中存在一至四个碳原子，即，该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型烷基包括(但决不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。该烷基可以是取代的或未取代的。
如本文中所用，“烯基”是指如本文中所定义的烷基，其在直链或支链烃链中含有一个或多个双键。烯基可以是未取代的或取代的。
如本文中所用，“炔基”是指如本文中所定义的烷基，其在直链或支链烃链中含有一个或多个叁键。炔基可以是未取代的或取代的。
如本文中所用，“环烷基”和“碳环基”是指完全饱和的(无双键或叁键)单环-或多-环(诸如双环)烃环***。当由两个或多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环烷基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烷基可以是未取代的或取代的。典型环烷基包括(但决不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文中所用，“环烯基”是指单环-或多-环(诸如双环)烃环***，其在至少一个环中含有一个或多个双键；虽然，如果存在多于一个的双键，则双键不可形成遍及所有环的完全离域的π-电子***(否则该基团将为“芳基”，如本文中所定义)。当由两个或多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环烯基可以是未取代的或取代的。
如本文中所用，“环炔基”是指单环-或多-环(诸如双环)烃环***，其在至少一个环中含有一个或多个叁键。如果存在多于一个的叁键，则所述叁键不可形成遍及所有环的完全离域的π-电子***。当由两个或多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环炔基可以是未取代的或取代的。
如本文中所用，“芳基”是指碳环(全碳)单环或多环(诸如双环)芳族环***(包括(例如)稠合、桥接或螺环***，其中两个碳环共享化学键，例如，一个或多个具有一个或多个芳基的芳基环或非芳基环)，该芳族环***具有遍及所述环中的至少一个环的完全离域的π-电子***。芳基中的碳原子的数目可变化。例如，该芳基可为C6-C14芳基、C6-C10芳基或苯基。芳基的实例包括(但不限于)苯、萘和甘菊环。芳基可以是取代的或未取代的。
如本文中所用，“环烷基(烷基)”和“环烷基(烷基)”是指经由低级亚烷基连接的作为取代基的环烷基。环烷基(烷基)的低级亚烷基和环烷基可以是取代的或未取代的。实例包括(但不限于)环丙基烷基、环丁基烷基、环戊基烷基、环己基烷基、环庚基烷基和环辛基烷基。当环烷基(烷基)被取代时，该取代可在环烷基(烷基)的环烷基部分、环烷基(烷基)的烷基部分或在环烷基(烷基)的环烷基部分和烷基部分二者。
如本文中所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基连接的作为取代基的芳基。芳烷基的低级亚烷基和芳基可以是取代的或未取代的。实例包括(但不限于)苯基烷基(诸如苄基)和萘基烷基。芳基(烷基)可以是取代的或未取代的。当芳基(烷基)被取代时，该取代可在芳基(烷基)的芳基部分、芳基(烷基)的烷基部分或在芳基(烷基)的芳基部分和烷基部分二者。
如本文中所用，“杂芳基”是指单环或多环(诸如双环)芳族环***(具有至少一个具有完全离域π-电子***的环的环***)，其含有一个或多个杂原子(即，除碳以外的元素，包括(但不限于)氮、氧和硫)和至少一个芳族环。杂芳基的环中的原子的数目可变化。例如，该杂芳基可含有4至14个环原子、5至10个环原子或5至6个环原子。此外，术语“杂芳基”包括稠合环***，其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键。杂芳基的实例包括(但不限于)呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可以是取代的或未取代的。
如本文中所用，“杂环的”或“杂环基”是指三-、四-、五-、六-、七-、八-、九-、十-、直至18-元单环、双环和三环***，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成该环***。杂环基可以是取代的或未取代的。杂环基可任选地含有一个或多个不饱和键，然而，该一个或多个不饱和键以使得遍及所有环不发生完全离域的π-电子***的方式定位。所述杂原子独立地选自氧、硫和氮。杂环可还含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使所述定义包含氧代-***和硫代-***，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。此外，杂环中的任何氮可被季铵化。此类“杂环”基的实例包括(但不限于)1,3-二氧杂芑、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧杂环戊烷、1,3-二氧杂环戊烷、1,4-二氧杂环戊烷、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫杂环戊烷、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、氧杂环丙烷、N-氧化哌啶、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜和它们的苯并-稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉、3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文中所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基连接的作为取代基的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基可以是取代的或未取代的。实例包括(但不限于)2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基以及它们的苯并-稠合类似物。杂芳基(烷基)可以是取代的或未取代的。当杂芳基(烷基)被取代时，该取代可在杂芳基(烷基)的杂芳基部分、杂芳基(烷基)的烷基部分或在杂芳基(烷基)的杂芳基部分和烷基部分二者上。
如本文中所用，“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基连接的作为取代基的杂环基或杂脂环基。杂脂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。实例包括(但不限于)四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪-4-基(甲基)。杂环基(烷基)可以是取代的或未取代的。当杂环基(烷基)被取代时，该取代可在杂环基(烷基)的杂环基部分、杂环基(烷基)的烷基部分或在杂环基(烷基)的杂环基部分和烷基部分二者上。
如本文中所用，“杂脂环基(烃氧基)”和“杂环基(烃氧基)”是指经由C1-C6烃氧基连接的作为取代基的杂环基或杂脂环基，其中该杂环基或杂脂环基经由该杂环基或杂脂环基的碳原子或杂原子连接至烃氧基的碳原子。(杂脂环基)烃氧基的C1-C6烃氧基和杂环基可以是取代的或未取代的。实例包括(但不限于)吗啉基(乙氧基)、吗啉基(正丙氧基)、吗啉基(正丁氧基)、哌啶基(乙氧基)、哌啶基(正丙氧基)、哌啶基(正丁氧基)、哌嗪基(乙氧基)、哌嗪基(正丙氧基)和哌嗪基(正丁氧基)。
“低级亚烷基”为直链的-CH2-系链(tethering)基团，其形成键以经由其末端碳原子连接分子片段。低级亚烷基含有1至6个碳原子。实例包括(但不限于)亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。可通过用在“取代的”定义下列举的取代基替换低级亚烷基的一个或多个氢来取代低级亚烷基。
如本文中所用，“烃氧基”是指式-OR，其中R为如上所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环炔基。烃氧基的非限制性清单为：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烃氧基可以是取代的或未取代的。
如本文中所用，“酰基”是指经由羰基连接的作为取代基的氢、如上所定义的烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文中所用，“羟基烷基”是指烷基，其中一个或多个氢原子被羟基替换。示例性的羟基烷基包括(但不限于)2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2,2-二羟基乙基。羟基烷基可以是取代的或未取代的。
如本文中所用，“卤代烷基”是指烷基，其中一个或多个氢原子被卤素替换(例如，单-卤代烷基、二-卤代烷基和三-卤代烷基)。此类基团包括(但不限于)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文中所用，“卤代烃氧基”是指烃氧基，其中一个或多个氢原子被卤素替换(例如，单-卤代烃氧基、二-卤代烃氧基和三-卤代烃氧基)。此类基团包括(但不限于)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。卤代烃氧基可以是取代的或未取代的。
如本文中所用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R为如上所定义的芳基，诸如(但不限于)苯基。芳氧基和芳硫基均可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可为氢、如本文中所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以如关于O-羧基所定义的相同。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硫代羰基”是指“-C(＝S)R”基团，其中R可以如关于O-羧基所定义的相同。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“三卤代甲磺酰基”是指“X3CSO2-”基团，其中X为卤素。
“三卤甲磺酰氨基”是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中X为卤素且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或(杂环基)烷基。
如本文中所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
“单取代的胺”基是指“-NHRA”基团，其中RA可为如本文中所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。RA可以是取代的或未取代的。单取代的胺基也可称作(例如)单-烷基胺基、单-C1-C6烷基胺基、单-芳基胺基、单-C6-C10芳基胺基等。单取代的氨基的实例包括(但不限于)-NH(甲基)、-NH(苯基)等。
“二取代的胺”基是指“-NRARB”基团，其中RA和RB可独立地为如本文中所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。RA和RB可独立为取代的或未取代的。二-取代的胺基也可称作(例如)二-烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、二-芳基胺基、二-C6-C10芳基胺基等。二取代的氨基的实例包括(但不限于)-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)等。
“二烷基氨基(烷基)”是指“-(C1-C6烷基)NRARB”基团，其中RA和RB可独立地为如本文中所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。RA和RB可独立地为取代的或未取代的。二烷基氨基(烷基)也可称作(例如)烷基(二烷基氨基)。二烷基氨基(烷基)的实例包括(但不限于)-乙基[N(甲基)2]、-乙基[N(苯基)(甲基)]、-乙基[N(乙基)(甲基)]、-甲基[N(甲基)2]、-甲基[N(苯基)(甲基)]、-甲基[N(乙基)(甲基)]、-丙基[N(甲基)2]、-丙基[N(苯基)(甲基)]、-丙基[N(乙基)(甲基)]等。
如本文中所用，术语“羟基”是指-OH基。
“氰基”是指“-CN”基。
如本文中所用，术语“叠氮基”是指-N3基。
“羰基”是指C＝O基。
“C-酰氨基”是指“-C(＝O)N(RARB)”基，其中RA和RB可独立地为氢、如上所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或(杂环基)烷基。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”是指“RC(＝O)N(RA)-”基，其中R和RA可独立地为氢、如上所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或(杂环基)烷基。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“脲”基是指“N(RARB)C(＝O)N(RC)-”基，其中RA、RB和RC可独立地为氢、如上所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或(杂环基)烷基。脲可以是取代的或未取代的。
“硫脲”基是指“N(RARB)C(＝S)N(RC)-”基，其中RA、RB和RC可独立地为氢、如上所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或(杂环基)烷基。硫脲可以是取代的或未取代的。
“胍基”是指“N(RARB)C(＝N)N(RC)-”基，其中RA、RB和RC可独立地为氢、如上所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或(杂环基)烷基。胍基可以是取代的或未取代的。
如本文中所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表的第7栏的任一个辐射稳定的原子，诸如氟、氯、溴和碘。
在本文中描述的所有定义中，用于定义新术语的术语如本文中先前所定义。
在未指定取代基的数目的情况下(例如，卤代烷基)，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烃氧基苯基”可包括一个或多个的含有一个、两个或三个原子的相同或不同的烃氧基。
除非另有指示，否则如本文中所用的，任何保护基、氨基酸和其他化合物的缩略语与其常见用法、公认的缩略语或IUPAC-IUB委员会关于生物化学命名法(参见，Biochem.11:942-944(1972))一致。
如本文中所用，术语“保护基”为防止分子中存在的基团经历不想要的化学反应而添加至分子中的任何原子或原子的基团。保护基部分的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons,1999和于J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，出于公开合适的保护基的有限目的，将其二者以引用的方式特此并入本文中。可以以使得保护基对某些反应条件稳定并且在方便的阶段使用本领域中已知的方法学容易除去的方式选择保护基部分。保护基的非限制性清单包括：苄基、取代的苄基、烷基羰基(例如，叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)、芳基烷基羰基(例如，苄氧基羰基或苯甲酰基)、取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)、取代的乙基醚、取代的苄基醚、四氢吡喃基醚、甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)、酯(例如，苯甲酸酯)、碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)、磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)、非环状缩酮(例如，二甲基缩醛)、环状缩酮(例如，1,3-二噁烷或1,3-二氧戊环)、非环状缩醛、环状缩醛、非环状半缩醛、环状半缩醛、环状二硫缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二噻茂烷)和三芳基甲基(例如，三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)或4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr))。
如本文中所用，“离去基团”是指在化学反应中能够被另一原子或部分替换的任何原子或部分。更具体而言，在一些实施方案中，“离去基团”是指在亲核取代反应中被替换的原子或部分。在一些实施方案中，“离去基团”为强酸的共轭碱的任何原子或部分。合适的离去基团的实例包括(但不限于)甲苯磺酸酯和卤素。离去基团的非限制性特征和实例可见于(例如)Organic Chemistry，第2版，Francis Carey(1992)，第328至331页；Introductionto Organic Chemistry，第2版，Andrew Streitwieser和Clayton Heathcock(1981)，第169至171页；和Organic Chemistry，第5版，John McMurry(2000)，第398和408页；出于公开离去基团的特征和实例的有限目的，将上述所有以引用的方式并入本文中。
如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”为宽泛术语，并对本领域的普通技术人员给出其普通且习惯的意义(并且不限于特定或定制的意义)，并且(非限制性地)指对其给药的生物体不引起显著刺激且不消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。可通过化合物与无机酸(诸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应获得药用盐。也可通过化合物与以下有机酸反应获得药用盐：诸如脂肪族或芳族羧酸或磺酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。也可通过化合物与碱反应形成盐获得药用盐：诸如铵盐、碱金属盐(诸如锂、钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙、镁或铝盐)、有机碱(诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺、C1-C7烷胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺)的盐，和与氨基酸(诸如精氨酸和赖氨酸)的盐或无机碱(诸如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等)的盐。
一些实施方案提供通式(II)的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该盐选自盐酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、乙酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和柠檬酸盐。
如本文中所用，术语“溶剂化物”为宽泛术语，并对本领域的普通技术人员给出其普通且习惯的意义(并且不限于特定或定制的意义)，(非限制性地)意指溶剂以可再现的摩尔比(包括(但不限于)0.5:1、1:1或2:1)与化合物络合。因此，术语“药学上可接受的溶剂化物”是指溶剂化物，其中溶剂为对其给药的生物体不引起显著刺激且不消除化合物的生物活性和性质的溶剂。
一些实施方案提供通式(II)的溶剂化物。在一些实施方案中，该溶剂化物中的溶剂选自水、乙醇和丙酮或其组合。
如本文中所用，术语“前药”为宽泛术语，并对本领域的普通技术人员给出其普通且习惯的意义(并且不限于特定或定制的意义)，(非限制性地)指可以较少活性或非活性形式对患者给药的化合物或药物组合物，其然后可在体内代谢成更活性的代谢产物。在某些实施方案中，体内给药时，前药被化学转化成化合物的生物上、医药上或治疗上的活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成化合物的生物上、医药上或治疗上的活性形式。
如本文中所用，术语“晒伤”是指皮肤暴露于UV辐射后的急性皮肤炎性反应。在人类中，晒伤的特征可为热以至于不能触摸的红皮肤、皮肤疼痛、全身疲劳或不适和轻度眩晕。
如本文中所用，术语“皮肤色素减退”是指缺少或失去皮肤颜色。色素减退可由黑素细胞或黑色素的消耗或减少的黑色素合成引起。与皮肤色素减退相关的某些病症包括(但不限于)白化病、特发性点状色素减少症、白变症(leucism)、苯酮尿症、白色糠疹、白癜风、安格尔曼综合征(Angelman syndrome)、花斑癣和作为伊马替尼(imatinib)((格列卫))治疗的副作用。
应了解在本文中描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确指明绝对立体化学，则各个中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文中提供的化合物可为对映体纯的、对映体富集的或可为立体异构体混合物，并包括所有的非对映体和对映体形式。此外，应了解在本文中描述的具有一个或多个产生可被定义为E或Z的几何异构体的双键的任何化合物中，各个双键可独立地为E或Z或其混合物。如果需要，则通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体的方法获得立体异构体。
同样地，应了解在描述的任何化合物中，还旨在包括所有的互变异构体形式。
无论何处取代基被描述为二-自由基(即，具有两个与分子的其余部分连接的连接点)，应了解可以以任何定向构型连接该取代基，除非另有指示。因此，例如，描述为-AE-或的取代基包括取代基被定向为使得A连接在分子的最左边连接点以及A连接在分子的最右边连接点的情况。
应了解本文中公开的化合物具有未填满的化合价时，则用氢和/或氘填满该化合价。
应了解本文中描述的化合物可被同位素标记或通过其他方式标记，包括(但不限于)使用发色团或荧光部分、生物发光标签或化学发光标签标记。被诸如氘的同位素取代可提供由更大的代谢稳定性造成的某些治疗优点，诸如，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求。化合物结构中所表示的各个化学元素可包括该元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确公开或了解氢原子存在于该化合物中。在可存在氢原子的化合物的任何位置处，该氢原子可为氢的任何同位素，包括(但不限于)氢-1(氕)、氢-2(氘)和氢-3(氚)。因此，本文中提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式，除非上下文中另有明确指示。
应了解，本文中描述的方法和制剂包括使用优选实施方案的化合物的结晶形式、无定形形式和/或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和构象异构体，以及这些化合物的具有相同类型的活性的代谢产物和活性代谢产物。构象异构体为构象的异构体的结构。构象异构为具有相同结构式但关于旋转键具有原子的不同构象(构象异构体)的分子现象。在具体实施方案中，本文中描述的化合物利用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文中描述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且可利用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)在结晶过程期间形成。当溶剂为水时，形成水合物，或当溶剂为醇时，形成醇化物。此外，本文中提供的化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在。一般而言，出于本文中提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。可提供优选实施方案的化合物的其他形式包括无定形形式、研磨形式和纳米颗粒形式。
同样地，应了解本文中描述的化合物(诸如优选实施方案的化合物)包括以本文中描述的任何形式的化合物(例如，药学上可接受的盐、前药、结晶形式、无定形形式、溶剂化形式、对映体形式、互变异构体形式等)。
另外的治疗剂
本文中描述的合适的另外(或第二)治疗剂包括(例如)抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂为抗炎剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂为非甾体抗炎剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂为抗癌剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂为免疫刺激剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂为免疫抑制剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂为抗体。
在一些实施方案中，所述第二治疗剂选自阿司匹林(aspirin)、二氟尼柳(diflunisal)、双水杨酯(salsalate)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、右旋布洛芬(dexibuprofen)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、氯索洛芬(loxoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、托美丁(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、双氯芬酸(diclofenac)、乙酰氯芬酸(aceclofenac)、萘丁美酮(nabumetone)、烯醇酸(enolic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、甲灭酸(mefenamic acid)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)、氟灭酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、磺酰苯胺(sulfonanilide)、氯尼辛(clonixin)、利克飞龙(licofelone)、***(dexamethasone)和***(prednisone)。
在一些实施方案中，所述第二治疗剂选自氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、司莫司汀(semustine)(MeCCNU)、福莫司汀(fotemustine)、链脲佐菌素(streptozotocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、米托唑胺(mitozolomide)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、丝裂霉素C(mytomycin)、地吖醌(diaziquone)(AZQ)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)。
在一些实施方案中，所述第二治疗剂选自长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、托法替尼(tofacitinib)、伊沙匹隆(ixabepilone)、依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)、多柔比星(doxorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)和替尼泊苷(teniposide)。
在一些实施方案中，所述第二治疗剂选自放线菌素、博来霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、米托蒽醌、环磷酰胺、甲氨喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、***龙、亚叶酸(folinic acid)、甲氨蝶呤、美法仑、卡培他滨(capecitabine)、氮芥、乌拉莫司汀(uramustine)、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀(bendamustine)、6-巯基嘌呤和丙卡巴肼(procarbazine)。
在一些实施方案中，所述第二治疗剂选自克拉屈滨(cladribine)、培美曲塞(pemetrexed)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)、奈拉滨(nelarabine)、克拉屈滨、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖胞苷(ytarabine)、地西他宾、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷脂质体、普拉曲沙(pralatrexate)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨、秋水仙碱(colchicine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、卡巴他赛(cabazitaxel)、拉洛他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)、替司他赛(tesetaxel)、氨喋呤(aminopterin)、培美曲塞、普拉曲沙、雷替曲塞(raltitrexed)、培美曲塞、卡莫氟(carmofur)和氟尿苷。
在一些实施方案中，所述第二治疗剂选自阿扎胞苷、地西他宾、羟基脲(hydroxycarbamide)、托泊替康、依立替康、贝洛替康(belotecan)、替尼泊苷、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星(amrubicin)、吡柔比星、戊柔比星(valrubicin)、佐柔比星(zorubicin)、米托蒽醌、匹杉琼(pixantrone)、氮芥、苯丁酸氮芥、泼尼莫司汀(prednimustine)、乌拉莫司汀(uramustine)、雌莫司汀(estramustine)、卡莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、卡波醌(carboquone)、噻替派、三乙烯亚胺苯醌(triaziquone)和曲他胺。
在一些实施方案中，所述第二治疗剂选自奈达铂(nedaplatin)、赛特铂(satraplatin)、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、哌泊溴烷(pipobroman)、放线菌素、博来霉素、普卡霉素、氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、氨基乙酰丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)、乙丙昔罗(efaproxiral)、他拉泊芬(talaporfin)、替莫泊芬(temoporfin)、维替泊芬(verteporfin)、阿昔迪布(alvocidib)、西利昔布(seliciclib)、帕布昔利布(palbociclib)、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、阿那格雷(anagrelide)、马索罗酚(masoprocol)、奥拉帕尼(olaparib)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、罗米地辛(romidepsin)、伏立诺他(vorinostat)、艾代拉里斯(idelalisib)、阿曲生坦(atrasentan)、贝沙罗汀(bexarotene)、睾内酯(testolactone)、安吖啶(amsacrine)、曲贝替定(trabectedin)、阿利维甲酸(alitretinoin)、维甲酸(tretinoin)、地美可辛(demecolcine)、依沙芦星(elsamitrucin)、依托格鲁(etoglucid)、氯尼达明(lonidamine)、硫蒽酮(lucanthone)、米托胍腙(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、奥利默森(oblimersen)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)和艾日布林(eribulin)。
在一些实施方案中，所述第二治疗剂选自硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸(Mycophenolic acid)、来氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、他克莫司、环孢菌素、吡美莫司(pimecrolimus)、阿贝莫司(abetimus)、胍立莫司(gusperimus)、来那度胺、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、阿那白滞素(anakinra)、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、咗他莫司(umirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、依库丽单抗(eculizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、阿非莫单抗(afelimomab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)、英夫利昔单抗、奈瑞莫单抗(nerelimomab)、美泊利单抗(mepolizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、法拉莫单抗(faralimomab)、伊斯利莫单抗(elsilimomab)、lebrikizumab、优特克单抗(ustekinumab)、依那西普、奥昔珠单抗(otelixizumab)、替利珠单抗(teplizumab)、维西珠单抗(visilizumab)、克立昔单抗(clenoliximab)、凯利昔单抗(keliximab)、扎木单抗(zanolimumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、厄立珠单抗(erlizumab)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)和奥瑞珠单抗(ocrelizumab)。
在一些实施方案中，所述第二治疗剂选自帕考珠单抗(pascolizumab)、gomiliximab、鲁昔单抗(lumiliximab)、替奈昔单抗(teneliximab)、托利珠单抗(toralizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、加利昔单抗(galiximab)、加维莫单抗(gavilimomab)、鲁利单抗(ruplizumab)、贝利单抗(belimumab)、blisibimod、伊匹单抗(ipilimumab)、曲美目单抗(tremelimumab)、柏替木单抗(bertilimumab)、乐地单抗(lerdelimumab)、美替木单抗(metelimumab)、那他珠单抗(natalizumab)、托珠单抗(tocilizumab)、奥度莫单抗(odulimomab)、巴利昔单抗(basiliximab)、达利珠单抗(daclizumab)、伊诺莫单抗(inolimomab)、阿佐莫单抗(zolimomab)、阿托木单抗(atorolimumab)、西利珠单抗(cedelizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、马司莫单抗(maslimomab)、莫罗木单抗(morolimumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、西利珠单抗(siplizumab)、他利珠单抗(talizumab)、阿替莫单抗(telimomab)、伐利昔单抗(vapaliximab)、维帕莫单抗(vepalimomab)、阿巴西普(abatacept)、贝拉西普(belatacept)、培那西普(pegsunercept)、阿柏西普(aflibercept)、阿法西普(alefacept)和利纳西普(rilonacept)。
给药方案
通式(II)化合物的定义同上文所述的相等。在一些实施方案中，通式(II)化合物为通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每天给药约1mg至约5g的通式(II)化合物。在一些实施方案中，每天给药约2mg至约2g的通式(II)化合物。在一些实施方案中，每天给药的通式(II)化合物的量为或约为5mg至1g、10mg至800mg、20mg至600mg、30mg至400mg、40mg至200mg、50mg至100mg或其间的任何量。
在一些实施方案中，每周给药约1mg至约5g的通式(II)化合物。在一些实施方案中，每周给药约2mg至约2g的通式(II)化合物。在一些实施方案中，每周给药的通式(II)化合物的量为或约为5mg至1g、10mg至800mg、20mg至600mg、30mg至400mg、40mg至200mg、50mg至100mg或其间的任何量。
在一些实施方案中，每个治疗周期给药约1mg至约5g的通式(II)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期给药约2mg至约2g的通式(II)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期给药的通式(II)化合物的量为或约为5mg至1g、10mg至800mg、20mg至600mg、30mg至400mg、40mg至200mg、50mg至100mg或其间的任何量。
在一些实施方案中，至少每天一次、每天两次、每天三次或每天四次给药通式(II)化合物。在一些实施方案中，至少每周一次、每周两次、每周三次或每周四次给药通式(II)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或其间的任何时间。在一些实施方案中，每个治疗周期在通式(II)化合物的给药之间具有至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。
在一些实施方案中，静脉内提供通式(II)化合物，历时约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时或其间的任何时间。在一些实施方案中，通式(II)化合物为通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例
下列实施例中进一步详细公开另外的实施方案，其旨在不以任何方式限制权利要求的范围。
利用Bruker AV-500和DRX-500NMR光谱仪和Perkin Elmer PE-SCIEX API-150质谱仪进行本文中公开的化合物的表征。
合成
一般方案1
一般方案2
一般方案3
化合物1：(S)-3-(6-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
将3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1.5g，9.60mmol)溶解于CCl4(45mL)中。添加NBS(1.7g，9.55mmol)，接着添加AIBN(0.5mL，12％，于丙酮中)。将混合物在80℃下加热18小时，接着后处理以得到3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.15g，97％)。MS(M+Na)258.1。
将3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.0g，4.25mmol)溶解于ACN(12mL)中，接着溶解(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(0.700g，4.25mmol)和K2CO3(2.0g，14.8mmol)。将反应在室温下搅拌20小时。接着后处理，将该反应在硅胶(EA/MeOH；90:10)上纯化以得到(S)-3-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.300g，25％)。(M+1)283.3。
将(S)-3-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.300g，1.06mmol)溶解于THF和MeOH中。添加1M NaOH溶液并将反应在室温下搅拌18小时，接着用1NHCl酸化和蒸发至固体。添加DCM(15mL)，接着添加HOBt(0.244g，1.59mmol)、EDCI(0.303g，1.59mmol)和三甲胺(0.321g，3.18mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，接着后处理以得到(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(0.180g，35％)。(M+1)251.3。
将(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(0.078g，0.312mmol)在ACN中用湿DMSO浆化。添加戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(0.27g，0.636mmol，2.1eq.)并将混合物在80℃下搅拌18小时，冷却至室温并后处理。将所得油在硅胶(EA/己烷；1:1至100％EA)上纯化以得到(S)-3-(6-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(0.020g，20％)。(M+1)265.3。1H NMR(DMSO-d6)δ10.6(s,1H),8.02(d,1H),7.25(d,1H),5.13(q,1H),4.46(d,2H),3.08(m,1H),2.59(m,1H),2.23(m,1H),2.12(m,1H),2.09(m,1H),1.82(m,1H)。
化合物2：(S)-3-(4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
将2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(0.915g，5.86mmol)溶解于CCl4(30mL)中。添加NBS(1.04g，5.86mmol)，接着添加AIBN(0.4mL，12％，于丙酮中)。将混合物在80℃下加热18小时，接着后处理以得到2-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(1.35g，98％)。MS(M+1)236.1。
将2-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(1.32g，5.62mmol)溶解于ACN(15mL)中，接着溶解(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(0.870g，5.62mmol)和K2CO3(2.6g，18.8mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时，接着后处理。将该混合物在硅胶(EA/MeOH；90:10)上纯化以得到(S)-2-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.557g，37％)。(M+1)283.3。
将(S)-2-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.557g，1.97mmol)溶解于THF和MeOH中，接着添加1M NaOH(6mL)并将反应在室温下搅拌18小时。将反应用1N HCl(6mL)酸化，然后蒸发至固体。添加DCM(35mL)，接着添加HOBt(0.452g，2.96mmol)、EDCI(0.564g，2.96mmol)和三甲胺(0.795g，7.88mmol)并在室温下搅拌18小时。然后将反应用DCM和饱和NaHCO3后处理以得到(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.465g，94％)。(M+1)251.3。
将(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.300g，1.20mmol)在ACN(12mL)中用20滴湿DMSO(通过将2滴水添加于10mL DMSO中制备)浆化。添加戴斯-马丁高碘化物试剂(1.07g，2.52mmol，2.1eq)并将混合物在80℃下搅拌18小时。冷却至室温并添加10mL饱和的硫代硫酸钠溶液，接着搅拌5分钟。将混合物倒入DCM中并用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3(1:1混合物)和盐水洗涤。将化合物在硅胶(EA/己烷；1:1至EA 100％)上纯化以得到呈白色固体的(S)-3-(4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(0.068g，22％)。(M+1)265.3。1H NMR(DMSO-d6)δ10.6(s,1H),7.67(d,1H),7.22(d,1H),5.15(dd,1H),4.59(m,2H),3.05(m,1H),2.58(m,1H),2.22(m,1H),2.10(m,1H),2.01(m,1H),1.82(m,1H)。
化合物3：(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
将噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(0.305g，1.98mmol)溶解于乙酸(7mL)中，添加NaOAc(0.163g，1.98mmol)和(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(0.325g，1.98mmol)，并将混合物在110℃下加热18小时。在减压下除去溶剂以得到粗制固体，接着在水中搅拌3小时。过滤并干燥得到(S)-2-((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酰基)噻吩-3-羧酸(0.140g，25％)。MS(M+1)283.3。
将(S)-2-((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酰基)噻吩-3-羧酸(0.140g，0.496mmol)在ACN(1mL)中利用羰基二咪唑(0.170g，1.04mmol)浆化，并搅拌72小时。将残余物在ACN中用湿DMSO浆化。添加戴斯-马丁试剂(0.54g，1.27mmol)并将混合物在80℃下搅拌18小时，冷却至室温并后处理。将粗制化合物用EA研磨以得到呈棕褐色固体的(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.020g，15％)。(M+Na)301.2。1H NMR(DMSO-d6)δ10.8(s,1H),8.29(d,1H),7.53(d,1H),5.13(dd,1H),3.10(m,1H),2.57(m,1H),2.52(m,1H),2.12(m,1H),1.96(m,1H),1.85(m,1H)。
化合物4：(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
将2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(0.915g，5.86mmol)溶解于CCl4(30mL)中，并添加NBS(1.04g，5.86mmol)和AIBN(0.4mL，12％，于丙酮中)。将混合物在80℃下加热18小时和然后后处理以得到2-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(1.35g，98％)。MS(M+1)236.1。
将2-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(1.32g，5.62mmol)溶解于ACN(15mL)中，接着溶解(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(0.870g，5.62mmol)和K2CO3(2.6g，18.8mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时，后处理，并在硅胶(EA/MeOH；90:10)上纯化以得到(S)-2-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.557g，37％)。(M+1)283.3。
将(S)-2-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.557g，1.97mmol)溶解于THF和MeOH中，添加1M NaOH溶液(6mL)，并将反应在室温下搅拌18小时。将反应用1N HCl(6mL)酸化并蒸发至固体。添加DCM(35mL)，接着添加HOBt(0.452g，2.96mmol)、EDCI(0.564g，2.96mmol)和三甲胺(0.795g，7.88mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，接着后处理以得到(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.465g，94％)。(M+1)251.3。
化合物5：(R)-3-(4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
将2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(0.915g，5.86mmol)溶解于CCl4(30mL)中，添加NBS(1.04g，5.86mmol)和AIBN(0.4mL，12％，于丙酮中)，并将混合物在80℃下加热18小时。后处理，得到2-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(1.35g，98％)。MS(M+1)236.1。
将2-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(1.32g，5.62mmol)溶解于ACN(15mL)中，并添加(R)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(0.870g，5.62mmol)和K2CO3(2.6g，18.8mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时，接着后处理并在硅胶(EA/MeOH；90:10)上纯化，得到(R)-2-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.557g，37％)。(M+1)283.3。
将(R)-2-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.557g，1.97mmol)溶解于THF和MeOH中，并添加1M NaOH(6mL)。将反应在室温下搅拌18小时，接着用1N HCl(6mL)酸化并在减压下去除溶剂。添加DCM(35mL)，接着添加HOBt(0.452g，2.96mmol)、EDCI(0.564g，2.96mmol)和三甲胺(0.795g，7.88mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应用DCM和饱和NaHCO3后处理以得到(R)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.465g，94％)。(M+1)251.3。
将(R)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.300g，1.20mmol)在ACN(12mL)中用20滴湿DMSO(通过在10mL DMSO中添加2滴水制备)浆化。添加戴斯-马丁高碘化物试剂(1.07g，2.52mmol，2.1eq)并将混合物在80℃下搅拌18小时。冷却至室温并添加10mL的饱和硫代硫酸钠水溶液。将混合物倒入DCM中并用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3(1:1混合物)和盐水洗涤。将化合物在硅胶(EA/己烷；1:1至EA100％)上纯化以得到呈白色固体的(R)-3-(4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(0.068g，22％)。(M+1)265.3。1H NMR(DMSO-d6)δ10.6(s,1H),7.67(d,1H),7.22(d,1H),5.15(dd,1H),4.59(m,2H),3.05(m,1H),2.58(m,1H),2.22(m,1H),2.10(m,1H),2.01(m,1H),1.82(m,1H)。
化合物6：(S)-3-(4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)吡咯烷-2，5-二酮
将2-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(1.30g，5.62mmol)溶解于ACN(15mL)中，接着溶解(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(0.760g，5.62mmol)和K2CO3(2.6g，18.8mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。将反应用DCM和饱和Na2CO3后处理并在硅胶(EA/MeOH；90:10)上纯化以得到(S)-2-(((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.281g，20％)。(M+1)254.3。
将(S)-2-(((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.281g，1.10mmol)溶解于THF和MeOH中并添加1M NaOH溶液(3.5mL)。将反应在室温下搅拌18小时，接着用1N HCl(6mL)酸化并在减压下去除溶剂。添加DCM(20mL)，接着添加HOBt(0.253g，1.63mmol)、EDCI(0.315g，1.63mmol)和三甲胺(0.8mL)。将混合物在室温下搅拌18小时，并后处理以得到(S)-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.079g，32％)。(M+1)222.2。
将(S)-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.078g，0.351mmol)在ACN(4mL)和湿DMSO中浆化。添加戴斯-马丁试剂(0.313g，2.1eq)并将混合物在80℃下搅拌18小时，冷却至室温，并后处理。将粗制混合物在硅胶(EA/己烷；1:1至EA 100％)上纯化以得到呈白色固体的(S)-3-(4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)吡咯烷-2,5-二酮(0.006g，7％)。(M+1)236.3。1H NMR(DMSO-d6)δ11.4(s,1H),7.69(d,1H),7.21(d,1H),5.12(dd,1H),4.56(q,2H),2.93(m,3H)。
化合物7：(S)-3-(4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
将4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(1.50g，9.60mmol)溶解于CCl4(40mL)中并添加NBS(1.79g，10.1mmol)和过氧化二苯甲酰(0.232g，0.1eq)。将混合物在80℃下加热4小时并后处理以得到4-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(2.2g，100％)。MS(M+1)236.1。
将4-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(2.2g，9.36mmol)溶解于ACN(100mL)中并添加(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(1.53g，9.36mmol)和K2CO3(3.86g，27.9mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，接着后处理并在硅胶(EA/MeOH；90:10)上纯化以得到(S)-4-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.308g，11％)。(M+1)283.3。
将(S)-4-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.310g，1.09mmol)溶解于MeOH(10mL)中并添加1M NaOH溶液(3mL)。将反应在室温下搅拌18小时，接着用1N HCl(6mL)酸化并在减压下去除溶剂。添加DCM(20mL)，接着添加HOBt(0.253g，1.65mmol)、EDCI(0.317g，1.65mmol)和三甲胺(0.7mL)。将混合物在室温下搅拌18小时，接着后处理以得到(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.230g，84％)。(M+1)251.3。
将(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.230g，0.920mmol)在ACN(10mL)中用湿DMSO浆化。添加戴斯-马丁试剂(0.819g，2.1eq)并将混合物在80℃下搅拌18小时，冷却至室温并后处理。将粗制混合物在硅胶(EA/己烷；1:1至EA 100％)上纯化以得到呈白色固体的(S)-3-(4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(0.028g，12％)。(M+1)265.3。1H NMR(DMSO-d6)δ10.7(s,1H),8.03(d,1H),7.50(d,1H),5.14(dd,1H),4.40(m,2H),3.05(m,1H),2.54(m,1H),2.21(m,1H),2.08(m,1H),1.96(m,1H),1.80(m,1H)。
化合物8：(S)-3-(1-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
将4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(3.62g，23.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，添加NBS(4.33g，24.3mmol)，并将反应在室温下搅拌18小时。然后将混合物后处理、过滤并干燥以得到5-溴-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(4.45g，82％)。MS(M+Na)258.1。
将5-溴-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(2.16g，9.19mmol)溶解于CCl4(60mL)中并添加NBS(1.72g，9.66mmol)和过氧化二苯甲酰(0.1eq)。将混合物在80℃下加热4小时并后处理以得到5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(2.55g，89％)。MS(M+Na)337.1。
将(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(1.1g，8.59mmol)在ACN(40mL)中搅拌并添加K2CO3(1.35g，9.76mmol)，接着逐滴添加溶解于40mL ACN中的5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(2.55g，8.12mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。后处理后，将粗制混合物在硅胶(EA/MeOH；90:10)上纯化以得到(S)-5-溴-4-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.84g，30％)。(M+1)362.3。
将(S)-5-溴-4-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(0.84g，1.06mmol)溶解于甲醇(25mL)中，并添加1M NaOH溶液(8mL)。将反应在室温下搅拌18小时，接着用1N HCl(8mL)酸化并在减压下去除溶剂。添加DCM(40mL)，接着添加HOBt(0.531g，3.47mmol)、EDCI(0.667g，3.47mmol)和三甲胺(0.98g，9.70mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时，并然后后处理以得到(S)-1-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.740g，97％)。(M+1)330.3。
将(S)-1-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.320g，0.973mmol)在二噁烷(9mL)和水(3mL)中浆化并添加甲基硼酸(0.160g，2.67mmol)、四(三苯基膦)钯(0.112g，0.097mmol)和碳酸铯(0.96g，2.94mmol)。将反应用氮气冲洗并在90℃下加热18小时。后处理和硅胶纯化得到(S)-1-甲基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.103g，40％)。(M+Na)352.2。
将(S)-1-甲基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.13g，0.492mmol)在ACN(6mL)中用湿DMSO浆化并添加戴斯-马丁试剂(0.438g，1.032mmol，2.1eq)。将混合物在80℃下搅拌18小时，冷却至室温，并后处理。将粗制混合物在硅胶(EA/己烷；1:1至EA 100％)上纯化以得到呈黄色固体的(S)-3-(1-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(0.033g，24％)。(M+23)301.2。1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(s,1H),7.76(s,1H),5.13(q,1H),4.31(s,2H),3.05(m,1H),2.57(m,1H),2.41(s,3H),2.20(m,1H),1.99-2.03(m,2H),1.82(m,1H)。
化合物9：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲。
在0℃下，向3-氨基哌啶-2,6-二酮(1.26g，7.67mmol)的DMF(60mL)溶液中添加三乙胺(1.62g，15.98mmol)，接着添加5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(2.0g，6.39mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将混合物浓缩以得到残余物，将其在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(10％至100％)洗脱，得到呈紫色固体的5-溴-4-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(977mg，42.5％)。MS(ESI)m/z＝361[M+H]+。
在0℃下，向5-溴-4-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(892mg，2.48mmol)的THF(20mL)溶液中添加NaOH(1N，6mL)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。然后添加HCl(1N)直至达到pH 3-4。将混合物浓缩以得到呈白色固体的5-溴-4-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸和NaCl的混合物(858mg)。将DMF(20mL)添加至混合物中并冷却至0℃。向其中添加HATU(1.41g，3.72mmol)和吡啶(588.5mg，7.44mmol)。将混合物加热至40℃并搅拌过夜。将另外的HATU(1.41g，3.72mmol)和吡啶(588.5mg，7.44mmol)添加至混合物中并在40℃下搅拌两天。然后将混合物浓缩并将残余物硅胶上纯化，用含EA的石油醚(10％至90％)洗脱，得到呈白色固体的3-(1-溴-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(415mg，55.0％)。MS(ESI)m/z＝329[M+H]+。
向3-(1-溴-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(370mg，1.128mmol)的无水DMF(11mL)溶液中添加Pd2(dba)3(107.2mg，0.1128mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)(133.6mg，0.2482mmol)和Zn(CN)2(145.7mg，1.241mmol)。利用微波将混合物加热至150℃，持续1小时。将混合物浓缩并将残余物在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(20％至100％)洗脱，得到呈棕褐色固体的5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(88mg，45.9％)。MS(ESI)m/z＝276[M+H]+。
向5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(88mg，0.32mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中添加雷氏镍(Raney-Ni)(50mg)和Boc2O(83.7mg，0.384mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫两次。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤并浓缩。将残余物在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(10％至100％)洗脱，得到呈棕褐色固体的((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，26.4％)。MS(ESI)m/z＝380[M+H]+。
在0℃下，向((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.08443mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩，用水稀释，并用DCM萃取。将水相浓缩，得到呈黄色固体的3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮TFA盐(23.5mg，100％)。MS(ESI)m/z＝280[M+H]+。
在室温下，向在THF(3mL)中的3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮TFA盐(8)(23.5mg，0.084mmol)中添加TEA(21.4mg，0.211mmol)，接着添加2-氯-4-异氰酸根合-1-甲基苯(9)(17mg，0.1013mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物浓缩并将残余物在硅胶上纯化，用含MeOH的DCM(0％至10％)洗脱，得到呈白色固体的1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(19.3mg，产率：51.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.77(s,1H),7.88(s,1H),7.63(s,1H),7.20-7.13(m,2H),6.84(t,J＝6.0,1H),5.04-5.0(m,1H),4.43(d,J＝5.6,2H),4.28(dd,J＝15.2,42.8,2H),2.94-2.85(m,1H),2.61(s,1H),2.35-2.29(m,1H),2.24(s,3H),2.02-1.99(m,1H)。MS(ESI)m/z＝447[M+H]+。
化合物10：(S)-3-(1-环戊基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
向(S)-1-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(250mg，0.7622mmol)的甲苯/水(10mL/1mL)溶液中添加环戊-1-烯-1-基硼酸(128mg，1.143mmol)和K2CO3(263mg，1.906mmol)。N2吹扫后，添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[Pd(dppf)Cl2](112mg，0.152mmol)。将悬浮液加热至100℃，搅拌过夜，然后冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物用水稀释并用DCM(x 2)萃取。将有机层浓缩并将残余物在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(0％至10％)洗脱，得到呈白色固体的(S)-1-(环戊-1-烯-1-基)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(145mg，60.2％)。MS(ESI)m/z＝317[M+H]+。
在室温下，向(S)-1-(环戊-1-烯-1-基)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(145mg，0.4589mmol)的THF(5mL)溶液中添加Pd/C(80mg)。将悬浮液在室温下搅拌过夜，然后过滤，并将滤液浓缩以得到呈黄色固体的(S)-1-环戊基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(136mg，93.2％)。MS(ESI)m/z＝319[M+H]+。
在0℃下，向(S)-1-环戊基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(136mg，0.4277mmol)的含有0.4mL湿二甲亚砜的氟苯(4mL)溶液中添加戴斯-马丁(544.2mg，1.283mmol)。将悬浮液加热至80℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温并添加5mL饱和的硫代硫酸钠，接着搅拌5分钟。将混合物用DCM(15mL x 2)萃取并将合并的萃取物用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3水溶液(1:1混合物)(20mL)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-TLC(EA)纯化，得到呈白色固体的(S)-3-(1-环戊基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(5.2mg，3.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.80(s,1H),5.14(d,J＝12.8Hz,1H),4.42-4.34(m,2H),3.28-3.26(m,2H),2.60(s,1H),2.23-2.00(m,5H),1.77(s,2H),1.64-1.62(m,5H)。MS(ESI)m/z 333[M+H]+。
化合物11：(S)-3-(2-甲基-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
将2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(4.62g，29.6mmol)溶解于DMF(23mL)和AcOH(15mL)中。添加N-溴代琥珀酰亚胺(5.54g，29.6mmol)并将反应在室温下搅拌18小时。将混合物蒸发至干，然后溶解于EA中并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，得到呈橙色油的5-溴-2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(4.90g，70％)。MS(M+1)236.1。
将5-溴-2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(4.90g，20.8mmol)溶解于四氯化碳(75mL)中。添加N-溴代琥珀酰亚胺(3.90g，20.9mmol)，接着添加过氧化二苯甲酰(0.1eq)。将混合物在80℃下加热18小时，然后冷却至室温。添加DCM并将溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层浓缩以得到5-溴-2-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(5.49g，84％)。MS(M+1)315.1。
将(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(2.9g，17.7mmol)在ACN(75mL)中搅拌并接着添加K2CO3(8.00g，57.9mmol)。逐滴添加溶解于75mL ACN中的5-溴-2-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(5.49g，17.5mmol)并将混合物在室温下搅拌20小时。将反应在真空下浓缩并添加EA。将溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层在真空下干燥，然后用EA研磨以得到(S)-5-溴-2-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(2.97g，47％)。MS(M+1)362.3。
将(S)-5-溴-2-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(2.97g，8.22mmol)溶解于MeOH(90mL)中。添加1M NaOH溶液(28mL)并将反应在室温下搅拌18小时。将反应用1N HCl(28mL)酸化，然后蒸发至固体。添加DCM(140mL)，接着添加HOBt(1.67g，12.4mmol)、EDCI(2.37g，12.4mmol)和三甲胺(5mL)。将混合物在室温下搅拌48小时。然后将反应用DCM和饱和的NaHCO3水溶液后处理，得到(S)-2-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(2.70g，100％)。MS(M+1)330.3。
将(S)-2-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.600g，1.82mmol)在二噁烷(17mL)和水(6mL)中浆化，接着添加甲基硼酸(0.300g，5.00mmol)、四(三苯基膦)钯(0.210g，0.182mmol)和碳酸铯(1.80g，5.51mmol)。将反应用氮气冲洗，然后在90℃下加热18小时。将反应用EA和水后处理，接着在硅胶上后处理以得到(S)-2-甲基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.180g，37％)。MS(M+1)265.3。
将(S)-2-甲基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.18g，0.682mmol)在含有12滴湿DMSO(通过将2滴水添加于10ml DMSO中制备)的ACN(9mL)中浆化。添加戴斯-马丁高碘化物试剂(0.607g，1.43mmol，2.1eq)并将混合物在80℃下搅拌18小时。在冷却至室温后，添加5mL饱和硫代硫酸钠溶液，接着搅拌5分钟。将混合物倒入DCM中并用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3水溶液(1:1混合物)然后盐水洗涤。将化合物在硅胶(EA)上纯化以得到呈灰白色固体的(S)-3-(2-甲基-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(0.050g，40％)。MS(M+23)301.2。1H NMR(DMSO-d6)δ10.6(s,1H),6.92(s,1H),5.12(q,1H),4.53(s,2H),3.04(m,1H),2.57(m,1H),2.49(s,3H),2.19(m,1H),1.99-2.03(m,2H),1.80(m,1H)。
化合物12：(S)-3-(1-异丙基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
将(S)-1-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.430g，1.31mmol)在二噁烷(12mL)和水(4mL)中浆化，接着添加异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.550g，2.62mmol)、四(三苯甲膦)钯(0.150g，0.130mmol)和碳酸铯(1.29g，3.95mmol)。将反应用氮气冲洗，然后在90℃下加热18小时。将反应冷却至室温，然后添加EA和水。将有机相浓缩并在硅胶上纯化以得到(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.236g，62％)。MS(M+1)291.3。
将(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.227g，0.783mmol)溶解于MeOH(20mL)中，接着添加催化量的Pd-C。将反应在氢气下搅拌18小时。将反应通过硅藻土过滤，然后浓缩以得到(S)-1-异丙基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.215g，94％)。
将(S)-1-异丙基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.214g，0.732mmol)在含有14滴湿DMSO(通过将2滴水添加于10ml DMSO中制备)的ACN(11mL)中浆化。添加戴斯-马丁高碘化物试剂(0.653g，1.53mmol，2.1eq)并将混合物在80℃下搅拌18小时。在冷却至室温后，添加5mL饱和的硫代硫酸钠溶液，接着搅拌5分钟。将混合物倒入DCM中并用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3水溶液(1:1混合物)然后盐水洗涤。将化合物在硅胶(EA)上纯化以得到呈灰白色固体的(S)-3-(1-异丙基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(0.023g，10％)。MS(M+23)329.3。
化合物13：(S)-3-(1-溴-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
将(S)-1-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.15g，0.456mmol)在含有8滴湿DMSO(通过将2滴水添加于10ml DMSO中制备)的ACN(6mL)中浆化。添加戴斯-马丁高碘化物试剂(0.406g，0.957mmol，2.1eq)并将混合物在80℃下搅拌18小时。在冷却至室温后，添加5mL饱和硫代硫酸钠溶液，接着搅拌5分钟。将混合物倒入DCM中并用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3水溶液(1:1混合物)然后盐水洗涤。将化合物在硅胶(EA)上纯化以得到呈灰白色固体的(S)-3-(1-溴-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(0.013g，8％)。MS(M+1)344.2。1H NMR(DMSO-d6)δ10.7(s,1H),8.10(s,1H),5.15(d,1H),4.32(q,2H),3.05(m,1H),2.55(m,1H),2.24(m,1H),1.99-2.08(m,2H),1.80(m,1H)。
化合物14：(S)-3-(2-溴-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
将(S)-2-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.30g，0.912mmol)在含有16滴湿DMSO(通过将2滴水添加于10ml DMSO中制备)的ACN(12mL)中浆化。添加戴斯-马丁高碘化物试剂(0.812g，1.91mmol，2.1eq)并将混合物在80℃下搅拌18小时。在冷却至室温后，添加5mL饱和硫代硫酸钠溶液，接着搅拌5分钟。将混合物倒入DCM中并用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3水溶液(1:1混合物)然后盐水洗涤。将化合物在硅胶(EA)上纯化以得到呈灰白色固体的(S)-3-(2-溴-4-氧代-4,6-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(0.035g，12％)。MS(M+1)344.2。1H NMR(DMSO-d6)δ10.7(s,1H),7.29(s,1H),5.15(d,1H),4.32(q,2H),3.05(m,1H),2.55(m,1H),2.24(m,1H),1.99-2.08(m,2H),1.80(m,1H)。
化合物15：(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
将1H,3H-噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(2.48g，16.1mmol)溶解于THF(150mL)中，接着添加(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮HCl(2.64g，16.1mmol)和三甲胺(3mL)。将混合物在室温下搅拌18小时。添加羰基二咪唑(3.13g，19.3mmol)并将反应在64℃下加热2小时。用DCM和水进行标准的后处理，得到(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(3.78g，89％)。MS(M+1)265.3。
将(S)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(1.38g，5.22mmol)溶解于6mL硫酸中。将反应冷却至0℃，接着添加溶解于硫酸(2mL)中的发烟硝酸(3mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后倒入200mL冰-水混合物中。将所得固体过滤并用水洗涤，得到(S)-1-硝基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.485g，30％)。MS(M+1)310.2。
将(S)-1-硝基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.485g，1.57mmol)在含有31滴湿DMSO(通过将2滴水添加于10ml DMSO中制备)的ACN(25mL)中浆化。添加戴斯-马丁高碘化物试剂(1.40g，3.30mmol，2.1eq)并将混合物在80℃下搅拌18小时。在冷却至室温后，添加5mL饱和硫代硫酸钠溶液，接着搅拌5分钟。将混合物倒入DCM中并用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3水溶液(1:1混合物)然后盐水洗涤。将化合物用EA研磨以得到(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.150g，30％)。MS(M+1)324.3。
化合物16：(S)-1-氨基-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
将(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.018g，0.056mmol)溶解于MeOH(10mL)中，接着添加催化量的在活性碳上的钯1％和钒2％(50至70％湿粉末)。将反应在氢气下搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤。将溶剂蒸发以得到(S)-1-氨基-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.010g，70％纯度)。MS(M+1)294.3。
化合物17：(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈
在0℃下，向4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(20.0g，128.1mmol)的DMF(250mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(23.9g，134.2mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用冰-水稀释并搅拌15分钟。然后将其过滤，并将滤饼用水洗涤并在真空下干燥以得到呈黄色固体的5-溴-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(28.1g，93.6％)。
在室温下，向5-溴-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(28.1g，120.1mmol)的四氯化碳(80mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(25.6g，143.8mmol)和过氧化二苯甲酰(BPO)(2.9g，11.9mmol)。将混合物加热至85℃，持续5小时。将其过滤并将滤液在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(0％至6％)洗脱，得到呈白色固体的5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(26.3g，70.1％)。
在0℃下，向(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(5.75g，44.94mmol)的DMF(200mL)溶液中添加TEA(7.61g，74.91mmol)和5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(11.68g，37.45mmol)。将混合物升温至室温，持续2小时。将混合物浓缩并将残余物在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(0％至100％)洗脱，得到呈白色固体的(S)-5-溴-4-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(9.21g，68％)。MS(ESI)m/z＝361[M+H]+。
在0℃下，向(S)-5-溴-4-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(9.2g，25.5mmol)的ACN(300mL)溶液中添加三甲基铝(153mL，1M，于甲苯中)。在0℃下，将氯化铵的饱和溶液(20mL)逐滴添加至混合物中，然后将混合物用DCM(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(1:1)洗脱，得到呈白色固体的(S)-1-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(7.04g，85％)。MS(ESI)m/z＝329，331[M+H]+。
向(S)-1-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(1.1g，3.35mmol)的DMF(12mL)溶液中添加氰化锌(394mg，3.69mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3](323mg，0.34mmol)和1,1'-双二苯基膦基二茂铁[dppf](396mg，0.74mmol)。通过微波将混合物加热至150℃，持续1小时。在真空下去除溶剂。将残余物在硅胶上纯化，用EA:MeOH(0％至10％)洗脱，得到呈黄色固体的(S)-4-氧代-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(700mg，84％)。MS(ESI)m/z＝276[M+H]+。
向(S)-4-氧代-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(5.2g，18.9mmol)的ACN(120mL)和湿二甲基亚砜(20mL)溶液中添加戴斯-马丁(19.9g，47.3mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌6小时。在冷却至室温后，添加饱和硫代硫酸钠溶液，接着搅拌5分钟。将混合物用DCM(150mL x 2)萃取并将合并的溶液用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3水溶液(1:1混合物)(200mL)然后盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将其在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(30:1)洗脱，得到呈黄色固体的(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(3.3g，61.1％)。MS(ESI)m/z＝290[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.55(s,1H),5.18-5.15(m,1H),4.64(dd,J＝18.8,38.8,2H),3.07-3.02(m,1H),2.58(s,1H),2.45(s,1H),2.10-2.01(m,2H),1.82(s,1H)。
化合物18：(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐
向(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(3.3g，11.42mmol)的THF(100mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(4.78g，22.84mmol)、雷氏镍(1g)。然后将悬浮液在氢气氛下在室温下搅拌10小时。将其过滤并将滤液浓缩以得到粗产物。将残余物在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(20％至100％)洗脱，得到呈黄色固体的(S)-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.57g，57.2％)。MS(ESI)m/z＝394[M+H]+。
在0℃下，向(S)-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.08906mmol)的DCM(2mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将混合物升温至室温并搅拌1.5小时。将反应浓缩以去除溶剂并将残余物用水稀释。将其用DCM萃取。将水相冻干以得到呈棕褐色固体的(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(10.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.26(s,3H),8.11(s,1H),5.20-5.16(m,1H),4.48(dd,J＝14.0,18.8,2H),4.27(s,2H),3.11-3.04(m,1H),2.59(s,1H),2.18-1.99(m,3H),1.85-1.81(m,1H)。MS(ESI)m/z 294[M+H]+。
化合物19：(S)-3-(1-(二氟甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
在室温下，向5-溴-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(3.0g，12.8mmol)的DMF(30mL)溶液中添加氰化锌(4.51g，38.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3](580mg，0.60mmol)、1,1'-双二苯基膦基二茂铁[dppf](760mg，0.14mmol)。将混合物在微波中在N2下在150℃下搅拌1小时。将悬浮液过滤并在真空中浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用(石油醚/EA＝50/1至20/1)洗脱，得到呈黄色固体的5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(1.20g，52％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),3.90(s,3H),2.67(s,3H)。MS(ESI)m/z 182.0[M+H]+。
向5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(900mg，4.97mmol)和次磷酸钠的水/吡啶/AcOH＝1/2/1(5mL/10mL/5mL)溶液中添加雷氏镍(100mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，在真空下去除溶剂并添加水，将混合物用DCM(100mL x 2)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用石油醚/EA＝100/1至80/1至60/1洗脱，得到呈黄色固体的5-甲酰基-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(410mg，44％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),8.43(s,1H),3.90(s,3H),2.82(s,3H)。MS(ESI)m/z185.0[M+H]+。
将在DCM(10mL)中的5-甲酰基-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(410mg，2.23mmol)冷却至0℃，逐滴添加二乙基氨基三氟化硫(DAST)(1.8g，11.14mmol)。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌过夜。在0℃下，将反应用NaHCO3(水溶液)淬灭，然后将混合物用DCM萃取，用盐水(120mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用石油醚/EA＝100/1至80/1至70/1洗脱，得到呈红色油的5-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(340mg，74％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),6.91(t,J＝55.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.53(s,3H)。
在室温下，向5-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(340mg，1.65mmol)的四氯化碳(6mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(440mg，2.47mmol)和2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)(172mg，0.66mmol)。将悬浮液在90℃下搅拌过夜。在反应完成后，在真空下去除溶剂以得到呈黄色油的粗制4-(溴甲基)-5-(二氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(540mg)，其无需纯化即可用于下一步。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),6.91(t,J＝55.5Hz,1H),4.92(s,2H),3.93(s,3H)。
向4-(溴甲基)-5-(二氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(540mg，1.65mmol)的DMF(5mL)溶液中添加TEA(333mg，3.3mmol)和(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(253mg，1.98mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时。在反应完成后，在真空下去除溶剂以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用石油醚/EA＝2/1至DCM/MeOH＝50/1洗脱，得到呈黄色固体的(S)-5-(二氟甲基)-4-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(310mg，56％)。MS(ESI)m/z333.0[M+H]+。
在0℃下，将三甲基铝(4.8mL，9.6mmol)添加至(S)-5-(二氟甲基)-4-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸酯(310mg，0.96mmol)的ACN(10mL)溶液中。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌5小时。在0℃下，将混合物用氯化铵(水溶液)淬灭，然后将混合物用DCM(80mL x 2)萃取，用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到粗产物，将其在硅胶(DCM/MeOH＝100/1至50/1)上纯化以得到呈黄色固体的(S)-1-(二氟甲基)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(160mg，55％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.03(t,J＝71.4Hz,1H),5.93(s,1H),5.31-5.12(m,1H),4.95(d,J＝6.3Hz,1H),4.37(d,J＝16.2Hz,1H),3.45-3.40(m,1H),3.30-3.27(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.98-1.82(m,3H),1.74-1.61(m,1H),1.52-1.47(m,1H)。MS(ESI)m/z301.0[M+H]+。
在室温下，向(S)-1-(二氟甲基)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(160mg，0.53mmol)的氟苯/二甲基亚砜(6mL/0.6mL)溶液中添加戴斯-马丁高碘化物(564mg，1.33mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并添加20mL饱和硫代硫酸钠水溶液，接着搅拌5分钟。将混合物用DCM(30mL x 2)萃取并将合并的溶液用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3水溶液(1:1混合物)(50mL)然后盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。将粗产物通过反相-LC纯化以得到呈白色固体的(S)-3-(1-(二氟甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(74mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.22(s,1H),7.32(t,J＝55.6Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),4.47(s,2H),2.99(t,J＝13.2Hz,1H),2.42(s,1H),2.13(s,1H),2.04-1.93(m,2H),1.73(s,1H)。MS(ESI)m/z 315.0[M+H]+。
化合物20：(S)-3-(1-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)吡咯烷-2,5-二酮
向(叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺(2.0g，8.61mmol)的DMF(20mL)溶液中添加1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(HOSU)(988mg，8.61mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(886mg，8.61mmol)。将混合物在80℃下搅拌10小时。去除溶剂并将残余物用EA(40mL)稀释。将固体过滤并将滤液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(10％至60％)洗脱，得到呈白色固体的(S)-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(775mg，42.1％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:11.18(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.47-2.41(m,1H),1.37(s,9H)。
在0℃下，向(S)-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(675mg，3.153mmol)的DCM(26mL)溶液中添加TFA(8mL)。将混合物在室温下搅拌3.5小时。去除溶剂并将残余物在真空中干燥，得到呈黄色油的粗制(S)-3-氨基吡咯烷-2,5-二酮(359.7mg，100％)。MS(ESI)m/z＝115.1[M+H]+。
在0℃下，向(S)-3-氨基吡咯烷-2,5-二酮(3)(359.7mg，3.153mmol)的DMF(26mL)溶液中添加5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(820mg，2.63mmol)和TEA(664.6mg，6.568mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。去除溶剂并将残余物在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(10％至100％)洗脱，得到呈黄色固体的(S)-5-溴-4-(((2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(584mg，64.2％)。
向(S)-5-溴-4-(((2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(450mg，1.3mmol)的THF(10mL)溶液中添加NaOH(1M，3.2mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用2N HCl调节至pH＝5，然后去除溶剂并将残余物在真空中干燥以得到粗制(S)-5-溴-4-(((2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸(432mg，100％)，将其直接用于下一步。
在0℃下，向(S)-5-溴-4-(((2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸(431mg，1.3mmol)的DMF(15mL)溶液中添加六氟磷酸1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(988mg，2.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(419.3mg，3.25mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应用水(10mL)稀释并用EA(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(30％至50％)洗脱，得到呈淡黄色固体的(S)-3-(1-溴-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)吡咯烷-2,5-二酮(238mg，58.3％)。
向(S)-3-(1-溴-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)吡咯烷-2,5-二酮(226mg，0.719mmol)的DMF(10mL)溶液中添加K2CO3(166mg，0.144mmol)。将其脱气并用氮气吹扫两次。然后添加四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(297.6mg，2.16mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-环硼氧烷(trioxatriborinane)(906.3mg，3.59mmol)。将悬浮液加热至130℃并搅拌16小时。去除溶剂并将残余物通过制备型-TLC(石油醚:EA＝1:2)纯化以得到粗产物(45mg)，将其进一步通过制备型-HPLC(在C18,4.6x 50mm柱上，5％至95％ACN于0.02％NH4Ac中)纯化以得到呈白色固体的(S)-3-(1-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)吡咯烷-2,5-二酮(5.1mg，2.8％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.23(s,1H),7.78(s,1H),5.12(dd,J＝6.4,9.6Hz,1H),4.27(dd,J＝15.2,108.8Hz,2H),2.98-2.82(m,2H),2.39(s,3H)。MS(ESI)m/z＝250.9[M+H]+。
化合物21：3-(4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮
在室温下，向2-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(1.9g，12.16mmol)的四氯化碳(50mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(2.6g，14.6mmol)。将混合物加热至85℃，持续5分钟，并将偶氮二异丁腈(AIBN)(1.05g，6.08mmol)添加于混合物中。将混合物在85℃下搅拌过夜。将其过滤并将滤液浓缩。将残余物在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(0％至10％)洗脱，得到呈黄色油的2-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(660mg，23.5％)。
在0℃下，向3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(696.3mg，4.23mmol)的DMF(15mL)溶液中添加TEA(713.4mg，7.05mmol)和2-(溴甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(660mg，2.82mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除溶剂并将残余物在硅胶上纯化，用含MeOH的DCM(0％至10％)洗脱，得到呈绿色固体的2-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(195mg，24.5％)。MS(ESI)m/z＝283[M+H]+。
在0℃下，向2-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(195mg，0.6914mmol)的THF(10mL)溶液中添加NaOH(1M，1.7mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物通过HCl(2N)调节至pH 3～4。然后将其浓缩以得到呈黄色固体的粗制2-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸(185.3mg，100％)。
在0℃下，向2-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸(185.3mg，0.6914mmol)的DMF(10mL)溶液中添加1-羟基苯并***(HOBt)(143.1mg，1.037mmol)、3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(EDCI)(199.1mg，1.037mmol)和TEA(175mg，1.729mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空下去除溶剂后，将残余物用水稀释，并用EA(x 2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型-HPLC(在C18,4.6x 50mm柱上，5％至95％ACN于0.02％NH4Ac中)纯化，得到呈棕褐色固体的3-(4-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(7.5mg，4.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),7.69(d,J＝4.4,1H),7.24(d,J＝4.8,1H),5.04-4.99(m,1H),4.56-4.43(m,2H),2.90-2.86(m,1H),2.62(s,1H),2.38-2.34(m,1H),2.03-1.99(m,1H)。MS(ESI)m/z＝251[M+H]+。
化合物22：3-环戊基-5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
将4-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸(5.0g，18.25mmol)和NaOH水溶液(3.75N，7.4mL，0.29mol)的溶液加热至80℃。然后将高锰酸钾(10.6g，66.5mmol)以4.21g分份添加至温热的溶液中，历时2小时。将所得悬浮液加热至回流温度，持续3小时，然后冷却至室温。将固体过滤并用1N NaOH洗涤两次和用水洗涤两次。将溶液用浓HCl酸化至pH<3，用DCM洗涤两次，并浓缩至固体残余物。将粗产物自水中重结晶，得到呈白色固体的4-溴噻吩-2,3-二羧酸(1.7g，30％)。
在0℃下，向4-溴噻吩-2,3-二羧酸(1.7g，6.77mmol)的无水MeOH(10mL)溶液中添加亚硫酰氯(681mg，5.72mmol)。然后将反应加热至80℃并持续16小时。将反应冷却至室温并去除溶剂。将残余物用水(20mL)稀释并用EA(40mL)萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物在硅胶上纯化，用石油醚:EA(0％至8％)洗脱，得到呈无色油的4-溴噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(1.15g，61％)。
向4-溴噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(1.15g，4.12mmol)的甲苯/水(40mL/4mL)溶液中添加2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(1.65g，9.81mmol)，接着添加K2CO3(2.26g，16.35mmol)。将悬浮液用氮气吹扫两次。然后添加四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4](957mg，1.31mmol)并将混合物在90℃下加热16小时。将反应冷却至室温并过滤。将滤液浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用EA/石油醚(0％至3％)洗脱，得到呈白色固体的4-(环戊-1-烯-1-基)噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(619mg，56.6％)。
在室温下，向4-(环戊-1-烯-1-基)噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(619mg，2.33mmol)的THF(15mL)溶液中添加Pd/C(619mg)，将悬浮液在氢气(1atm)下在室温下搅拌16小时。将悬浮液过滤并将滤液浓缩以得到呈白色固体的4-环戊基噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(573mg，92％)。
在室温下，向4-环戊基噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(573mg，2.14mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加氢氧化锂(154.1mg，4.28mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌2小时。将反应用1MHCl调节至pH＝3。将悬浮液浓缩以得到呈白色固体的4-环戊基噻吩-2,3-二羧酸(480mg，94％)。
将4-环戊基噻吩-2,3-二羧酸(100mg，0.42mmol)的乙酸酐(5mL)溶液加热至140℃，持续2小时。去除溶剂并将残余物在真空中干燥以得到呈油状物的3-环戊基噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(90mg，粗制物)，其无需纯化即可用于下一步。
将3-环戊基噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(90mg，0.41mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(333mg，2.03mmol)的THF(10mL)悬浮液在室温下搅拌4小时。然后将N,N'-羰基二咪唑(CDI)(66mg，0.41mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)添加至混合物中，然后将混合物加热至85℃，持续18小时。将混合物在硅胶上纯化，用EA/石油醚(20％至60％)洗脱，得到呈白色固体的3-环戊基-5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(17.0mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.36(s,1H),5.05-5.00(m,1H),3.44-3.40(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.20-2.12(m,2H),2.07-2.01(m,1H),1.77-1.60(m,6H)。MS(ESI)m/z 332.8[M+H]+。
化合物23：3-(1-(二氟甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮
向4-(溴甲基)-5-(二氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(420mg，1.47mmol)的DMF(10mL)溶液中添加3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(242mg，1.47mmol)和TEA(447mg，4.42mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将混合物用水稀释并用EA(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，过滤并浓缩以得到残余物，将其在硅胶上纯化，用含10％MeOH的DCM洗脱，得到呈棕色固体的5-(二氟甲基)-4-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(300mg，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.52(s,1H),7.5(t,J＝54.4Hz,1H),4.07-4.06(m,2H),3.29-3.24(m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.53-2.52(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.74-1.64(m,1H)。MS(ESI)m/z 333.0[M+H]+。
在0℃下，向5-(二氟甲基)-4-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸酯(200mg，0.6024mmol)的ACN(10mL)溶液中添加三甲基铝(4.8mL，1M，甲苯中)。将混合物升温至室温并继续搅拌6小时。将反应用铵盐酸盐(水溶液)淬灭并用DCM(x 2)萃取。将有机层通过制备型-TLC纯化以得到呈白色固体的3-(1-(二氟甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(5.6mg，3.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.28(s,1H),7.37(t,J＝55.6,1H),5.05-5.00(m,1H),4.48-4.33(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.64(d,J＝25.2,1H),2.37-2.33(m,1H),2.02-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z＝301[M+H]+。
化合物24：(S)-3-(3-环戊基-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
将3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(10g，0.064mol)和NaOH(6.15g，0.15mol)的冰AcOH(38mL)搅拌溶液加热至60℃。逐滴添加溴(7.5mL，0.15mol)并在85℃下搅拌12小时。允许将溶液冷却至50℃并分份添加锌(7.7g，0.12mol)，然后将混合物在85℃下搅拌1小时。在1小时后，将反应冷却至室温并过滤，然后添加水和EA。将有机层用水洗涤并浓缩至干以得到呈白色固体的4-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(12g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),3.85(s,3H),2.54(s,3H)。
向4-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(0.5g，2.14mmol)的四氯化碳(8mL)搅拌溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.392g，2.2mmol)和过氧化苯甲酰(0.254g，1.05mmol)。将混合物在90℃下搅拌10小时。然后将混合物过滤，蒸发并在硅胶上纯化(石油醚)，得到呈白色固体的4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.25g，37％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),4.89(s,2H),3.92(s,3H)。
向4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(200mg，0.64mmol)和(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(100mg，0.78mmol)的DMF(4mL)搅拌溶液中添加TEA(130mg，1.28mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在2小时后，添加水，并将粗制混合物用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发和在硅胶(EA)上纯化，得到呈无色油的(S)-4-溴-3-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(160mg，69％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),5.88(s,1H),4.15(q,J＝7.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.32(d,J＝7.5Hz,1H),3.18-3.14(m,2H),1.87-1.38(m,6H)。
在0℃下，在氮气下，向(S)-4-溴-3-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(160mg，0.44mmol)的ACN(3mL)搅拌溶液中缓慢添加三甲基铝(1M的己烷溶液)(3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和氯化铵淬灭并用EA萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发，得到呈黄色固体的(S)-3-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(150mg，100％)。MS(ESI)m/z＝330.9[M+H]+。
向(S)-3-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(150mg，0.46mmol)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(106mg，0.55mmol)和K2CO3(190mg，1.38mmol)的甲苯(5mL)和水(0.5mL)悬浮液中添加[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(30mg，0.04mmol)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，添加水并将混合物用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并通过制备型-TLC(EA)纯化，得到呈白色固体的(S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(70mg，48％)。MS(ESI)m/z＝317.0[M+H]+。
向(S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(70mg，0.22mmol)的THF(2mL)搅拌溶液中添加10％Pd/C(70mg)。将混合物在氢气下在室温下搅拌过夜，然后过滤并蒸发，得到呈白色固体的(S)-3-环戊基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(60mg，85％)。MS(ESI)m/z＝319.0[M+H]+。
在0℃下，向(S)-3-环戊基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(60mg，0.19mmol)的氟苯(5mL)和二甲基亚砜(0.5mL)搅拌溶液中添加戴斯-马丁试剂(200mg，0.47mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将反应过滤。将滤液用硫代硫酸钠水溶液、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，蒸发并通过制备型-TLC(石油/EA＝1/1)纯化，得到呈白色固体的(S)-3-(3-环戊基-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(12mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),7.64(s,1H),5.13(dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),4.46(s,2H),3.10-3.02(m,2H),2.58-2.54(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.10-1.99(m,4H),1.80-1.72(m,3H),1.65-1.53(m,4H)。MS(ESI)m/z＝333.1[M+H]+。
化合物25：(S)-3-(3-氯-1-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮
在室温下，向(S)-3-(1-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(50mg，0.179mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(23mg，0.173mmol)。将混合物搅拌2小时，接着用EA和饱和NaHCO3水溶液后处理，在过滤并浓缩有机相后得到固体。用EA和己烷研磨得到呈白色固体的(S)-3-(3-氯-1-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(35mg，63％)。MS(ESI)m/z 313.8[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.7(s,1H),5.11(d,1H),4.26(d,2H),3.04(m,1H),2.56(m,1H),2.17(m,1H),2.02(m,2H),1.81(m,1H)。
化合物26：2-环戊基-5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
将5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸(5.0g，22.62mmol)和NaOH水溶液(5.1N，100mL，0.51mol)的溶液加热至80℃，然后将高锰酸钾(18.0g，113.9mmol)以3.0g分份添加至温热的溶液中，历时1小时。将所得悬浮液加热至回流温度，持续3小时，然后冷却至室温。将固体过滤并用1N NaOH洗涤两次和用水洗涤两次。将溶液用浓HCl酸化至pH<3，用水洗涤两次，并浓缩至固体残余物。将粗产物自水中重结晶，得到呈白色固体的5-溴噻吩-2,3-二羧酸(2.7g，47％)。
在0℃下，向5-溴噻吩-2,3-二羧酸(2.9g，11.55mmol)的无水MeOH(50mL)溶液中添加亚硫酰氯(2.74g，23.10mmol)。然后将反应加热至70℃，持续16小时。将反应冷却至室温并在真空下去除溶剂。将残余物用水(20mL)稀释并用EA(40mL)萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用石油醚:EA(0％至8％)洗脱，得到呈无色油的5-溴噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(2.0g，62％)。
向5-溴噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(500mg，1.79mmol)的二噁烷/水(10mL/1mL)溶液中添加2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(695mg，3.58mmol)，接着添加碳酸铯(1.46g，4.48mmol)。将悬浮液用氮气吹扫两次。然后添加四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4](414mg，0.36mmol)并将混合物在90℃下加热16小时。将反应冷却至室温并过滤。将滤液浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用EA/石油醚(0％至5％)洗脱，得到呈白色固体的5-(环戊-1-烯-1-基)噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(410mg，86％)。
在室温下，向5-(环戊-1-烯-1-基)噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(410mg，1.54mmol)的THF(10mL)溶液中添加Pd/C(200mg)，将悬浮液在氢气(1atm)下在室温下搅拌6小时。将悬浮液过滤，将滤液浓缩以得到呈白色固体的5-环戊基噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(390mg，94％)。
在室温下，向5-环戊基噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(390mg，1.45mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加氢氧化锂(305mg，7.27mmol)，将悬浮液在室温下搅拌2小时。将反应用1M HCl调节至pH＝3。将悬浮液浓缩以得到呈白色固体的5-环戊基噻吩-2,3-二羧酸(330mg，94％)。
向5-环戊基噻吩-2,3-二羧酸(280mg，1.17mmol)的乙酸酐(7mL)溶液。将反应加热至140℃，持续2小时。去除溶剂并将残余物在真空中干燥以得到呈白色油的2-环戊基噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(300mg，粗制物)，其无需纯化即可用于下一步。
在室温下，将2-环戊基噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(300mg，1.35mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.02g，6.75mmol)的THF(8mL)悬浮液搅拌4小时。然后将N,N'-羰基二咪唑(CDI)(215mg，1.35mmol)和4-二甲基氨基吡啶(32mg，0.27mmol)添加至混合物中，然后加热至85℃，持续18小时。将混合物在硅胶上纯化，用EA/石油醚(20％至60％)洗脱，得到呈黄色固体的2-环戊基-5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(180mg，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.36(s,1H),5.05-5.00(m,1H),3.44-3.40(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.18-2.12(m,2H),2.07-2.02(m,1H),1.80-1.61(m,6H)。MS(ESI)m/z 331.1[M-H]+。
化合物27：1-环戊基-5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
向2-氧代丙酸甲酯(20g，176.3mmol)的DMF(200mL)溶液中添加2-氰基乙酸乙酯(20g，195.9mmol)和硫磺(7.54g，235.1mmol)。将混合物在室温下搅拌，然后缓慢添加TEA(46mL，331.8mmol)，历时10分钟。将反应加热至50℃并搅拌过夜。将反应冷却至室温并倒入水(300mL)和盐水(30mL)混合物中，用EA(3x 200mL)萃取。将有机相用水(2x 200mL)洗涤，接着盐水(200mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，得到呈黄色固体的3-乙基4-甲基2-氨基噻吩-3,4-二羧酸酯(24.79g，61.34％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.26(s,2H),6.70(s,1H),4.10(m,2H),3.68(s,3H),1.17(m,3H)。MS(ESI)m/z 230.1[M+H]+。
将在HCl(500mL，2N)中的3-乙基4-甲基2-氨基噻吩-3,4-二羧酸酯(24.79g，108.1mmol)冷却至0℃，并添加亚硝酸钠(11.2g，162.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后以小份添加碘化钾(44.83g，270.4mmol)。将混合物升温至室温并搅拌45分钟。将混合物倒入水(250mL)中并用EA(3x 200mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化以得到呈黄色油的3-乙基4-甲基2-碘噻吩-3,4-二羧酸酯(18.19g，49.46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),4.30-4.32(m,2H),4.10-4.15(m,2H),3.77(s,3H),1.26-12.9(m,3H)。MS(ESI)m/z 341.0[M+H]+。
在氮气下，向3-乙基4-甲基2-碘噻吩-3,4-二羧酸酯(3.0g，8.82mmol)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(1.48g，8.82mmol)和K2CO3(3.04g，22.05mmol)的甲苯/水(50mL/5mL)溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[Pd(dppf)2Cl2](1.29g，1.76mmol)。将悬浮液加热至回流并搅拌16小时。然后将混合物倒入水(100mL)中并用EA(3x 50mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化以得到呈白色固体的3-乙基4-甲基2-(环戊-1-烯-1-基)噻吩-3,4-二羧酸酯(1.395g，56.43％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),6.10(s,1H),4.24-4.27(m,2H),3.75(s,3H),2.57-2.62(m,2H),2.422.46(m,2H),1.91-1.95(m,2H),1.21-1.25(m,3H)。MS(ESI)m/z 281.0[M+H]+。
向3-乙基4-甲基2-(环戊-1-烯-1-基)噻吩-3,4-二羧酸酯(1.342g，4.79mmol)的MeOH(25mL)溶液中添加Pt-C(10％的含量，0.3g)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫两次。将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将悬浮液过滤并将滤液浓缩以得到呈无色油的3-乙基4-甲基2-环戊基噻吩-3,4-二羧酸酯(1.304g，96.48％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),4.23-4.25(m,2H),3.75(s,3H),2.40(s,1H),2.06-2.12(m,2H),1.651.70(m,6H),1.251.28(m,3H)。MS(ESI)m/z 283.1[M+H]+。
将3-乙基4-甲基2-环戊基噻吩-3,4-二羧酸酯(1.303g，4.615mmol)的HCl(25mL，2N)溶液回流并搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温并在真空下去除溶剂。将粗产物在硅胶上纯化以得到呈黄色固体的2-环戊基噻吩-3,4-二羧酸(0.962g，86.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.05(br,2H),7.92(s,1H),3.15(s,1H),1.98-2.01(m,2H),1.73-1.75(m,6H)。MS(ESI)m/z 240.1[M+H]+。
在室温下，向2-环戊基噻吩-3,4-二羧酸(120mg，0.5mmol)的乙酸酐(10mL)溶液。接着将混合物在135℃下回流过夜。去除溶剂以得到呈黄色油的粗制4-环戊基噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(100mg，粗制物)，将其直接用于下一步。
向4-环戊基噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(50mg，0.22mmol)的THF(4mL)溶液中添加3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(181.5mg，1.1mmol)、N,N'-羰基二咪唑(35.6mg，0.22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5.4mg，0.44mmol)。将悬浮液在70℃下加热过夜。在反应完成后，去除溶剂以得到粗产物，将其通过制备型-TLC纯化，石油醚/EA从10％至20％，得到呈白色固体的1-环戊基-5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(20mg，27.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(d,J＝6.4Hz,1H),8.19(s,1H),5.05-5.00(m,1H),3.62-3.35(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.19-2.18(m,2H),2.05-1.97(m,1H),1.81(s,2H),1.67(s,4H)。MS(ESI)m/z 333.1[M+H]+。
化合物28：(S)-1-甲基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮
在室温下，向(S)-1-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(300mg，0.9146mmol)的二噁烷/水(12mL/4mL)溶液中添加碳酸铯(891.8mg，2.744mmol)。将气氛用氮气置换两次。然后添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-环硼氧烷(1.2mL)和四(三苯甲膦)钯[Pd(PPh3)4](105.7mg，0.09146mmol)。将所得悬浮液在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将所得残余物用水稀释并用DCM(x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用石油醚/EA(0％至6％)洗脱，得到呈黄色固体的(S)-1-甲基-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(59.4mg，24.6％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：7.81(t,J＝5.2Hz,1H),7.71(s,1H),4.81(d,J＝10.4Hz,1H),4.36(dd,J＝14.8Hz,2H),3.27-3.19(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.41(s,3H),1.98(t,J＝10.0Hz,2H),1.84-1.66(m,3H),1.32-1.24(m,1H)。MS(ESI)m/z 265[M+H]+。
化合物29：3-(4-氧代-1-(三氟甲基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮
在氮气下，向3-(1-溴-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(230mg，0.7mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(400mg，2.1mmol)、碘化亚铜(110mg，0.58mmol)和2滴六甲基磷酰胺。将混合物在80℃下搅拌2天。然后将混合物用水稀释并用EA萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并通过制备型-HPLC(在C18,4.6x 50mm柱上，5％至95％ACN于0.02％NH4Ac中)纯化，得到黄色固体(20mg，9％)。MS(ESI)m/z 318.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.47(s,1H),5.04(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.45(q,J＝16.8Hz,2H),2.89-2.85(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.00-1.97(m,1H)。
化合物30：(S)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在0℃下，向(S)-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.1526mmol)的DCM(4mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL)。将混合物升温至室温并搅拌1.5小时。将其浓缩以去除溶剂并将残余物用水稀释并用DCM洗涤。将水层在真空中干燥以得到呈白色固体的(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(44.7mg，100％)。MS(ESI)m/z 294[M+H]+。
在0℃下，向(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(44.7mg，0.1526mmol)的THF(3mL)溶液中添加2-氯-4-异氰酸根基-1-甲苯(30.7mg，0.1832mmol)和TEA(38.6mg，0.3815mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时。将其浓缩并在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(0％至10％)洗脱，得到呈白色固体的(S)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(29.4mg，41.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.78(s,1H),7.88(s,1H),7.64(s,1H),7.21-7.14(m,2H),6.85(t,J＝6.0,1H),5.15(dd,J＝4.8,12.0,1H),4.42(dd,J＝4.8,17.6,4H),3.10-3.03(m,1H),2.57(d,J＝17.2,1H),2.24(s,3H),2.18-2.15(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.84-1.79(m,1H)。MS(ESI)m/z 461[M+H]+。
化合物31：(S)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺
向2-(3-氯-4-甲基苯基)乙酸(70mg，0.38mmol)的DMF(5mL)溶液中添加1-羟基苯并***(HOBt)(78mg，0.57mmol)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(EDCI)(109mg，0.57mmol)，接着添加二乙基异丙胺(98mg，0.76mmol)。然后向反应中添加(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将反应用水(10mL)稀释，用EA(20mLx2)萃取。将合并的有机层浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC(在C18,4.6x 50mm柱上，5％至95％ACN于0.02％NH4Ac中)纯化，得到呈白色固体的(S)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺(39mg，22.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.71(t,J＝6.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.33(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝6.4Hz,1H),5.11(dd,J＝6.4,12.0Hz,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),4.23(q,J＝13.6Hz,2H),3.44(s,2H),3.08-3.00(m,1H),2.56(d,J＝15.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.08-1.94(m,3H),1.82-1.75(m,1H)。MS(ESI)m/z＝460.0,462.0[M+H]+。
化合物32：(S)-1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
向三光气(609mg，2.14mmol)的甲苯(5mL)溶液中逐滴添加3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.51mmol)的溶液并在80℃下回流0.5小时。然后将混合物浓缩以得到2-氯-4-异氰酸根基-1-(三氟甲基)苯。向2-氯-4-异氰酸根基-1-(三氟甲基)苯的THF溶液中添加(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(52.2mg，0.18mmol)，接着添加TEA(34mg，0.34mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC(在C18,4.6x 50mm柱上，5％至95％ACN于0.02％NH4Ac中)纯化，得到呈白色固体的(S)-1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(6.5mg，7.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.34(s,1H),7.88(s,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(t,J＝6.0Hz,1H),5.14(dd,J＝7.6,12.4Hz,1H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.40(d,J＝4.8Hz,2H),3.07-3.01(m,1H),2.57-2.49(m,1H),2.19-1.96(m,3H),1.88-1.76(m,1H)。MS(ESI)m/z 515.0,517.0[M+H]+。
化合物33：1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在0℃下，向3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(61.8mg，0.2216mmol)的THF(3mL)溶液中添加TEA(56.1mg，0.554mmol)和2-氯-4-(异氰酸根基甲基)-1-甲基苯(80.5mg，0.4432mmol)。将混合物升温至室温，持续4小时。将化合物完全消耗并存在新斑点。将混合物浓缩以得到残余物，将其在硅胶上纯化，用含MeOH的DCM(0％至10％)洗脱，得到呈白色固体的1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(31.8mg，31.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.84(s,1H),7.27-7.10(m,3H),6.64(d,J＝17.6,2H),5.00(d,J＝13.2,1H),4.36-4.14(m,6H),2.92-2.85(m,1H),2.57(d,J＝18.4,1H),2.28(s,3H),2.22-2.19(m,1H),1.97-1.94(m,1H)。MS(ESI)m/z＝461[M+H]+。
化合物34：(S)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
向(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(101.5mg，0.26mmol)的THF(4mL)溶液中添加2-氯-4-(异氰酸根基甲基)-1-甲基苯(56mg，0.31mmol)，接着添加TEA(52mg，0.52mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC(在C18，4.6x 50mm柱上，5％至95％ACN于0.02％NH4Ac中)纯化，得到呈白色固体的(S)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(43.3mg，45.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),7.85(s,1H),7.27-7.25(m,2H),7.11(dd,J＝6.0,7.6Hz,1H),6.69-6.61(m,2H),5.13(dd,J＝6.4,12.0Hz,1H),4.38-4.27(m,4H),4.19(d,J＝6.0Hz,2H),3.09-3.02(m,1H),2.56(d,J＝18.0Hz,1H),2.28(s,3H),2.09-1.96(m,3H),1.79-1.76(m,1H)。MS(ESI)m/z＝475.1,477.1[M+H]+。
化合物35：(S)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲
向5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(2.3g，9.79mmol)的四氯化碳(50mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.83g，10.3mmol)和过氧化苯甲酰(BPO)(240mg，0.98mmol)，将悬浮液在80℃下加热16小时。将反应冷却至室温并将固体过滤。将滤液浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用石油醚/EA(0％至5％)洗脱，得到呈白色固体的5-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.7g，粗制物)。
向5-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.7g，8.6mmol)的DMF(25mL)溶液中添加(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(1.1g，8.6mmol)，接着添加TEA(1.74g，17.2mmol)。将悬浮液在室温下搅拌1小时。去除溶剂并在硅胶上纯化，用石油醚/EA(50％至100％)洗脱，得到呈白色固体的(S)-5-溴-3-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.42g，45％)。MS(ESI)m/z360.9[M+H]+。
在0℃下，向(S)-5-溴-3-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.67g，4.63mmol)的ACN(50mL)溶液中添加三甲基铝(37mL，37mmol，1M，甲苯中)。将悬浮液在室温下搅拌4小时。在0℃下，将混合物用NH4Cl淬灭，然后将混合物用DCM(80mL x 2)萃取，用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用石油醚/EA(50％至100％)洗脱，得到呈白色固体的(S)-2-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(1.0g，65％)。MS(ESI)m/z 328.9[M+H]+。
向(S)-2-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(1.2g，3.68mmol)的DMF溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3](205mg，0.22mmol)、1,1'-双二苯基膦基二茂铁[dppf](233mg，0.43mmol)和氰化锌(278mg，2.38mmol)。将混合物在微波中在氮气氛下在150℃下搅拌1小时。将混合物浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用石油醚/EA(50％至100％)洗脱，得到呈红色固体的(S)-6-氧代-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(460mg，46％)。MS(ESI)m/z 276.0[M+H]+。
向(S)-6-氧代-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(360mg，1.31mmol)的ACN/DMSO(21mL/3.5mL，含1滴水的DMSO)溶液中添加戴斯-马丁高碘化物(1.38g，3.27mmol)。将悬浮液在80℃下加热16小时。将混合物冷却至室温并添加20mL饱和硫代硫酸钠溶液，接着搅拌5分钟。将混合物用DCM(30mL x 2)萃取并将合并的溶液用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3水溶液(1:1混合物)(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用石油醚/EA(50％至100％)洗脱，得到呈白色固体的(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(300mg，62％)。MS(ESI)m/z 289.9[M+H]+。
向(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(250mg，0.86mmol)的THF(15mL)溶液中添加雷氏镍(200mg)，接着添加二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O](377g，1.73mmol)。将悬浮液在氢气下在室温下搅拌16小时。将悬浮液过滤并将滤饼用DCM(10mL)洗涤。将合并的滤液浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(0％至4％)洗脱，得到呈白色固体的(S)-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，44％)。MS(ESI)m/z 392.0[M-H]+。
在0℃下，向(S)-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，0.20mmol)的DCM(4mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.5mL)，并将溶液在室温下搅拌2小时。将悬浮液浓缩以得到粗产物(60.0mg)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
向溶解于DMF(4mL)中的(S)-3-(2-(氨基甲基)-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(60.0mg，0.20mmol)的溶液中添加TEA(42mg，0.41mmol)并将悬浮液在室温下搅拌，然后将2-氯-4-异氰酸根基-1-甲基苯(69.0mg，0.41mmol)添加至混合物中并在室温下搅拌2小时。将混合物在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(0％至10％)洗脱，得到呈白色固体的(S)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲(53.0mg，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.77(s,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),6.89-6.86(m,1H),5.14-5.10(m,1H),5.20(d,J＝6Hz,2H),4.51(d,J＝2.4Hz,2H),3.08-3.04(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.25-2.16(m,4H),2.10-1.98(m,2H),1.81-1.75(m,1H)。MS(ESI)m/z461.1[M+H]+。
化合物36：(S)-1-(5-氯-2,4-二甲基苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在室温下，向5-氯-2,4-二甲基苯胺(27.5mg，0.18mmol)的DCM(4mL)溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(35.7mg，0.18mmol)并搅拌1小时。然后添加(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(51.9mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-1-(5-氯-2,4-二甲基苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-1-基)甲基)脲(26.1mg，31.1％)。MS(ESI)m/z 474.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.87(d,J＝6.4Hz,3H),7.18(t,J＝5.6Hz,1H),7.10(s,1H),5.14(dd,J＝7.2,12.0Hz,1H),4.46(d,J＝4.8Hz,2H),4.39(d,J＝4.0Hz,2H),3.09-3.01(m,1H),2.56(d,J＝16.4Hz,1H),2.22(s,3H),2.16-1.96(m,6H),1.84-1.77(m,1H)。
化合物37：(S)-1-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲
在室温下，向6-甲基吡啶-3-胺(27.4mg，0.25mmol)的DCM(4mL)溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(50.3mg，0.25mmol)并搅拌1小时。然后添加(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(74.5mg，0.25mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-1-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(13.2mg，12.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.74(s,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝6.0Hz,1H),5.14(dd,J＝6.8,12.0Hz,1H),4.44(d,J＝4.4Hz,2H),4.39(d,J＝5.2Hz,2H),3.08-3.01(m,1H),2.54(d,J＝21.2Hz,1H),2.37(s,3H),2.17-1.96(m,3H),1.82-1.77(m,1H)。MS(ESI)m/z 427.8[M+H]+。
化合物38：(S)-1-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲
向三光气(609mg，2.14mmol)的甲苯(5mL)溶液中逐滴添加4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.51mmol)的溶液并在80℃下回流0.5小时。然后将混合物浓缩以得到粗制4-异氰酸根基-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。向粗制的4-异氰酸根基-1-甲基-2-(三氟甲基)苯的THF(4ml)溶液中添加(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(52.2mg，0.18mmol)，接着添加TEA(34mg，0.34mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-1-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲(25.7mg，29.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.94(s,1H),7.89(s,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(t,J＝6.0Hz,1H),5.14(dd,J＝6.8,12.0Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),4.39(d,J＝4.8Hz,2H),3.09-3.01(m,1H),2.57-2.55(m,1H),2.34(s,3H),2.16-1.95(m,3H),1.82-1.76(m,1H)。MS(ESI)m/z495.1[M+H]+。
化合物39：(S)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲
向溶解于DMF(5mL)中的(S)-3-(2-(氨基甲基)-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(75.0mg，0.25mmol)溶液中添加TEA(52.0mg，0.51mmol)并将悬浮液在室温下搅拌，然后将2-氯-4-(异氰酸根基甲基)-1-甲基苯(93.0mg，0.51mmol)添加至混合物中并在室温下搅拌2小时。将混合物在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(0％至10％)洗脱，得到呈白色固体的(S)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲(22.9.0mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),7.28-7.07(m,4H),6.77-6.63(m,2H),5.14-5.10(m,1H),4.46-4.35(m,4H),4.19(d,J＝5.6Hz,2H),3.08-3.01(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.28-2.17(m,4H),2.12-1.99(m,2H),1.82-1.77(m,1H)。MS(ESI)m/z 475.1[M+H]+。
化合物40：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲
在0℃下，向5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸(5g，22.6mmol)在DCM(80mL)和DMF(1mL)的混合物中的溶液中逐滴添加草酰氯(5.7g，45.2mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后在真空下去除溶剂并将残余物溶解于DCM(50mL)中。在0℃下，将叔丁醇钾(7.6g，67.8mmol)分份添加至溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在真空下去除溶剂并将残余物在硅胶上纯化，用石油醚洗脱，得到呈浅黄色油的5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯(3g，48％)。
向5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸叔丁酯(3.0g，10.8mmol)的四氯化碳(30mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.92g，10.8mmol)和过氧化苯甲酰(0.52g，2.16mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。在反应完成后，去除溶剂并将残余物在硅胶上纯化，用石油醚洗脱，得到呈无色油的5-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(2.6g，67％)。
向5-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(2.4g，6.72mmol)的DMF(30mL)溶液中添加3-氨基哌啶-2,6-二酮(1.1g，6.72mmol)和TEA(1.36g，13.44mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。在真空下浓缩后，将残余物用水(20mL)稀释并用EA萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用EA/石油醚(0％至45％)洗脱，得到呈绿色固体的5-溴-3-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸叔丁酯。(500mg，18.5％)。MS(ESI)m/z 402.9[M+1+]。
向5-溴-3-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸叔丁酯(500mg，1.24mmol)的DCM(20mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后去除溶剂以得到5-溴-3-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸(440mg，100％)，其无需进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z 346.8[M+1]+。
向5-溴-3-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸(430mg，1.24mmol)的DMF(30mL)溶液中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(590mg，1.55mmol)和DIEA(400mg，3.1mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后，在真空下去除溶剂以得到残余物，将其用水(10mL)稀释，用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并用EA研磨，得到呈白色固体的3-(2-溴-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(360mg，88％)。MS(ESI)m/z328.9[M+1]+。
向3-(2-溴-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(310mg，0.95mmol)的DMF(5mL)溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3](90mg，0.095mmol)、1,1'-双二苯基膦基二茂铁[dppf](128mg，0.23mmol)和氰化锌(122mg，1.04mmol)。将混合物在微波下在150℃下搅拌1小时。在反应完成后，去除溶剂以得到残余物，将其在硅胶上纯化，用EA/石油醚(20％至100％)洗脱，得到呈浅棕色固体的5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(138mg，53％)。MS(ESI)m/z 276.0[M+1]+。
向5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(50mg，0.18mmol)和雷氏镍(50mg)的THF(5mL)悬浮液中添加2-氯-4-异氰酸根基-1-甲基苯(66mg，0.36mmol)。将混合物用氢气吹扫并在室温下搅拌7小时。在反应完成后，将雷氏镍过滤，将所得溶液浓缩并通过制备型-HPLC纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲(9.9mg，12.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.80(s,1H),7.65(s,1H),7.19-6.89(m,3H)6.89-6.88(app.t,J＝6Hz,1H),4.98-4.95(dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),4.52-4.51(d,J＝4.4Hz,2H),4.36-4.18(q,J＝13.2Hz,2H),2.81-2.83(m,1H),2.59-2.55(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.23(s,3H),1.99-1.98(m,1H)。MS(ESI)m/z 447.0[M+1]+。
化合物41：(S)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)硫脲
向(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(70.3mg，0.18mmol)的THF(4mL)溶液中添加2-氯-4-(异硫氰酸基甲基)-1-甲基苯(33mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的(S)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)硫脲(43.3mg，45.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.75(s,1H),8.37(s,1H),7.88(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),5.15(dd,J＝7.2,11.6Hz,1H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.09-3.02(m,1H),2.56(d,J＝18.0Hz,1H),2.29(s,3H),2.17-1.99(m,3H),1.84-1.79(m,1H)。MS(ESI)m/z＝477.0,479.0[M+H]+。
化合物42：(S)-1-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(3-异丙基-4-甲基苯基)脲
在室温下，向3-异丙基-4-甲基苯胺(26.5mg，0.18mmol)的DCM(4mL)溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(35.8mg，0.18mmol)并搅拌1小时。然后添加(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(52.2mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的(S)-1-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(3-异丙基-4-甲基苯基)脲(25.1mg，30.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.50(s,1H),7.86(s,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(t,J＝6.8Hz,1H),5.14(dd,J＝6.8,11.6Hz,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.05-3.01(m,2H),2.56(d,J＝16.8Hz,1H),2.20(s,3H),2.17-1.96(m,3H),1.82-1.77(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。MS(ESI)m/z＝469.2[M+H]+。
化合物43：(S)-1-(3-氯-5-异丙基-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在室温下，向3-氯-5-异丙基-4-甲基苯胺(32.6mg，0.18mmol)的DCM(4mL)溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(35.8mg，0.18mmol)并搅拌1小时。然后添加(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(52.2mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的(S)-1-(3-氯-5-异丙基-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(23.8mg，26.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.76(s,1H),7.87(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(t,J＝5.6Hz,1H),5.14(dd,J＝4.0,11.6Hz,1H),4.43(d,J＝4.8Hz,2H),4.39(d,J＝4.8Hz,2H),3.14-3.01(m,2H),2.59-2.56(m,1H),2.24(s,3H),2.16-1.97(m,3H),1.82-1.76(m,1H),1.14(d,J＝11.2Hz,6H)。MS(ESI)m/z 503.1,505.1[M+H]+。
化合物44：1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-2-基)甲基)脲
向5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(40mg，0.14mmol)和雷氏镍(50mg)的THF(3mL)悬浮液中添加2-氯-4-(异氰酸根基甲基)-1-甲基苯(136mg，0.7mmol)。将混合物用氢气吹扫并在室温下搅拌7小时。在反应完成后，将雷氏镍过滤，将所得溶液浓缩并通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-2-基)甲基)脲(10.0mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.28-7.26(m,2H),7.11-7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(s,1H)6.74-6.72(t,J＝11.6Hz,1H),6.64-6.61(t,J＝11.6Hz,1H),5.00-4.95(q,J＝13.2Hz,1H),4.46-4.44(d,J＝6Hz,2H),4.30(s,1H),4.22-4.19(m,3H),2.92-2.88(m,1H),2.50-2.49(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.28(s,3H),2.00-1.97(m,1H)。MS(ESI)m/z460.7[M+1]+。
化合物45：(S)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)脲
向4-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(5.0g，21.37mmol)的四氯化碳(90mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(4g，22.44mmol)和过氧化苯甲酰(518mg，2.14mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将固体过滤并将滤液用饱和NaHCO3水溶液稀释，然后用DCM萃取。将合并的有机层浓缩并在硅胶上纯化以得到呈白色固体的4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(5.03g，75.4％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.49(s,1H),4.91(s,2H),3.94(s,3H)。
向4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(5.0g，16.026mmol)和(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(2.46g，19.231mmol)的DMF(80mL)溶液中添加TEA(3.24g，32.052mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用水稀释并用EA萃取。在真空下去除溶剂后，将残余物在硅胶上纯化以得到呈白色固体的(S)-4-溴-3-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(3.20g，55.5％)。MS(ESI)m/z 361.4[M+H]+。
在0℃下，在氮气下，向(S)-4-溴-3-(((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(3.16g，8.778mmol)的ACN(50mL)溶液中缓慢添加三甲基铝(1M，甲苯中)(52.7mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将其用饱和氯化铵淬灭，然后用EA萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发以得到呈黄色固体的(S)-3-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(2.05g，71.1％)。MS(ESI)m/z 328.9[M+H]+。
向(S)-3-溴-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(1.2g,3.658mmol)的DMF(36mL)溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3](520mg，0.548mmol)、氰化锌(516mg，4.390mmol)和1,1'-双二苯基膦基二茂铁[dppf](650mg，1.208mmol)。将混合物在微波中在氮气氛下在150℃下搅拌1小时。将其浓缩以得到残余物，将该残余物在硅胶上纯化以得到呈灰色固体的(S)-6-氧代-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈(630mg，59.6％)。
向(S)-6-氧代-5-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈(580mg，2.109mmol)的氟苯/DMSO(30mL/5mL)溶液中添加戴斯-马丁试剂(2.68g，6.327mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并添加20mL饱和硫代硫酸钠溶液，接着搅拌5分钟。将混合物用DCM(30mL x 2)萃取并将合并的溶液用10％硫代硫酸钠水溶液/NaHCO3水溶液(1:1混合物)(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化以得到呈黄色固体的(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈(221mg，33.4％)。MS(ESI)m/z290.0[M+H]+。
向(S)-5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈(100mg，0.346mmol)的THF(4mL)溶液中添加雷氏镍(10mg)和二碳酸二叔丁酯(150mg，0.692mmol)。将悬浮液在氢气氛下在室温下搅拌3小时。LC-MS显示起始材料被消耗并检测到所需产物。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-TLC在EA中纯化以得到呈黄色固体的(S)-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(78.5mg，57.7％)。MS(ESI)m/z 395.0[M+H]+。
在0℃下，向(S)-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.097mmol)的DCM(2.4mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.6mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。去除溶剂以得到呈黄色油的粗产物(28.3mg，100％)。
向粗产物(28.3mg，0.097mmol)的THF(4mL)溶液中添加TEA(24.4mg，0.242mmol)和2-氯-4-异氰酸根基-1-甲基苯(19.4mg，0.116mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS显示起始材料被消耗并检测到所需产物。去除溶剂以得到粗产物，将其通过制备型-TLC在EA中纯化以得到呈白色固体的(S)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)脲(30.0mg，67.4％)。MS(ESI)m/z 460.7[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.70(s,1H),8.69(s,1H),7.77(s,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.83(t,J＝5.6Hz,1H),5.14(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.45(d,J＝8.4Hz,2H),4.32(d,J＝5.6Hz,2H),3.10-3.01(m,1H),2.56(d,J＝18.8Hz,1H),2.23(s,3H),2.20-1.97(m,3H),1.80-1.76(m,1H)。
化合物46：1-(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在0℃下，向6-氯-5-甲基吡啶-2-胺(25.6mg，0.18mmol)的DCM(4mL)溶液中添加氢化钠(4.3mg，0.18mmol)，将所得溶液升温至室温并搅拌0.5小时，然后将氯甲酸4-硝基苯酯(36.2mg，0.18mmol)添加至混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸4-硝基苯酯已经形成，将其直接用于下一步。
向在DCM(4mL)中的粗制(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸4-硝基苯酯添加3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(51.5mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的1-(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(66.7mg，80.6％)。MS(ESI)m/z 448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.49(s,1H),7.88(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(t,J＝5.2Hz,1H),5.01(dd,J＝8.8,14.0Hz,1H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),4.27(q,J＝46.4Hz,2H),2.92-2.83(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.23(s,3H),2.02-1.96(m,1H)。
化合物47：1-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(3-异丙基-4-甲基苯基)脲
在室温下，向3-异丙基-4-甲基苯胺(27.5mg，0.18mmol)的DCM(4mL)溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(36.2mg，0.18mmol)并搅拌1小时。然后添加3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(50.2mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的1-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(3-异丙基-4-甲基苯基)脲(25.1mg，29.9％)。MS(ESI)m/z 455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.51(s,1H),7.86(s,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(t,J＝6.0Hz,1H),5.01(dd,J＝8.4,13.6Hz,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),4.39(q,J＝43.2Hz,2H),3.06-2.99(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.57(d,J＝17.6Hz,1H),2.32-2.23(m,1H),2.19(s,3H),2.00-1.96(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物48：1-(3-氯-5-异丙基-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在室温下，向3-氯-5-异丙基-4-甲基苯胺(32.9mg，0.18mmol)的DCM(4mL)溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(36.2mg，0.18mmol)并搅拌1小时。然后添加3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(50.2mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的1-(3-氯-5-异丙基-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(15.9mg，17.7％)。MS(ESI)m/z489.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.76(s,1H),7.87(s,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.79(t,J＝6.0Hz,1H),5.02(dd,J＝8.4,13.2Hz,1H),4.42(d,J＝6.0Hz,2H),4.27(q,J＝42.8Hz,2H),3.15-3.06(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.57(d,J＝12.0Hz,1H),2.32-2.27(m,1H),2.25(s,3H),2.03-1.94(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物49：1-(5-氯-2,4-二甲基苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在室温下，向5-氯-2,4-二甲基苯胺(28.6mg，0.18mmol)的DCM(4mL)溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(36.2mg，0.18mmol)并搅拌1小时。然后添加3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(50.2mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应浓缩以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的1-(5-氯-2,4-二甲基苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(27.8mg，32.7％)。MS(ESI)m/z 461.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,2H),7.18(t,J＝6.0Hz,1H),7.10(s,1H),5.02(dd,J＝8.4,13.6Hz,1H),4.45(d,J＝5.2Hz,2H),4.27(q,J＝44.8Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.58(d,J＝17.2Hz,1H),2.34-2.27(m,1H),2.22(s,3H),2.13(s,3H),2.04-1.97(m,1H)。
化合物50：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)脲
向4-甲基噻吩-3-羧酸叔丁酯(3.0g，15mmol)的四氯化碳(30mL)搅拌溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(2.83g，16mmol)和过氧化苯甲酰(1.83g，7.5mmol)。将混合物在90℃下搅拌4小时，然后冷却至室温，过滤，蒸发并在硅胶(石油醚)上纯化以得到呈无色油的4-(溴甲基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(1.86g，44％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝4.0,1H),7.73(d,J＝4.0,1H),4.84(s,2H),1.50(s,9H)。
向4-(溴甲基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(1.83g，6.74mmol)的DMF(4mL)搅拌溶液中添加3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.66g，10.08mmol)和TEA(3mL)。将混合物在80℃下搅拌4小时。然后将反应冷却至室温，用水稀释，并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下蒸发，并在硅胶(石油/EA＝1/1)上纯化以得到呈蓝色油的4-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(750mg，34％)。MS(ESI)m/z 325.0[M+H]+。
向4-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(750mg，2.3mmol)的DCM(10mL)搅拌溶液中添加TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩以得到4-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸，下一步中使用粗制物。MS(ESI)m/z269.0[M+H]+。
向4-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)噻吩-3-羧酸(2.3mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中添加DIEA(1.3mL)和六氟磷酸2-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)(1.3g，3.45mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后添加水和DCM。将有机层过滤以得到呈白色固体的3-(4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(400mg，69％)。MS(ESI)m/z 251.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.03(s,1H),7.50(s,1H),5.05-4.99(m,1H),4.25(q,J＝15.9Hz,2H),2.61-2.59(m,1H),2.55-2.54(m,1H),2.38-2.33(m,1H),2.00-1.98(m,1H)。
在0℃下，向发烟硝酸的搅拌溶液(5mL)中添加3-(4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，1.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌5小时，然后倒入冰水中，并用1M NaOH溶液将pH调节至2。将混合物过滤以得到呈粉色固体的3-(1-硝基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(250mg，61％)。MS(ESI)m/z 295.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.50(s,1H),5.05(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.60(q,J＝18.4Hz,2H),2.91-2.84(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.00-1.96(m,1H)。
向3-(1-硝基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.34mmol)的THF(8mL)搅拌溶液中添加雷氏镍(50mg)。将混合物在氢气下在室温下搅拌过夜，然后过滤并在真空下浓缩以得到3-(1-氨基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮，将粗制物用于下一步。MS(ESI)m/z266.0[M+H]+。
向3-(1-氨基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.34mmol)的THF(4mL)搅拌溶液中添加2-氯-4-异氰酸根基-1-甲基苯(86mg，0.51mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后在真空下蒸发并通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)脲(18mg，12％)。MS(ESI)m/z 433.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.79(s,1H),8.93(s,1H),7.68(s,1H),7.42(s,1H),7.25(s,1H),5.00(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.21(q,J＝15.2Hz,2H),2.91-2.84(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.36-2.32(m,1H),2.26(s,1H),2.00-1.98(m,1H)。
化合物51：(S)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)脲
在0℃下，向(S)-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.153mmol)的DCM(3.6mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.9mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。在真空下去除溶剂以得到呈黄色油的粗产物(44.7mg，100％)。
向粗产物(44.7mg，0.153mmol)的THF(3mL)溶液中添加TEA(38.6mg，0.383mmol)和2-氯-4-(异氰酸根基甲基)-1-甲基苯(41.5mg，0.230mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂去除以得到粗产物，将其在硅胶上纯化以得到呈白色固体的(S)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)脲(44.0mg，53.7％)。MS(ESI)m/z 475.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.71(s,1H),7.70(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.55(t,J＝5.2Hz,2H),5.13(t,J＝8.4Hz,1H),4.44-4.18(m,6H),3.06(t,J＝14.0Hz,1H),2.56(d,J＝16.8Hz,1H),2.28(s,3H),2.08-1.98(m,3H),1.79-1.74(m,1H)。
化合物52：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)硫脲
在0℃下，向((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，89％纯度，0.19mmol)的DCM(4mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL)。将混合物升温至室温并搅拌2小时，然后在真空下浓缩以得到呈白色固体的3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(52.4mg，100％)。MS(ESI)m/z 280[M+H]+。
在0℃下，向3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(52.4mg，0.19mmol)的THF(3mL)溶液中添加TEA(28.5mg，0.2818mmol)和2-氯-4-异氰酸根基-1-甲基苯(37.9mg，0.21mmol)。将混合物升温至室温并搅拌4小时，然后浓缩并在硅胶上纯化，用含MeOH的DCM(0％至10％)洗脱，得到呈白色固体的1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)硫脲(60.6mg，69.8％)。MS(ESI)m/z 463[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.74(s,1H),8.36(s,1H),7.88(s,1H),7.50(s,1H),7.30(t,J＝8.0,1H),7.18-7.16(m,1H),5.04-5.00(m,1H),4.86(d,J＝5.6,2H),4.28(q,J＝15.6,41.6,2H),2.94-2.90(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.32-2.29(m,4H),2.00-1.97(m,1H)。
化合物53：1-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲
在室温下，向6-甲基吡啶-3-胺(19.4mg，0.18mmol)的DCM(4mL)溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(36.2mg，0.18mmol)并搅拌1小时。然后添加3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(50.2mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩并通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的1-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(19.6mg，25.7％)。MS(ESI)m/z 414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.74(s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(t,J＝6.0Hz,1H),5.01(dd,J＝8.0,13.2Hz,1H),4.43(d,J＝4.8Hz,2H),4.27(q,J＝42.8Hz,2H),2.93-2.83(m,1H),2.45(d,J＝15.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.00-1.96(m,1H)。
化合物54：1-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲
向三光气(609mg，2.14mmol)的甲苯(5mL)溶液中逐滴添加4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.51mmol)，并将混合物回流0.5小时。然后将混合物浓缩，并将粗制4-异氰酸根基-1-甲基-2-(三氟甲基)苯在室温下溶解于THF(4ml)中，然后添加3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(51.5mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后将混合物浓缩并通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的1-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲(35.9mg，40.5％)。MS(ESI)m/z 481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.93(s,1H),7.87(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(t,J＝6.4Hz,1H),5.01(dd,J＝8.4,13.2Hz,1H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),4.39(q,J＝42.8Hz,2H),2.93-2.84(m,1H),2.59-2.55(m,1H),2.34-2.27(m,4H),2.00-1.91(m,1H)。
化合物55：1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
向三光气(609mg，2.14mmol)的甲苯(5mL)溶液中添加3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.51mmol)的溶液并将混合物在80℃下回流0.5小时。在冷却至室温后，将混合物在真空下浓缩并溶解于THF(4mL)中，然后添加3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(51.5mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩并通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(18.6mg，产率：20.7％)。MS(ESI)m/z500.7,502.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.35(s,1H),7.87(s,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(dd,J＝7.2,8.4Hz,1H),7.11(t,J＝6.0Hz,1H),5.01(dd,J＝8.0,13.2Hz,1H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),4.28(q,J＝41.6Hz,2H),2.93-2.84(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.37-2.26(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。
化合56：2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺
向3-(1-硝基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮(100mg，0.34mmol)的THF(8mL)搅拌溶液中添加雷氏镍(50mg)。将混合物在氢气下在室温下搅拌过夜，然后过滤并浓缩以得到3-(1-氨基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮，其无需进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z266.0[M+H]+。
在-10℃下，向3-(1-氨基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(0.34mmol)和2-(3-氯-4-甲基苯基)乙酸(60mg，0.32mmol)、TEA(0.1mL)的DCM(4mL)搅拌溶液中逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷酸-2,4,6-三氧化物(T3P)(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌5小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并通过制备型-HPLC纯化以得到呈黄色固体的2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺(10mg，7％)。MS(ESI)m/z432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),10.99(s,1H),7.45(s,1H),7.37(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.01(dd,J＝5.2,8.8Hz,1H),4.25(q,J＝8.8Hz,2H),3.69(s,2H),2.90-2.85(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.30-2.26(m,1H),2.25(s,1H),2.03-1.98(m,1H)。
化合物57：(S)-1-(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在0℃下，向6-氯-5-甲基吡啶-2-胺(25.6mg，0.18mmol)的DCM(4mL)溶液中添加氢化钠(4.3mg，0.18mmol)。将溶液升温至室温并搅拌0.5小时。添加氯甲酸4-硝基苯酯(36.2mg，0.18mmol)，并将混合物搅拌1小时，然后在真空下浓缩以得到粗制(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸4-硝基苯酯，将其直接用于下一步。
向粗制的(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸4-硝基苯酯的DCM(4mL)溶液中添加(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(70.3mg，0.18mmol)，接着添加TEA(36mg，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩并通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的(S)-1-(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)-3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(26.7mg，产率：33.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.49(s,1H),7.88(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝5.6Hz,1H),5.14(dd,J＝6.8,12.0Hz,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),4.39(d,J＝2.4Hz,2H),3.09-3.01(m,1H),2.55(d,J＝16.8Hz,1H),2.23(s,3H),2.16-1.97(m,3H),1.82-1.79(m,1H)。MS(ESI)m/z＝461.7,463.7[M+H]+。
化合物58：(S)-2-((3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基)-N-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺
在室温下，向(S)-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.254mmol)的DCM(4mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌0.5小时。将溶剂去除以得到(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(372mg，粗制物)，将其直接用于下一步。
将(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐溶解于DCM(15mL)中并添加TEA(256mg，2.54mmol)。将反应冷却至0℃并添加溴乙酰氯(241mg，1.53mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂去除并将残余物在硅胶上纯化，用EA/MeOH(0％至8％)洗脱，得到呈黄色油的(S)-2-溴-N-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺(478mg，90.1％)。MS(ESI)m/z 414.1,416.1[M+1,M+3]+。
向3-((2-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(叔丁基)苯亚磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(117.0mg，0.24mmol)的DMF(5mL)溶液中添加DIEA(61.9mg，0.48mmol)，接着添加(S)-2-溴-N-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺(100mg，0.24mmol)。将悬浮液在60℃下加热2小时。将溶剂去除并将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的(S)-2-((3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基)-N-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺(14.6mg，7.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.76(s,1H),8.53(s,1H),8.50(t,J＝6.4Hz,1H),8.15-8.12(m,2H),7.90(s,1H),7.85(s,1H),7.55-7.47(m,6H),6.77(d,J＝9.2Hz,2H),5.12(dd,J＝6.8,11.6Hz,1H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),4.35(d,J＝4.4Hz,2H),3.95(t,J＝6.4Hz,1H),3.14(s,2H),3.07-2.99(m,1H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.57-2.55(m,2H),2.38-2.34(m,1H),2.12(s,3H),2.02-1.96(m,2H),1.93-1.78(m,3H),1.11(s,9H)。MS(ESI)m/z 818.2[M+H]+。
化合物59：2-((3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基)-N-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺
向3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐的DCM(5mL)溶液中添加TEA(26.5mg，0.262mmol)。将混合物冷却至0℃，然后添加溴乙酰氯(25mg，0.157mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂在真空下去除并将残余物在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(0％至7％)洗脱，得到呈白色固体的2-溴-N-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺(25mg，47.7％)。MS(ESI)m/z 400.1,402.1[M+H,M+3]+。
向3-((2-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(30.3mg，0.0625mmol)的DMF(2mL)溶液中添加K2CO3(17.4mg，0.125mmol)，接着添加2-溴-N-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺(25mg，0.0625mmol)。将悬浮液在50℃下加热3小时。将溶剂去除并将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的2-((3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基)-N-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺(14.0mg，27.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.76(s,1H),8.53(s,1H),8.49(t,J＝5.6Hz,1H),8.13(s,2H),7.90(s,1H),7.85(s,1H),7.55-7.49(m,5H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),4.99(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),4.30-4.15(m,3H),3.95(t,J＝6.0Hz,2H),3.15(s,2H),2.91-2.82(m,1H),2.64-2.54(m,4H),2.33-2.26(m,1H),2.12(s,3H),1.97-1.91(m,1H),1.84-1.80(m,1H),1.24(s,9H)。MS(ESI)m/z 803.7[M+H]+。
化合物60：2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-((2-(((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)乙酰胺
在室温下，向(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸(40mg，0.1mmol)的DMF(5mL)溶液中添加(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(22.4mg，0.12mmol)，接着添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(57mg，0.15mmol)和DIEA(25.8mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌10小时。将反应用水(5mL)稀释并用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到呈白色固体的粗制(S)-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(62mg)。MS(ESI)m/z 571.3[M+1]+。
在室温下，向(S)-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.1mmol)的DCM(5mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL)。将混合物搅拌2小时。将溶剂去除以得到(S)-N-(4-氨基丁基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(50mg，粗制物)，将其直接用于下一步。MS(ESI)m/z471.3[M+1]+。
向(S)-N-(4-氨基丁基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(47mg，0.1mmol)的DMF(4mL)溶液中添加K2CO3(27.6mg，0.2mmol)，接着添加2-溴-N-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺(60mg，0.15mmol)。将混合物在50℃下加热2小时，然后在真空下浓缩并通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-((2-(((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)乙酰胺(8.5mg，12.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.6Hz,1H),8.20(t,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.49-7.40(m,4H),5.00(dd,J＝4.0,12.4Hz,1H),4.51(t,J＝7.2Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),4.30-4.15(m,3H),3.26-3.21(m,4H),3.11(s,3H),2.92-2.82(m,1H),2.58(s,3H),2.61-2.56(m,2H),2.34-2.25(m,1H),2.00-1.94(m,2H),1.61(s,3H),1.44(s,4H)。MS(ESI)m/z789.6[M+H]+。
化合物61：(S)-N-(叔丁基)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲基)丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺
向(S)-3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸盐的DCM(5mL)溶液中添加TEA(12.7mg，0.127mmol)。将混合物冷却至0℃，然后添加氯甲酸4-硝基苯酯(26mg，0.127mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并在真空下浓缩以得到呈黄色胶的(S)-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苯酯(70mg，粗制物)。MS(ESI)m/z459.1[M+1]+。
向(S)-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苯酯(70mg，粗制物，0.127mmol)的DCM(4mL)溶液中添加TEA(26mg，0.254mmol)，然后添加3-((2-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺(62mg，0.127mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩并在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(0％至9％)洗脱，并进一步通过制备型-HPLC纯化以得到呈白色固体的(S)-N-(叔丁基)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲基)丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(15.2mg，14.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.78(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s,2H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.56-7.49(m,5H),6.80(d,J＝9.2Hz,2H),6.54(t,J＝4.8Hz,1H),6.18(t,J＝5.6Hz,1H),5.14(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),4.41-4.31(m,4H),3.92(t,J＝5.6Hz,2H),3.20-3.17(m,3H),3.09-3.01(m,2H),2.68-2.58(m,1H),2.17(s,3H),2.09-1.98(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.13(s,9H)。MS(ESI)m/z 803.7[M+1]+。
化合物62：N-(叔丁基)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲基)丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺
在室温下，向(3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.094mmol)的DCM(5mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL)。将混合物搅拌2小时。将溶剂去除以得到3-((2-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(60mg，粗制物)，将其直接用于下一步。
将3-((2-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(60mg，粗制物)溶解在DCM(5mL)中并添加TEA(18.9mg，0.188mmol)。将悬浮液在室温下搅拌5分钟。然后添加氯甲酸4-硝基苯酯(18.9mg，0.094mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂去除以得到呈黄色胶的粗制(3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸4-硝基苯酯(70mg)，将其直接用于下一步。MS(ESI)m/z 651.1[M+1]+。
在室温下，向((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.105mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(1mL)。将混合物搅拌1小时。将溶剂去除以得到3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(50mg，粗制物)，将其直接用于下一步。
将3-(1-(氨基甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸盐溶解于DCM(5mL)中并添加TEA(21mg，0.21mmol)。添加(3-(4-((4-((3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸4-硝基苯酯(70mg，粗制物)并将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在真空下去除并将残余物在硅胶上纯化，用DCM/MeOH(0％至7％)洗脱，得到粗制化合物。将其通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化以得到呈白色固体的N-(叔丁基)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲基)丙氧基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(20mg，24.2％)。MS(ESI)m/z 789.7[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.78(s,1H),8.54(s,1H),8.14(s,1H),8.12(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.57(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(t,J＝4.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(t,J＝4.8Hz,1H),6.17(t,J＝6.0Hz,1H),5.01(dd,J＝4.4,13.6Hz,1H),4.33(d,J＝6.0Hz,2H),4.29-4.14(m,2H),3.91(t,J＝6.0Hz,2H),3.18-3.13(m,2H),2.94-2.83(m,1H),2.59-2.55(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.12(s,3H),1.98-1.95(m,1H),1.81-1.77(m,2H),1.12(s,9H)。
化合物63：2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-((2-(((5-((S)-2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)乙酰胺
向(S)-2-溴-N-((5-(2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙酰胺(42mg，0.088mmol)的DMF(4mL)溶液中添加K2CO3(36.4mg，0.264mmol)，接着添加(S)-N-(4-氨基丁基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺(44mg，0.106mmol)。将悬浮液在50℃下加热4小时。将溶剂去除并将残余物通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化以得到呈白色固体的2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-((2-(((5-((S)-2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)乙酰胺(17mg，24.0％)。MS(ESI)m/z 804.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.57(t,J＝5.2Hz,1H),8.20(t,J＝6.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),4.51(t,J＝6.4Hz,1H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),4.36(s,2H),3.28-3.22(m,4H),3.17(s,2H),3.09(s,2H),3.05-3.00(m,1H),2.61-2.50(m,2H),2.58(s,3H),2.40(s,3H),2.19-2.13(m,1H),2.07-1.98(m,2H),1.82-1.75(m,1H),1.61(s,3H),1.46(s,4H)。
化合物64：3-(3-环戊基-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
在室温下，向4-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(5.0g，21.37mmol)的四氯化碳(90mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(4g，22.44mmol)和过氧化二苯甲酰(BPO)(518mg，2.14mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温并过滤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液稀释，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在硅胶上纯化，用石油洗脱，得到呈白色固体的4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(4.81g，72.1％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ：7.47(s,1H),4.89(s,2H),3.92(s,3H)。
向4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(4.80g，15.35mmol)和4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(4.41g，18.46mmol)的DMF(80mL)溶液中添加TEA(3.11g，30.770mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释并用EA萃取。将有机层浓缩，并将残余物在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(50％)洗脱，得到呈白色固体的3-(((1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)甲基-4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(5.92g，81.7％)。
向3-(((1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)甲基-4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(1g，2.12mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢添加氢氧化锂(5.3mL，0.56N)。将悬浮液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。添加水，并将混合物用EA萃取。使用HCl(1N)逐滴将水相调节至pH 5-6，然后浓缩以得到呈白色固体的粗制3-(((1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)甲基-4-溴噻吩-2-羧酸(968mg，100％)，其直接用于下一步。
在室温下，向3-(((1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)甲基-4-溴噻吩-2-羧酸(968mg，2.3mmol)的DMF(20mL)溶液中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(1.31g，3.45mmol)和DIEA(590mg，4.60mmol)。将悬浮液在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用EA萃取。在真空下去除溶剂后，将残余物用EA洗涤以得到呈白色固体的5-氨基-4-(3-溴-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(461mg，48.2％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.56(s,1H),6.40(s,1H),5.56(s,1H),4.86-4.82(m,1H),4.48(d,J＝18.4,1H),4.28(d,J＝18.0,1H),2.37-2.10(m,1H),1.43(s,9H)。
向5-氨基-4-(3-溴-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(400mg，0.99mmol)的二噁烷/水(12mL/1.2mL)溶液中添加2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(288mg，1.49mmol)、四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4](232mg，0.20mmol)和碳酸铯(808mg，2.48mmol)。将气氛用氮气置换，并将混合物在90℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，浓缩，用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(50％至100％)洗脱，得到呈浅黄色固体的5-氨基-4-(3-(环戊-1-烯-1-基)-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(302mg，77.8％)。MS(ESI)m/z＝391.0[M+H]+。
在室温下，向5-氨基-4-(3-(环戊-1-烯-1-基)-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(250mg，0.64mmol)的THF(10mL)溶液中添加Pd/C(125mg)并将悬浮液搅拌5天。将混合物通过硅藻土过滤，然后在真空下浓缩以得到呈黄色固体的5-氨基-4-(3-环戊基-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(251mg，100％)。MS(ESI)m/z＝393.2[M+H]+。
在0℃下，向5-氨基-4-(3-环戊基-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(70mg，0.179mmol)的DCM(6mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.5mL)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在真空下去除，得到呈粗制固体的5-氨基-4-(3-环戊基-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸(60mg，产率100％)。
向5-氨基-4-(3-环戊基-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸(60mg，0.179mmol)的ACN(6mL)溶液中添加N,N'-羰基二咪唑(115.7mg，0.716mmol)，然后将混合物在90℃下回流过夜。将溶剂在真空下去除以得到粗产物，将其在硅胶上纯化，用含EA的石油醚(100％)洗脱，得到呈白色固体的3-(3-环戊基-6-氧代-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(47.1mg，82.9％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.97(s,1H),7.65(d,J＝15.2,1H),5.00(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),4.41(d,J＝17.6,1H),4.25(d,J＝17.6,1H),3.09-3.00(m,1H),3.00-2.84(m,1H),2.58(d,J＝16.4,1H),2.43-2.32(m,1H),2.03-1.98(m,3H),1.78-1.50(m,6H)。MS(ESI)m/z＝393.2[M+H]+。
化合物65：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲
类似于本文中先前描述的化合物制备化合物65。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.75(s,1H),7.66(s,1H),7.19-7.02(m,3H),6.83(t,J＝6.0Hz,1H),5.04-4.99(m,1H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),4.33(m,2H),2.89(m,1H),2.58(d,J＝16.4,1H),2.32-2.28(m,1H),2.23(s,3H),2.00-1.95(m,1H)。MS(ESI)m/z＝447[M+H]+。
化合物66：3-(1-环戊基-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮
类似于本文中先前描述的化合物制备化合物66。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.79(s,1H),5.00(m,1H),4.32(m,2H),3.23(m,1H),2.89(m,1H),2.56(m,1H),2.36(m,1H),2.10(m,2H),1.96(m,1H),1.75(m,2H),1.55-1.65(m,4H)。MS(ESI)m/z＝319[M+H]+。
基于细胞的测定
自AllCells购得冷冻的原代血单核细胞(PBMC)和冷冻的CD14+动员的外周血单核细胞。将细胞快速解冻，并用RPMI-1640/10％FBS/1％青霉素(Penicillin)/1％链霉素(Streptomycin)洗涤一次，并以200,000个细胞/孔接种于96-孔板中。将细胞用仅DMSO、化合物5013(来那度胺)或指定的化合物预处理1小时，然后用100ng/mL脂多糖(LPS)诱导18至24小时。针对IL-1β、IL-6和TNF-α，根据制造商的方案使用Meso Scale测定分析上清液。用DMSO处理阴性对照孔。
对于IL-2分析，将96孔板用1μg/mL抗-人CD3抗体(OKT3，eBioscience Inc.)预涂覆。在用PBS洗涤后，将化合物添加至孔中(50μL/孔)，接着添加以3-4百万个细胞/mL稀释的PBMC(150μL/孔)。将板孵育24小时并收集上清液用于Mesoscale IL-2分析。
以与DMSO对照的倍数差异测量化合物活性。图1中显示IL-1-β活性；图2中显示IL-6活性；图3中显示TNF-α活性和图4中显示IL-2活性。
PBMC：AllCells PB003F，正常外周血MNC。
培养基：RPMI 1640/10％FBS/1％青霉素-链霉素(Pen-Strep)。
化合物2和8将LPS-刺激的PBMC中的IL-1-b的表达降低超过80％，相对于用等摩尔浓度的来那度胺的仅仅超过60％降低(图5)。化合物2和8还将LPS-刺激的PBMC中的IL-6水平降低60％至75％，相比于用来那度胺处理的细胞该表达低于60％的降低(图6)。化合物2和8还将LPS-刺激的PBMC中的TNF-α的表达降低60％至75％，相对于用等摩尔浓度的来那度胺的少于60％降低(图7)。其他化合物的抑制数据显示于表1中。
表1：指定化合物浓度下的蛋白质水平
表2：100nM化合物浓度下的GSPT1蛋白质水平
化合物编号 GSPT1蛋白质水平
DMSO 100.00
30 42.68
9 6.77
31 131.32
32 61.69
33 5.90
34 84.88
35 112.06
37 123.56
38 49.00
39 87.44
40 46.04
41 55.24
42 50.70
43 56.02
36 92.87
44 57.33
45 90.35
52 0.58
46 65.15
53 23.47
47 0.64
54 2.25
48 1.46
55 1.51
49 11.93
57 265.24
表3：1μM化合物浓度下的GSPT1蛋白质水平
Western印迹分析
Western印迹方案：使细胞系在补充有链霉素、青霉素和10％胎牛血清的RPMI1640中生长。
将细胞以约106个细胞/mL培养并在DMSO或各个指定化合物中孵育6至8小时。根据制造商的方案(Pierce)，使用RIPA缓冲液制备全细胞提取物。简而言之，将2x 106个细胞在PBS中洗涤一次，将细胞团块重新悬浮于RIPA缓冲液中并允许在冰上孵育15分钟。将细胞碎片通过离心去除并将清除的全细胞溶解产物转移至新管用于进一步分析。
对于Western印迹分析，将全细胞蛋白质提取物在4％至12％SDS-聚丙烯酰胺凝胶上分离，转移至硝基纤维素中，并用指定的初级抗体探测。随后将膜洗涤并利用适宜的IRDye二级抗体(LI-COR)探测。使用Odyssey成像***(LI-COR)检测信号。
在这些研究中使用下列抗体：
β-肌动蛋白：小鼠抗-b-肌动蛋白获自Cell Signaling，8H10D10(Danvers,MA)
GSPT1：兔抗-GSPT1获自Abcam,ab126090(Cambridge,Eng.)
CK1α山羊多克隆抗体：Santa Cruz Biotechnology,sc-6477(Santa Cruz,CA)
酪蛋白激酶1ε山羊多克隆抗体：Santa Cruz Biotechnology,sc-6471(SantaCruz,CA)
Ikaros家兔单克隆抗体：Cell Signaling，#9034,D10E5(Danvers,MA)
驴抗-山羊IgG-HRP：Santa Cruz Biotechnology,sc-2056(Santa Cruz,CA)
山羊抗-家兔IgG-HRP：Cell Signaling，#7074(Danvers,MA)
山羊抗-小鼠IgG-HRP：Sigma,A4416(St.Louis,MO)
抗-eRF3/GSPT1抗体：Abcam,ab126090(Cambridge,MA)
β-肌动蛋白(8H10D10)小鼠单克隆抗体：Cell Signaling Technology,#3700(Danvers,MA)
IRDye 680RD山羊抗-家兔抗体：LI-COR,926-68071(Lincoln,NE)
IRDye 800CW山羊抗-小鼠抗体：LI-COR,926-32210(Lincoln,NE)
细胞存活率测定
将Molm-13细胞在RPMI-1640(10％FBS/1％青霉素-链霉素)中培养并以20,000个细胞/孔接种于白壁96-孔板中。将H1048细胞在补充有5％胎牛血清、胰岛素、铁传递蛋白、***钠、氢化可的松、β-***、青霉素和链霉素的DMEM:F12培养基中培养并以20,000个细胞/孔接种于白壁96-孔板中。将MDA-MB-231细胞在补充有10％胎牛血清、青霉素和链霉素的DMEM培养基中培养并以10,000个细胞/孔接种于白壁96-孔板中。将细胞用化合物或DMSO(0.1％，对照)处理并将培养物在37℃和5％CO2下孵育3天。孵育周期后，将100μLCellTiterGlow(CTG)试剂(发光细胞存活率测定，Promega(Madison,WI))添加至各孔中。10分钟振荡孵育后，使用Victor Wallac光度计测量发光。
化合物9以0.5nM的IC50浓度减少H1048细胞的细胞存活率(图10A)并以约3nM的IC50浓度减少Molm-13的细胞存活率(图10B)。其他化合物的细胞存活率数据显示于表4至8中。
表4：1μM化合物浓度下的H1048细胞存活率
表5：10μM化合物浓度下的H1048细胞存活率
表6：指定化合物浓度下的MOLM-13细胞存活率
*预测值
表7：1μM化合物浓度下的MDA-MB-231细胞存活率
表8：10μM化合物浓度下的MDA-MB-231细胞存活率
药物组合物
肠胃外药物组合物
为制备适于注射(皮下、静脉内等)给药的肠胃外药物组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物的水溶性盐/自身可溶性物质/可溶性复合物溶解于无菌水中，然后与10mL的0.9％无菌盐水混合。将混合物并入适于注射给药的单位剂型中。
可注射药物组合物
为制备可注射制剂，将0.1mg至100mg的通式II化合物、2.0mL的NaOAc缓冲溶液(0.4M)、HCl(1N)或NaOH(1M)(适量至适宜pH)、水(蒸馏的，无菌)(适量至20mL)混合。将所有以上成分(除水外)组合并搅拌，若需要，则轻微加热。然后添加充足量的水。
口服药物组合物
为制备用于口服递送的药物组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物与750mg淀粉混合。将混合物并入口服剂量单位(诸如硬明胶胶囊)中，或将0.1mg至100mg化合物与粘合剂溶液(诸如淀粉溶液)以及适宜稀释剂(诸如微晶纤维素等)、崩解剂(诸如交联羧甲基纤维素钠)造粒，将所得混合物干燥并添加润滑剂，并压制成适于口服给药的片剂。
舌下(硬锭剂)药物组合物
为制备用于颊递送的药物组合物(诸如硬锭剂)，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物与420mg糖粉/甘露醇/木糖醇或对***提供负溶解热的此类糖、1.6mL淡玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物或其他香料混合。将混合物掺混并倒入模具中以形成适于颊给药的锭剂。
快速崩解的舌下片剂
通过将48.5重量％的优选实施方案的化合物、20重量％的微晶纤维素(KG-802)、24.5重量％的甘露醇或改性右旋糖或帮助压片在口中更快溶解的组合、5重量％的低取代的羟丙基纤维素(50μM)和2重量％的硬脂酸镁混合，制备快速崩解的舌下片剂。通过直接压制制备片剂(AAPS PharmSciTech.2006；7(2):E41)。将压片的总重量维持在150mg。通过使用三维手动式混合器(Bioengineering AG,Switzerland)将一定量的优选实施方案的化合物与总数量的微晶纤维素(MCC)和甘露醇/改性右旋糖或组合，和三分之二数量的低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟制备制剂。在混合结束之前30秒，添加所有硬脂酸镁(MS)和剩余的三分之一数量的L-HPC。
吸入药物组合物
为制备用于吸入递送的药物组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL的0.9％NaCl水溶液混合。将混合物并入适于吸入给药的吸入递送单元(诸如喷雾器)中。
喷雾器悬浮液药物组合物
在另一实施方案中，将优选实施方案的化合物(0.1mg至100mg)悬浮于无菌水(100mL)中；添加Span 85(1g)，接着添加右旋糖(5.5g)和抗坏血酸(10mg)。添加苯扎氯铵(Benzalkonium chloride)(3mL的1:750水溶液)并用磷酸盐缓冲液将pH调节至7。将悬浮液包装在无菌喷雾器中。
透皮贴剂药物组合物
为制备用于透皮递送的药物组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物包埋于具有单一粘附面的贴剂中或沉积在其上。然后将所得贴剂经由粘附面附着在皮肤上用于透皮给药。
局部用凝胶药物组合物
为制备医药局部用凝胶组合物，将0.1mg至100mg优选实施方案的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化乙醇USP混合。然后将所得凝胶混合物并入适于局部给药的容器(诸如管)中。
眼用溶液
为制备医药眼用溶液组合物，将0.1mg至100mg优选实施方案的化合物与在100mL纯水中的0.9g NaCl混合并使用0.2微米过滤器过滤。然后将所得等渗溶液并入适于眼部给药的眼用递送单元(诸如滴眼液容器)中。
鼻喷雾溶液
为制备医药鼻喷雾溶液，将0.1mg至100mg优选实施方案的化合物与30mL的0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH 4.4)混合。将溶液置于被设计为每次施用递送100μl喷雾的鼻用给药器中。
虽然已在附图和先前的描述中详细地示例性说明和描述本公开，但是认为此示例性说明和描述是示例性说明性的或示例性的而非限制性。本公开不限于所公开的实施方案。所公开的实施方案的变化可由本领域技术人员自附图、公开内容和所附权利要求书的研究中在实践本公开时得以理解和实现。
本文中引用的所有参考以引用的方式全文并入本文中。以引用方式并入的公开和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容相矛盾的程度，本说明书旨在取代和/或优先于任何此矛盾材料。
除非另有指定，否则所有术语(包含技术术语和科学术语)对本领域普通技术人员给出其普通且习惯的意义，并且不限于特定或定制的意义，除非本文中明确定义。应注意当描述本公开的某些特征或方面时，特定术语的使用不应暗示本文中重新定义该术语以被局限于包含与术语相关的本公开的特征或方面的任何特定特征。
当提供数值的范围时，应了解上限和下限和所述范围的上限和下限之间的各中间值涵盖于实施方案中。
本申请中使用的术语和短语和其变型(尤其在所附的权利要求书中)，除非另有明确指明，否则应解释为与限制相对的开放式。作为上述的实例，术语“包括”应理解为意指“包括，无限制”、“包含但不限于”或类似的；如本文中所用，术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并是包容的或开放式的且不排除另外的、未叙述元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；使用术语“实例”以提供讨论中的术语的示例性实例，并非其详尽的或限制性清单；诸如“已知”、“正常”、“标准”的形容词和相似意义的术语不应解释为限制所描述的项在给定时期或给定时间内可获得的项，而是应理解为涵盖现在或在将来的任何时间可得或可知的已知、正常或标准技术；以及类似于“优选地”、“优选的”、“所需的”或“可取”的术语和相似意义的词语的使用不应理解为暗示某些特征对本发明的结构或功能是关键的、必需的或甚至重要的，而是仅仅旨在突出本发明的实施方案中可以利用或可以不利用的替代或另外特征。同样地，与连词“和”连接的一组项不应解读为要求此类项中的各个项和每个项存在于组中，而是应解读为“和/或”，除非另有明确指明。类似地，与连词“或”连接的一组项不应解读为要求该组之间相互排斥，而是应解读为“和/或”，除非另有明确指明。
关于本文中实质上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可自复数转化成单数和/或自单数转化成复数，当对上下文和/或申请合适时。为明确起见，本文中可明确阐述各种单数/复数置换。不定冠词“一(a)或一个(an)”不排除复数。单一处理器或其他单元可履行权利要求书中叙述的若干项的功能。在相互不同的从属权利要求中叙述某些措施的纯粹事实不表明无法有利地使用这些措施的组合。权利要求书中的任何参考迹象不应解释为限制所述范围。
本领域技术人员应进一步了解，如果预期指定数目的引入权利要求叙述，则将在权利要求书中明确叙述该意图，并且在此叙述不存在时，则此意图不存在。
所有在说明书中使用的表达成分的数量、反应条件等等的数值将被理解为在所有情况中被术语“约”修饰。因此，除非相反指示，否则本文中阐述的数值参数为近似值，其可取决于为获得所需性质而变化。至少而非试图限制等同原则应用于在主张本申请的优先权的任何申请中的任何权利要求的范围，应根据有效位数和普通的四舍五入法来解释各数值参数。
此外，上述实施方案中的任一个可单独使用或与上述实施方案中的任一个或多个组合使用。此外，虽然出于明确和理解的目的，通过示例性说明和实例一定程度详细描述了上文，但是对于本领域技术人员而言显然可实施某些变化和修改。因此，所述描述和实例不应解释为限制本发明的范围至本文中描述的具体实施方案和实例，而是也涵盖本发明的真实范围和精神所带来的所有修改和替代。

Claims (94)

1.通式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Q1、Q2和Q3各自独立地为CR1、CR2或-S-，且Q1、Q2和Q3中的至少一个为CR1或CR2；
各个独立地选自碳-碳单键、碳-碳双键和碳-硫单键；
R1和R2各自独立地为H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的脲、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、 或L-Y；
其中当R1或R2中的一个为时，R1或R2中的另一个不为L-Y；
R5为H、氘、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基；
X为C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O或C＝S；
X1选自H、氘、卤素和任选取代的C1-C6烷基；
X2选自(CH2)a、(CD2)a、(CF2)a、C＝O、NH、N-(任选取代的C1-C6烷基)和[(CH2)p-O-(CH2)q]r；
X3选自O、NH和S；
a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2或3；
m为1、2、3、4或5；
p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6；
r为0、1、2、3或4；
Qa和Qb各自独立地为C＝O或C＝S；
其中当n为2时，则Q3为-S-，或当n为2时，则R1为取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的脲或L-Y；
L为–Z1-(R6-O-R6)t-Z2–；–Z1(R6-NH-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-S-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(CO)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-NH(C＝NH)NH-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-NH(C＝O)NH-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-NH(C＝S)NH-R6)t-Z2–；或–Z1-(R6-R7-R6)t-Z2–；
各个t独立地为1、2、3、4、5、6、7或8；
Z1和Z2各自独立地为–CH2–；–O–；–S–；S＝O；–SO2–；C＝O；–CO2–；–NH–；–NH(CO)–；–(CO)NH–；–NH-SO2–；–SO2-NH–；–R6CH2–；–R6O–；–R6S–；–R6-S＝O；–R6SO2–；–R6-C＝O；–R6CO2–；–R6NH–；–R6NH(CO)–；–R6(CO)NH–；–R6NH-SO2–；–R6SO2-NH–；–CH2R6–；–OR6–；–SR6–；–S＝O-R6；–SO2R6–；–C＝O-R6；–CO2R6–；–NHR6–；–NH(CO)R6–；–(CO)NHR6–；–NH-SO2R6–；或–SO2-NHR6–；
各个R6不存在或独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、3至10-元杂环基或5至10-元杂芳基；
R7为任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基或任选取代的5至10-元杂芳基；
R8选自任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的C1-C10烷基、R8A和R8B；
R8A选自羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰氨基、任选取代的N-磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6卤代烃氧基、任选取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、任选取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、任选取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和任选取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)；
R8B为Y1；
Y和Y1独立地选自 其中Y被衍生化以连接至L，并且Y1被衍生化以连接至X2。
2.通式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Q1、Q2和Q3各自独立地为CR1、CR2或–S–，且Q1、Q2和Q3中的至少一个为CR1或CR2；
各个独立地选自碳-碳双键和碳-碳单键；
R1和R2各自独立地为H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基、任选取代的5至10-元杂芳基、 或L-Y；
其中当R1或R2中的一个为时，R1或R2中的另一个不为L-Y；
R5为H、氘、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基；
X为C(R5)2、CH(R5)、CH2、C＝O或C＝S；当Q3为–S–时，X为C(R5)2、CH(R5)或CH2；
X1选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的C1-C6烃氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基和任选取代的5至10-元杂芳基；
X2选自(CH2)a、(CD2)a、C＝O、NH、N-(任选取代的C1-C6烷基)和[(CH2)p-O-(CH2)q]r；
X3选自O和S；
a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2或3；
m为1、2、3、4或5；
p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6；
r为0、1、2、3或4；
Qa和Qb独立地为C＝O或C＝S；
其中当n为2时，则Q3为–S–，或者当n为2时、则R1为取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或L-Y；
L为–Z1-(R6-O-R6)t-Z2–；–Z1(R6-NH-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-S-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(C＝O)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-S-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-O-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2–；或–Z1-(R6-R7-R6)t-Z2–；
各个t独立地为1、2、3、4、5、6、7或8；
Z1和Z2独立地为–CH2–；–O–；–S–；S＝O；–SO2–；C＝O；–CO2–；–NH–；–NH(CO)–；–(CO)NH–；–NH-SO2–；–SO2-NH–；–R6CH2–；–R6O–；–R6S–；–R6-S＝O；–R6SO2–；–R6-C＝O；–R6CO2–；–R6NH–；–R6NH(CO)–；–R6(CO)NH–；–R6NH-SO2–；–R6SO2-NH–；–CH2R6–；–OR6–；–SR6–；–S＝O-R6；–SO2R6–；–C＝O-R6；–CO2R6–；–NHR6–；–NH(CO)R6–；–(CO)NHR6–；–NH-SO2R6–；或–SO2-NHR6–；
各个R6不存在或独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、3至10-元杂环基或5至10-元杂芳基；
R7为任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的3至10-元杂环基或任选取代的5至10-元杂芳基；
R8选自任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5至10-元杂芳基、任选取代的3至10-元杂环基和任选取代的C1-C10烷基；
Y为 其中Y被衍生化以连接至L。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述通式(II)化合物选自通式(IIa)化合物通式(IIb)化合物和通式(IIc)化合物或上述的任一个的药学上可接受的盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述通式(II)化合物为通式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述通式(II)化合物为通式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述通式(II)化合物为通式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Qa为C＝O并且Qb为C＝O或C＝S。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Qa为C＝O并且Qb为C＝O。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Qa为C＝S并且Qb为C＝O。
10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Qa为C＝S并且Qb为C＝S。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中n为1。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中n为2。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中n为3。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R5为H。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X为CH2。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中X为C＝O。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X1选自H、氘和氟。
18.如权利要求中任一项所述的化合物1-16，其中X1为未取代的C1-C3烷基。
19.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述通式(II)化合物选自通式(IId)、(IIe)和(IIf)：
或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基；或R2为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。
22.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中
L为–Z1-(R6-O-R6)t-Z2–；–Z1(R6-NH-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-NH(C＝O)NH-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-NH(C＝NH)NH-R6)t-Z2–；–Z1-(R6-NH(C＝S)NH-R6)t-Z2–；或–Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2–；
t为1、2、3或4；以及
Z1和Z2各自独立地为–CH2–；–O–；–NH–；–NH(CO)–；或–(CO)NH–。
23.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R1为
24.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R2为
25.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R1为
26.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R2为
27.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一个为任选取代的脲，并且R1和R2中的另一个为H或任选取代的C1-C6烷基。
28.如权利要求1-19或23-27中任一项所述的化合物，其中m为1、2、3或4。
29.如权利要求1-19或23-28中任一项所述的化合物，其中m为1。
30.如权利要求1-19或23-28中任一项所述的化合物，其中m为2。
31.如权利要求1-19或23-28中任一项所述的化合物，其中m为3。
32.如权利要求1-19或23-28中任一项所述的化合物，其中X3为O。
33.如权利要求1-19或23-31中任一项所述的化合物，其中X3为S。
34.如权利要求1-19或23-31中任一项所述的化合物，其中X3为NH。
35.如权利要求1-19或23-34中任一项所述的化合物，其中X2选自(CH2)a、(CF2)a、C＝O和[(CH2)p-O-(CH2)q]t。
36.如权利要求1-19或23-34中任一项所述的化合物，其中X2为(CH2)a。
37.如权利要求1-19或35-36中任一项所述的化合物，其中a为0、1、2或3。
38.如权利要求1-19或35-37中任一项所述的化合物，其中a为0。
39.如权利要求1-19或35-37中任一项所述的化合物，其中a为1。
40.如权利要求1-19或35-37中任一项所述的化合物，其中a为2。
41.如权利要求1-19或35-37中任一项所述的化合物，其中a为3。
42.如权利要求1-19或35中任一项所述的化合物，其中p和q独立地为0、1、2或3。
43.如权利要求1-19、35或42中任一项所述的化合物，其中p和q独立地为2或3。
44.如权利要求1-19、35或42中任一项所述的化合物，其中p和q独立地为0、1或2。
45.如权利要求1-19、35或42中任一项所述的化合物，其中p和q独立地为1或2。
46.如权利要求1-19、35或42-45中任一项所述的化合物，其中t为0、1、2或3。
47.如权利要求1-19、35或42-46中任一项所述的化合物，其中t为1。
48.如权利要求1-19、35或42-46中任一项所述的化合物，其中t为2。
49.如权利要求1-19、35或42-46中任一项所述的化合物，其中t为3。
50.如权利要求1-19、23-26或28-35中任一项所述的化合物，其中X2为NH或N-(任选取代的C1-C6烷基)。
51.如权利要求50所述的化合物，其中X2为NH。
52.如权利要求1-19或23-51中任一项所述的化合物，其中R8选自任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5至10-元杂芳基和任选取代的3至10-元杂环基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中所述任选取代的C6-C10芳基为单取代的苯基。
54.如权利要求52所述的化合物，其中所述任选取代的C6-C10芳基为二取代的苯基。
55.如权利要求52所述的化合物，其中所述任选取代的C6-C10芳基为三取代的苯基。
56.如权利要求52-55中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的C6-C10芳基为被卤素取代的苯基。
57.如权利要求52-55中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的C6-C10芳基为被未取代的C1-C6烷基取代的苯基。
58.如权利要求52所述的化合物，其中所述任选取代的C6-C10芳基为被未取代的C1-C6烷基和卤素取代的苯基。
59.如权利要求52所述的化合物，其中所述任选取代的5至10-元杂芳基为被卤素取代的5或6-元杂芳基。
60.如权利要求52所述的化合物，其中所述任选取代的C6-C10芳基为被任选取代的3至10-元杂环基取代的苯基。
61.如权利要求60所述的化合物，其中所述任选取代的3至10-元杂环基为未取代的5至7-元杂环基。
62.如权利要求61所述的化合物，其中所述未取代的5至7-元杂环基为吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或氮杂环庚基。
63.如权利要求52所述的化合物，其中所述任选取代的5至10-元杂芳基为被未取代的C1-C6烷基取代的5或6-元杂芳基。
64.如权利要求52所述的化合物，其中所述任选取代的5至10-元杂芳基为被未取代的C1-C6烷基和卤素取代的5或6-元杂芳基。
65.如权利要求52所述的化合物，其中所述任选取代的5至10-元杂芳基为被任选取代的3至10-元杂环基取代的5或6-元杂芳基。
66.如权利要求65所述的化合物，其中所述任选取代的3至10-元杂环基为未取代的5至7-元杂环基。
67.如权利要求66所述的化合物，其中所述未取代的5至7-元杂环基为吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或氮杂环庚基。
68.如权利要求1、3-19或23-51中任一项所述的化合物，其中R8为R8A。
69.如权利要求68所述的化合物，其中R8A选自：任选取代的C3-C10环烷基(C1-C6烷基)、任选取代的C6-C10芳基(C1-C6烷基)、任选取代的5至10元杂芳基(C1-C6烷基)和任选取代的3至10元杂环基(C1-C6烷基)。
70.如权利要求1、3-19或23-51所述的化合物，其中R8为R8B；R8B为Y1；并且Y1为 其中Y1被衍生化以连接至X2。
71.如权利要求1所述的化合物，其中所述通式(II)化合物选自：
或上述的任一个的药学上可接受的盐或溶剂化物。
72.如权利要求1所述的化合物，其中所述通式(II)化合物选自：
或上述的任一个的药学上可接受的盐或溶剂化物。
73.如权利要求1-72中任一项所述的化合物，其中所述化合物为药学上可接受的盐。
74.药物组合物，其包含权利要求1-73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
75.如权利要求74所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于口服给药、肠胃外给药、局部给药、眼内给药、吸入给药、鼻腔给药或静脉内给药。
76.如权利要求74-75中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含第二治疗剂。
77.如权利要求76所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。
78.如权利要求77所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂为抗癌剂。
79.用于治疗、改善或预防与选自细胞因子、aiolos、ikaros、helios、CK1α、GSPT1和上述的任何组合的蛋白质相关的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求74-78中任一项所述的组合物。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述疾病、病症或病况选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔兹海默氏病和癌症。
81.如权利要求79-80中任一项所述的方法，其中所述通式(II)化合物与第二治疗剂组合施用。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述第二治疗剂选自抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述第二治疗剂为抗癌剂。
84.抑制蛋白质活性的方法，其包括使细胞与权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触，其中所述蛋白质为aiolos、ikaros、helios、CK1α、GSPT1、细胞因子或上述的任何组合。
85.降低有需要的个体的皮肤癌的风险的方法，其包括施用有效量的权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求74-78中任一项所述的组合物。
86.用于治疗、改善或预防个体的皮肤病症、疾病或病况的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求74-78中任一项所述的组合物。
87.如权利要求86所述的方法，其中所述皮肤病症、疾病或病况为晒伤或皮肤色素减退。
88.用于治疗、改善或预防个体的皮肤病症、疾病或病况的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求74-78中任一项所述的组合物。
89.增加有需要的个体的皮肤色素沉着的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求74-78中任一项所述的组合物。
90.如权利要求88所述的方法，其中施用包括使所述皮肤与治疗有效量的权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求74-78中任一项所述的组合物接触。
91.增加有需要的个体的真黑素水平的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求74-78中任一项所述的组合物。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述施用包括使所述皮肤与治疗有效量的权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求74-78中任一项所述的组合物接触。
93.增加p53活性的方法，其包括使细胞与权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
94.降低MDM2活性的方法，其包括使细胞与权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
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